《MC12抗溃疡药》PPT课件.ppt

抗溃疡药 (Antiulcer agents),本节内容,概述 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂,一、概述,（一）正常人体胃部结构,胃的解剖图,十二指肠,（二）消化性溃疡 消化液向消化道粘膜及深层组织渗透、侵蚀所引起的一种损伤性病理状态，包括胃溃疡和十二指肠溃疡,正常胃体,胃溃疡,十二指肠球部溃疡,典型症状: 慢性、周期性上腹痛, 严重时可导致胃出血、胃穿孔 总发病率:112% 2010年全球畅销药年销售额： 艾索美拉唑 50亿美元（第15位）,胃酸浓度过高 (pH) 幽门螺旋杆菌感染 （Helicobacter pylori, Hp),（三）主要致病因素,Hp在各种胃病中的检出率,慢性胃炎 53%95% 胃溃疡 60%100%，平均84% 十二指肠溃疡 90%100%，平均95% 胃癌 43%78% 胃淋巴瘤 90%以上,滥用非甾体抗炎药 吸烟 不良情绪 遗传,其它致病因素,（四）药物治疗对策 中和胃酸 保护胃粘膜 减少胃酸分泌 根除幽门螺旋杆菌,（五）胃酸分泌机制（动画）,（六）抗溃疡药的作用靶点,H2受体拮抗剂,质子泵抑制剂,（六）抗溃疡药的分类 抗酸剂：中和胃酸 碳酸氢钠；氢氧化铝 胃粘膜保护剂：在溃疡面上形成保护 膜，阻止胃酸和胃蛋白酶的渗透侵蚀 枸橼酸铋钾等,M1受体拮抗剂：(选择性拮抗 胃壁细胞M1受体，抑制胃酸分泌) 哌仑西平,前列腺素衍生物：激动前列腺素受 体，抑制胃酸分泌 米索前列醇：前列腺素E1衍生物,胃泌素受体拮抗剂：拮抗胃泌素受 体，抑制胃酸分泌,丙谷胺,H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 抗菌药,重点,二、H2受体拮抗剂,H2受体拮抗剂,重点药物（西咪替丁） 构效关系,H2受体拮抗剂,重点药物通用名与商品名 通用名：西咪替丁 （Cimetidine）,西咪替丁结构式与化学名,H2受体拮抗剂,N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H-4-咪唑基）甲基硫基乙基胍,西咪替丁结构特点 氰基胍 咪唑衍生物 硫醚,H2受体拮抗剂,西咪替丁理化性质 在甲醇中易溶，在乙醇中溶解， 水中微溶，乙醚中不溶 化学稳定性良好，在室温干燥 密闭状态下，五年内未见分解,H2受体拮抗剂,西咪替丁理化性质 具有碱性咪唑环，能与酸成盐而 易溶于水 在过量稀盐酸中，氰基慢慢水解 成氨基甲酰胍，加热则进一步水解生成胍,H2受体拮抗剂,水解产物,氨基甲酰胍,胍,西咪替丁理化性质 具多晶现象（晶型与工艺条件有 关），亚稳态晶型生物利用度最高,H2受体拮抗剂,H2受体拮抗剂,西咪替丁吸收代谢 口服生物利用度为 大部分以原形经肾排出 主要代谢产物为：,与其它药物的相互作用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,西咪替丁发现历程 组胺H2受体的发现 组胺：引发过敏反应；促进胃酸分泌 抗过敏药：减轻过敏反应；不影响胃酸分泌 推测：组胺可作用于不同的受体亚型，引起 不同的生物效应 证实：组胺作用于H1受体，引发过敏反应 组胺作用于H2受体，促进胃酸分泌,H2受体拮抗剂,西咪替丁发现历程（历时十三年） 对组胺进行结构改造， 寻找H2受体拮抗剂 保留咪唑环，改变侧链,H2受体拮抗剂,组胺 激动H1和H2受体,N脒基组胺 部分拮抗H2受体 但以激动作用为主,延长侧链 拮抗活性显著增强， 但仍有部分激动活性,减弱侧链末端碱性 拮抗作用增强 激动作用消失 但口服活性差,减弱咪唑环碱性 降低咪唑环离子化比例 拮抗作用增强 口服活性提高,增加1,4-异构体的比例 拮抗作用进一步增强 但可导致减少粒细胞,降低侧链末端碱性 西咪替丁 1976年在英国上市,用NH置换硫脲中的S 不影响粒细胞 但拮抗作用显著下降,西咪替丁的发现历程,J. W. Black 博士是该项目的负责人，于1988年获得诺贝尔生理学和医学奖,合理药物设计（Rational Drug Design): 在生理病理及生化知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构,N咪基组胺,组胺,布立马安,西咪替丁合成反应,H2受体拮抗剂,氰亚胺荒酸二甲酯,雷尼替丁（Glaxo公司研发）,H2受体拮抗剂,其他H2受体拮抗剂,第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍，副作用低,法莫替丁,法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍，是雷尼替丁的6-10倍。,胍基增加了与受体的结合力,噻唑类,尼扎替丁,罗沙替丁,H2受体拮抗剂,构效关系,碱性芳杂环或碱性基团取代的芳香环,柔性链,平面极性基团,(4个原子),二、质子泵抑制剂,、结构与性质,（一）代表药物奥美拉唑,手性中心,R-构型,S-构型,S-构型活性高、作用时间强 （艾索美拉唑）,两性（弱碱性和弱酸性）,弱酸性,弱碱性,（可做成钠盐、镁盐等）,吡啶硫代乙酰胺 a.抗病毒 b.抑制胃酸分泌 c.肝脏毒性较大,替莫拉唑 a.强烈抑制胃酸分泌,苯并咪唑为活性必需 b.有阻断甲状腺对碘的摄取的副作用，不能用于临床,奥美拉唑 a.快速抑制胃酸分泌 b.质子泵抑制剂,、发现历程,、合成路线,奥美拉唑左旋体（埃索美拉唑）的不对称合成：,(D)-酒石酸二乙酯 钛酸异丙酯,枯基过氧化氢,、作用机制,本品在体外无活性，进入胃壁细胞中在酸催化下重排为活性物质，与H+/K+-ATP酶（质子泵）共价结合（不可逆），抑制酶的活性，减少胃酸分泌,奥美拉唑活化途径,一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定,副作用小，耐受性好。临床用途同H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久，在动物实验中发现可导致胃癌，临床不易长期服用。 临床应用： 幽门螺杆菌 三联：次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素） 根治率7394 四联：奥美拉唑 三联 根治率96.498.1 临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂,（二）其他质子泵抑制剂,兰索拉唑,泮托拉唑