遗传药理学与临床合理用药.ppt

遗传药理学与临床合理用药（Pharmacogenetics）,引言,据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生理、病理、环境），其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且同一个体相隔16月重复测定其t1/2相差仅为1.58.5%。保泰松、苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。,100 80 70 60 50 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1,药物血浆半衰期（小时）,同卵双生 异卵双生 双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较,双香豆素 安替比林,双香豆素 安替比林,一、遗传药理学(pharmacogenetics),1. 含义 研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。是药理学和遗传学相结合发展起来的边缘学科。 2. 发展,2. 发展 很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血之类的特殊反应。 1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。 1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典研究。 1962年，Kalow发表了药物遗传学专著。 近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在P450氧化代谢酶家族中一系列特异性氧化酶被纯化（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19），并从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。,3. 研究内容 (1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响 (2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径,4. 研究方法 (1)人群调查研究 (2)双生子研究 (3)家谱研究 (4)细胞学研究 (5)分子水平研究,个体数目,代谢比值或药理效应,代谢比值或药理效应,个体数目,分布频率曲线图,单基因遗传变异 多基因遗传变异,二、遗传变异的基因控制,有单基因遗传和多基因遗传之分，大多数药物反应方面的差异都是由单基因遗传变异所引起。 单基因遗传变异 多基因遗传变异 一个等位基因发生变异 多个非等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 不遵循 有显、隐性之分 无显、隐性之分 家族性强, 同胞发生率高2550% 有家族性, 同胞发生率110% 不易受环境因素影响 易受环境因素影响 不连续多峰曲线 正态分布,三、遗传因素对药物代谢影响,1. 异喹胍氧化代谢多态性 2. S-美芬妥英代谢多态性 3. 乙酰化代谢多态性 4. 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 5. 过氧化氢酶多态性,1. 异喹胍氧化代谢多态性 异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。 异喹胍由CYP2D6代谢成4-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。 EM（extensive metabolizer）：含CYP2D6多，MR12.6 PM（poor metabolizer）：含CYP2D6少，MR12.6 PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉人1%，白种人510%。,由CYP2D6控制代谢的药物有： 受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔） 抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮、美西律） 降压药（异喹胍、胍生） 止咳平喘药（可待因、右美沙芬） 三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪） 抗精神病药（奋乃静、氟哌啶醇） CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系 PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征 EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌,2. S-美芬妥因代谢多态性 S-美芬妥因绝大部分在肝内由CYP2C19氧化成4-羟化 美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。 PM表型分布有种族差异：白种人3%，印度人20.8%， 中国人14.3%，日本人22.5%，韩国人12.6%。 经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美 拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、S-华法林、布洛芬等。,3. 乙酰化代谢多态性 异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶2 （NAT2乙酰化代谢成乙酰异烟肼，后者水解成异胭酸和乙酰肼，其乙 酰化能力呈二态性分布。 快乙酰化：NAT2多，t1/2 45110min，RR或Rr，3%经肾原形排泄 慢乙酰化：NAT2少，t1/2 2.04.5h，rr， 30%经肾原形排泄,267人口服异烟肼9.7 mg/kg后6小时的血药浓度呈二态分布, 经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普 卡 因胺、柳氮磺吡啶等。 慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人5070%，中国 人2030%，加拿大爱斯基摩人5%。 乙酰化多态性与临床意义 异烟肼的临床应用 乙酰化表型与自发性疾病, 异烟肼的临床应用,每日用药1次，快=慢 每周用药12次，快慢 外周神经炎，慢23%，快3% 异烟肼肝炎，快发生率高（86%） 与利福平联用，增强肝毒性 联合用药 与对氨水杨酸联用，减少肝损害 与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒,疗 效,毒副作用, 乙酰化表型与自发性疾病 慢乙酰化者抗核抗体水平高，易发生系统性红斑狼疮。 乙酰化代谢是芳香胺类致癌物在人体内生物转化的重 要途径，慢乙酰化患者易发生膀胱癌、喉癌。,4. 过氧化氢酶多态性 1952年日本耳鼻喉科医生高原子用双氧水治疗口腔坏疽女孩时发现创面无气泡产生，呈黑色。 患者兄弟6人中有3人有同样表现，为常染色体隐性遗传基因型rr。 过氧化氢酶活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线。,三、遗传因素对药物效应的影响,1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症, GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起GSH减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。 G-6-PD缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，大约有3亿人有此缺陷。 临床经验表明： 酶活性高于30%，难发生溶血 酶活性超过10%，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性 酶活性低于5%，年幼红细胞亦破坏，溶血无自限性, 诱发溶血药物： 抗疟药如伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平等 抗菌药如磺胺类、氯霉素、对氨水杨酸等 解热镇痛药如乙酰水杨酸、非那西丁、安基比林等 其它：维生素K、丙磺舒、肼苯达嗪、奎尼丁、蚕豆素,2. 华法林耐受性 华法林 VitK VitK环氧化物 VitK 华法林要用常用量的20倍才能显示抗凝效果。 此患者对华法林的吸收、分布、代谢和排泄并无异常。 其耐受原因是由于VitK环氧化物还原酶受体部位异常， 对华法林亲和力降低所致。 此异常属常染色体显性遗传。,促凝血因子活化,还原酶,(),四、遗传药理学在临床药物治疗个体化中的意义,针对病人基因型选择合适的药物 针对病人基因型选择个体化剂量 早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预防发病和采取有效治疗, 要充分认识到遗传因素对药物效应及代谢均较大影响，临床用药时要考虑到遗传变异问题，及早发现遗传缺陷，随时做好处理特殊反应的准备。 对可疑对象，临床用药前可考