《治疗药物监测医学》PPT课件.ppt

治疗药物监测与给药方案,治疗药物监测,治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化。,概述 TDM: 在药代动力学原理的指导下，用现代的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价（therapeutic drug monitoring , TDM）。 CPM：对药物治疗的指导主要是指设计或调整给药方案。因此，近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM）。,传统的治疗方法 : 平均剂量给药不能使全体用药者获得满意的疗效。 原因：机体因素（如生理功能，疾病状况不同）药物因素（如药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）。 有些药物医生可以根据：临床表现-症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药），生化指标血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。 很多药物缺乏衡量治疗效应的客观指标，对获满意疗效的最适剂量不易用上述方法加以确定。例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失常药普鲁卡因胺。 TDM的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原因。,第一节 TDM的理论基础,一、血药浓度与药理效应 二、有效浓度范围与目标浓度策略 三、影响血药浓度的因素,一、血药浓度与药理效应,1、 药物与受体可逆结合，产生药理作用。大多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的反映了药物在受体部位的浓度。 2 、研究表明，药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用与剂量的相关性要好。,药效与血浓之间的相关性,（1）相同血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应。 如保泰松抗炎，其有效剂量在人和兔分别为10mg/kg和300mg/kg,但有效血浓都在1020ug/mL之间。 （2）剂量与血药浓度之间相关性较差。如42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时，在有效血浓范围（1020ug/ml）的仅11例，低于10ug/mL的有23例。 （3) 由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致剂量与血药浓度之间相关性较差。,二、有效浓度范围与目标浓度策,血浓与药效密切相关： (1)苯妥英钠： 10 ug/ml（无效） 1020 ug/ml（抗癫痫、抗心率失常） 2030 ug/ml（眼球震颤） 3040 ug/ml（运动失调） 40 ug/ml（精神异常） (2) 有效血浓范围:指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度（MTC）之间的血药浓度范围，即个体化给药的目标值。 (3)有效血浓范围:是建立在大量临床观察基础上的一个统计学结论，不是所有人和所有具体情况都适合。 (4)近年提出的目标浓度概念与有效浓度不同，它无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是视具体情况而定。,三、影响血药浓度的因素,（一）药物因素:药物的不同制剂(药物粒径大小 、多晶型药物的不同晶型 、药物的盐类 、制剂的敷料、制备工艺不同 ）。 （二）机体因素 ： 生理因素：年龄对血药浓度有较明显的影响 。 病理因素：尤其肝、肾功能损害的影响。 遗传因素：影响药物代谢的遗传因素 ：乙酰化代谢 肝脏的羟基化代谢 细胞色素P450 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 。 环境因素：肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农药和食品添加剂），联合用药的药动学相互作用等。,第二节 TDM的临床应用,一、TDM在临床治疗中的作用 二、哪些情况下需要进行TDM 三、常用个体化给药方法,一、TDM在临床治疗中的作用,1判断药物治疗的依从性 病人是否按医嘱上的剂量方案用药？ 2生物利用度的差异：不同厂家或不同批号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗效。 3药代动力学的差异： 以生物转化的差异最为重要。 4药物相互作用的影响： 药酶的诱导或抑制，药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等 。,二、哪些情况下需要进行TDM,1治疗血药浓度范围狭窄的药物，如强心苷类、锂盐等。 2药代动力学个体差异较大的药物，如普萘洛尔（20倍） 、普鲁卡因胺（ 快慢乙酰化）等。 3药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物，如苯妥英钠、普鲁卡因胺等。 4具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、水杨酸、茶碱等。 5肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时，胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。,6合并用药产生相互作用影响疗效时。 7长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情需要时。 8各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药性；诱导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以及原因不明的药效变化。 9常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。 10当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物浓度，如苯妥英钠。,下列情况不必测定血浓： 1毒性低，不需要剂量个体化。 2有客观、简便的观察药物作用的指标一个良好的临床指标总是优于血药浓度。 下列情况测定血浓不能说明问题： 1血药浓度不能预测药理作用强度时。 2作用于局部的药物，但测定局麻药血浓可了解药物自局部消失和全身中毒情况。,3 表3-1中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义。,作 用 类 别 强心苷类 抗心律失常药 抗癫痫药 三环类抗抑郁症药 抗狂躁药 抗哮喘药 氨基糖苷类抗生素 其他抗生素 抗肿瘤药 抗风湿药 免疫抑制剂,药 物 洋地黄毒苷，地高辛 普鲁卡因胺，利多卡因 苯妥英钠，苯巴比妥 阿米替林，丙米嗪 锂盐 茶碱 庆大霉素 氯霉素 甲氨蝶呤 水杨酸 环孢素,TDM的临床指征,在决定T DM前应当明确的有关TDM临床指征的一般性原则： （1）病人是否使用了适合其病症的最佳药物？ （2）药效是否不易于判断？若有则无需 TDM。 （3）血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？例如氨基糖苷类治疗下尿道感染时疗效并不取决于血药浓度，而是尿药浓度。 （4）药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ （5）药动学参数是否因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测？ （6）疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？,TDM的实施,一、剂量个体化步骤 二、个体化给药的调整方法 1、重复一点法 2、稳态一点法,剂量个体化步骤,明确诊断 选择药物及给药途径 D(药物试验剂量) 确定给药方案 （给药间隔时间） 给药 观察临床疗效 测定血药浓度（TDM) 调整给药方案（D, ,DL） 完善给药方案,三、常用个体化给药方法,1. 稳态一点法 ：病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量 。 2.重复一点法：通过血药浓度测定，求出个体病人的K及Vd值，实施剂量个体化。因时程采血法不易为临床所接受，故多采用Ritschel氏重复一点法。,稳态一点法,病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量。该血样可在峰时或谷时（即下次用药前）取，以谷时血药浓度较为稳定。欲了解Css可在给药后144t1/2时取。如药物血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的剂量。 D1 Css(min)1 Css(max)1 Css1 = = = D2 Css(minx)2 Css(max)2 Css2 D1为所求剂量，D2为预试剂量，血药浓度下标1者为预期血药浓度，2为实测血药浓度。,稳态一点法,例：患者口服地高辛125g，每12h一次，预期谷浓度为0.9 g/L, 实测浓度值为0.5g/L， 问：应如何调整剂量（给药间隔不变）？ 解： Css(min)1 0.9 D1 = D2 = 125 = 225g Css(min)2 0.5 欲使地高辛谷浓度值在0.9g/ml, 该患者应调整剂量为每次口服 225g（实际给250g），每天二次。,2. 重复一点法,具体方法是：给予第一个试验剂量后, 在消除相的某一时间t1测得血药浓度C1,并在第二个相同的试验剂量后,经相同的时间,在t2时测得C2，t2与t1之差为。 建立以下方程： lnC1/C2-C1 K = Dek Vd = D为试验剂量 C,例:给病人静注氨茶碱100mg,6h后再静注100mg,两次给药后6h各取血一次 ，测得C1=2.5g/ml, C2=4.0g/ml, 已知Css=12.5g/ml, 设计该病人用药方案。 解 lnC1/C2-C1 ln2.5/(4-2.5) K = = = 0.085h-1 6 De-k 100e-0.0856 Vd = = = 24L C 2.5 t1/2 = 0.693 / 0.085 = 8.15 h 则 = 8h D = CssVdk = 12.5240.0858 = 204mg 200mg 1 1 DL = D = 200 = 405mg 400mg 1-e -k 1-e -0.0858,第三节 如何开展TDM工作,一、药物浓度测定 二、关于正确数据的获得 三、对测定结果的解释,一、药物浓度测定,1常用药物浓度测定方法 :高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等。 2药物浓度测定的质量控制 :室内质控和室间质控。 室内质量控制包括合格的仪器、优良的试剂、可靠的测定方法、熟练的技术操作等。 室间质控即室间评价，考核各实验室分析方法的可靠性及实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结果具有可比性。,二、关于正确数据的获得,1 实验室方面 : 测定方法应可靠 ，即方法的特异性、灵敏度、精密度、专属性都要达到一定要求。 血浓测定时，病人不能服用干扰测定的其它药物。 要注意合并用药时的药物相互作用。 如果药物的代谢产物具有药理活性，则要求同时测定原形药和有效代谢物浓度。,临床方面:应注意正确的采样时间。 连续多次给药需达稳态后取样-即患者应按固定的 间隔时间连续服药超过7个t1/2以上。 口服药物一般要求在用药后的消除相取样，因可反 映作用部位药物浓度。 测定目的是为了评价疗效，一般测谷浓度值。 怀疑药物中毒，则还需测药物峰浓度。 最重要的是要结合临床表现全面分析。因药物血浓是药效的间接指标，最终要了解药物的疗效和毒性，应将实验室血浓监测报告与临床表现做出综合性的全面分析，才能获得正确结果。,三、对测定结果的解释,1. 依从性：血药浓度保持恒定（波动在15以内，表明病人在有规律的服药。 2. 给药途径：如某些原因影响胃肠吸收时，可改用其它给药途径。 3. 剂型：主要影响生物利用度，缓释剂型；速释剂型。 4. 取样时间：取样时间是否达稳态。 5. 患者生理和病理因素对药物处置可能带来的影响：定性估计 ，定量估算 。,6. 食物及合并用药的影响 影响吸收 。 影响药物血浆蛋白结合率。 影响药物消除：如药酶抑制剂和诱导剂。 7. 测定血浓数据的准确性：测定方法的准确性和精确性是正确实施TDM的基础。 必须记住，最准确的实验室数据，最优化的计算机程序，也不能代替医生的思维。因此，在TDM的各个环节中，医生应始终处于主导地位，随时联系病人临床实际，综合分析监测报告，做出调整用药方案的决定。,六 常用的TDM方法,确定TDM的病人 设立目标效应 设立目标浓度 计算负荷剂量、维持量或试验计量 确定测定样品 采集样本 测浓度 调整剂量（见第二节） 1采血时间和方法 确定采血时间需考虑的因素： （1）多剂量给药时，在血药浓度达稳态后采血，多在下一次给药前采血。 （2）设计给药方案时，须按各方法的不同要求采血。 （3）怀疑病人出现中毒反应或急救时，可随时采血。 2 血药浓度测定方法 常用的有高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等等。,七 关于血药浓