复杂性腹腔感染诊治ppt演示课件

.,1,腹腔感染,.,2,肠瘘并腹腔感染的细菌学调查,1998年1月至2001年1月，收治肠外瘘并腹腔感染153例 致瘘手术 胃肠手术62例（40.5%） 外伤48例(31.4%) 胰腺手术和重症胰腺炎22例（14.4%） 肝胆手术15例(9.8%) 腹腔放疗或化疗术后6例(3.9%),.,3,肠瘘并发腹腔感染治疗失败的原因,早期: 首次或再次手术原则错误, 引流部位不合理或不畅（以腹腔残余脓肿为主） 原发或继发性腹膜炎引流不充分，残留的病灶在抗生素的选择压力下，产生了典型的耐药菌株 后期: ICU获得性感染 肠道菌群易位, 胃肠道是没有引流的脓腔,.,4,细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 B-内酰胺酶（G-） IB 诱导性 B-内酰胺酶（G-）,.,5,国内外文献: 重要的耐药致病菌,革兰阴性杆菌： 超广谱b-内酰胺酶(ESBLs) 产 I 型酶 克雷伯菌属 大肠艾希菌 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 不动杆菌,革兰阳性菌： 肠球菌 耐万古霉素肠球菌(VRE) 耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 艰难梭菌 耐青霉素链球菌 耐喹诺酮： 淋球菌，大肠艾希菌 铜绿假单胞菌,.,6,腹腔脓液细菌培养结果（157株）,大肠杆菌38例（25%） 铜绿假单胞菌19例（12%） 金黄色葡萄球菌17例（11%） 阴沟肠杆菌16例（10%） 肺炎克雷伯菌13例（8%） 鲍曼氏不动杆菌6例（4%） 摩根氏摩根菌5例（3%） 产酸克雷伯菌5例（3%） 其它各种细菌各一例。,.,7,细菌对抗菌药物的耐药机制,.,8,细菌耐药的主要机制,阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内占12% 改变抗生素的作用靶位(青霉素结合蛋白PBPs)，阻止抗生素与之结合发挥作用占8% 产生-内酰胺酶，水解-内酰胺类抗生素占80%,Chenwenbing.Chinese Journal of Internal Medicine Vol 37; 1998,9,产生-内酰胺酶是目前细菌广泛耐药的最重要机制,.,9,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,.,10,b-内酰胺酶对青霉素和头孢菌素 结构的影响,b-内酰胺酶水解的部位,COOH,R,S,O,OH,H,H,COOH,R,COOH,S,S,S,COOH,H,H,OH,O,CH3,CH3,CH3,CH3,O,O,N,N,Penicillin,Cephalosporin,进攻部位,Adapted from Genre LA. Germany TS. Arch Intern Med, 1991: 151:236,.,11,b-内酰胺酶的分子结构分类,类别 例子 A TEM，SHV，革兰氏阴性菌，PC1 金黄色葡萄球菌 B 金属-b-内酰胺酶 C AmpC D OXA-1, OXA-4,Ambler. Philos. Trans. R. Soc. London Biol. Sci. (1980) 289:321,.,12,结构分类 功能分类 名称 来源 代表酶 (Ambler) (Bush) 丝氨酸-Lam C 1 头孢菌素酶 染色体 AmpC A 2a 青霉素酶 质粒 PC1 2b 广谱酶 质粒 TEM-1，2 、 SHV-1 2be 超广谱酶 质粒 TEM-329, SHV-26 2br 耐酶抑制剂广谱酶(IRTs) 质粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧苄青霉素酶 质粒 PSE-1、 CARB-3 2e 头孢菌素酶 染色体 Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d 氯唑西林酶 质粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam B 3 金属酶 染色体 L1,b内酰胺酶分类及其特性,认识AmpC酶,.,14,b-内酰胺酶和耐药性,最低抑菌浓度(mg/l) 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 (-)TEM-1 (+)TEM-1 (-)TEM-26 (+)TEM-26 氨苄西林 8 1024 256 1024 头孢他啶 8 8 0.5 256,.,15,超广谱b-内酰胺酶的分子结构情况,氨基酸的位置 酶 头孢他啶的MIC 104 162 237 TEM-1 0.12 Glu Arg Glu TEM-12 4-32 Glu Ser Glu TEM-10 64 Glu Ser Lys TEM-26 256 Lys Ser Glu,革兰阴性杆菌主要酶的基本概念,型别 酶 A B C D 质粒 染/质 染/质 质/染 代表底物 代表菌 ESBL 金属酶 AmpC ESBL TEM + 3,4代头孢 大,肺, SHV + 3,4代头孢 大,肺, CTX-M + 头孢噻肟 大,肺,产,阴 OXA + 头孢, 卡巴 不动杆菌 持续高产AmpC + 3代头孢 阴,枸 Imp.等(27) + 卡巴,头孢 粘,绿,嗜,洋,气,.,17,ESBLs,属于分子分类法的类和功能分类法的2be组，自TEM型(90)和SHV型(20)酶衍生而来 质粒介导，酶位点突变而来 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等-内酰胺酶抑制剂可抑制ESBLs 大肠杆菌、肺炎克雷伯菌；变形杆菌属、普罗威登菌属和肠杆菌属细菌 发生率：0%-40%,.,18,对ESBLs的认识过程,1982年美国 首次报道(KOX) 1983年德国 报道肺炎克雷伯菌和沙雷氏菌产ESBL(SHV-2) 1985年德国 报道KPN 产ESBL(0.75%) 1987年德国 (8.40%) 1988年法国 (11.0%) 1989年智利 报道SHV-5 1990年美国 报道耐头孢他啶的KPN(TEM-10，-12，-26) 1993年Arlet G 报道KPN耐氨曲南(TEM-22),.,19,主要由肠杆菌科细菌 ， 特别是克雷伯氏菌和 E.coli 产 生 可水解青霉素类和某些三代头孢菌素,如头孢帕 肟酯(Cefpodoxime)、头孢他啶（Ceftazidime)、 头孢曲松 (Ceftriaxone)、头孢噻肟(cefotaxime)以 及单环-内酰胺类抗生素氨曲南(aztreonam)等 多数可被克拉维酸(clavulanic acid)抑制 由质粒介导，由普通的-内酰胺酶基因(TEM-1、 TEM-2和 SHV-1等 )突 变 而 来,对ESBLs的认识过程,.,20,临床上对-内酰胺类(青霉素、头孢菌素和氨 曲南等)耐药。即使体外药敏试验敏感，临床 上也不应该使用这些-内酰胺类抗生素。 ESBL基因常与其他耐药基因连锁，常使其产生菌呈多耐药性，如同时耐氨基糖甙类和SMZco等 。 多不能水解非典型-内酰胺类抗生素，如碳青 霉烯类(亚胺培南)、头霉烯类等，故ESBL产生 菌对这些抗生素敏感 。,对ESBLs的认识过程,.,21,ESBLs产生的原因,第三代头孢菌素，如头孢他啶、头孢曲 松、头孢噻肟的滥用，使得一些产-内酰胺酶的细菌在三代头孢的选择性遗传压力下产-内酰胺酶的基因发生14个位点突变而变成ESBLs产生基因,.,22,对于细菌感染患者不做致病菌的分离、鉴定和药敏，凭经验随意选择三代头孢进行治疗。 细菌感染患者的不彻底治疗。一般来讲细菌感染患者在有效抗生素治疗后，症状体征明显好转的情况下 ，尚需继续用药三天左右。如停药 过早，杀菌不彻底致病菌可复苏并 转变为耐药菌。,ESBLs产生的原因,.,23,抗感染药物的频繁更换。一些感染患者频繁在医院间和院内科室间转诊，经治医生不断更换，各医生根 据自己的用药习惯更换抗生素，致使致病菌突变为耐药 株 。 抗生素未按规定方法使用，如剂量不足或每日给药次数减少，致使致病菌处于亚抑菌浓度的抗生素作用下，突变为耐药 株 。,ESBLs产生的原因,.,24,ESBLs产生菌的严重性,该菌对三代头孢体外药敏试验敏感时，体内疗效却不佳 该菌常呈多药耐药性，给治疗带来 一定困难 该菌耐药基因由质粒介导，故可在同种或异种菌间通过接合、转化和转导而转移，使敏感菌变为耐药菌， 引起严重院内交叉感染和院外耐药菌扩散,.,25,超广谱-内酰胺酶(ESBL)的定义,质粒介导 能水解三、四代头孢菌素、单环类抗生素 其水解活性能被酶抑制剂抑制 大肠、肺炎克雷伯菌是最常见的产ESBL的菌株 常引起院内感染和爆发流行,.,26,对头孢他啶的耐药性,16年来水解头孢他啶的TEM和SHV变体增长的情况,1982 1998 TEM-1 超过60种TEMs TEM-2 SHV-1 超过12种 SHVs,.,27,临床意义重大ESBLs 类别和数量 Http://studies/webt.htm，2002年,TEM 92 SHV 41 OXA 14 CTX-M 24 Others 10,.,28,非TEM、非SHV型CTX-M型ESBLs：,1990年来世界各地报告了一类头孢噻肟酶: 对头孢噻肟水解力强、 对头孢他啶水解力弱的、 能被克拉维酸抑制、 与TEM型和SHV型酶同源性很差、不到40， 但与产酸克雷伯菌的染色体酶同源性很高的ESBLs酶。 它们被称为头孢噻肟酶，包括CTX-M和Toho系列。,.,29,所有的肺炎克雷伯菌都有位于染色体上的 SHV-型b-内酰胺酶基因 这些基因能为SHV型超广谱b-内酰胺酶提供 原材料，并为TEM型超广谱b-内酰胺酶提供 “保护”,肺炎克雷伯菌和超广谱b-内酰胺酶,.,30,超广谱b-内酰胺酶耐药性比率(19971998的%),From the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997 and 1998 (University of Iowa College of Medicine/BMS),监控地区 耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌 (参加者所在地/ 化验标本) 血液 肺炎 伤口 尿道 美国 (30/1206) 8.6 7.4 2.7 4.8 加拿大 (8/247) 0.0 10.3 5.6 7.5 拉丁美洲 38.7 35.5 41.6 32.6 (10/507),.,31,上海复旦大学中山医院ESBL菌株测试情况(2000年6月8月),.,32,上海华山医院ESBL情况 (1999年1月12月),引自中华传染病杂志, 2000.18-3,57,25,0,20,40,60,肺炎克雷伯菌 (318/559),大肠艾希菌 (108/427),发生率,.,33,南京总院普外科腹腔感染ESBL情况 (1998年2001年),.,34,上海华山医院ESBL敏感率,引自中华传染病杂志, 2000.18-3,.,35,上海华山医院ESBL敏感率,引自中华传染病杂志,2000.18-3,.,36,耐头孢他啶的大肠杆菌的进化：一位病人,日期 TEM/SHV PFGE型 孔蛋白 对头孢他啶 的耐药性 10/28 +/- A 3 - 11/6 +/- A 3 - 11/29 +/+(1) A2 2 + 12/23 +/+(8) A3 2 + 12/26 +/+(8) A4 2 + 12/27 +/+(8) A5 3 +,Rasheed, et al Antimicrob. Agents Chemother 1997; 41:647-53,革兰阴性菌中Beta-内酰胺酶的研究动态,80年代中，阴沟肠杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌，绿脓杆菌等产生持续高产的染色体AmpC酶突变株。 能使青霉素类，1,2,3代头孢菌素，氨曲南，复合抗生素失活 80年代末，肺炎克雷伯菌，大肠杆菌，沙门菌，奇异变形杆菌等产生质粒 ESBLs 酶， 攻击1,2,3,4 头孢菌素，可被克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦抑制。 爆发流行 近来出现了质粒介导的AmpC，成为新的压力。 它攻击3代头孢菌素，头霉菌素，卡巴培南（后者需同时丢失外膜孔） 可医院内爆发流行,.,38,-内酰胺酶,ESBLs AmpC 耐酶抑制剂的TEM酶 碳青酶烯酶,.,39,对抗-内酰胺酶的主要策略,研发新的对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类（包括亚胺培南） 越来越多的细菌对其出现耐药 四代头孢菌素（如头孢吡肟） 对抗 I 型-内酰胺酶-AmpC酶效果良好； 无抗ESBLs功能，未解决临床耐药问题 发展特异的-内酰胺酶抑制剂 他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸 具有-内酰胺环，可以和-内酰胺酶结合 能有效地抑制ESBLs 抗生素干预策略 减少三代头孢菌素的使用 预防并减少ESBLs发生 预防并减少耐万古霉素肠球菌（VRE)发生,Chenming-jun et al,Chinese Journal of Internal Medicine Vol.38 No.8 1999,.,40,抗菌药物合理应用的3R原则,Right Time 恰当的时机 Right Patient 合适的病人 Right Antibiotic 正确的抗菌药物,.,41,腹腔感染的治疗原则,正确的外科手术原则与方法 合理使用抗生素 提高免疫功能：免疫营养、微生态营养,.,42,中重度腹腔感染应用抗生素的进展,传统的抗生素（如三代头孢，半合成青霉素）+-内酰胺酶抑制剂 降阶梯 策略性换药,.,43,含氧亚胺基的抗生素 无抗ESBLs功能，未解决临床耐药问题,.,44,含氧亚胺基的抗生素 无抗ESBLs功能，未解决临床耐药问题,.,45,-内酰胺酶抑制剂的作用机制,.,46,他佐巴坦是目前抗耐药活性最强的-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂抗耐药活性比较,.,47,.,48,加用哌拉西林/他佐巴坦 使医务人员了解这一问题 鼓励医生避免使用头孢他啶,干预措施,Rice, et al, Clin Infect Disease 1996; 23: 118-24,.,49,肺炎克雷伯菌标本中 对头孢他啶和哌拉西林/他佐巴坦耐药性的比率,MONTH,Rice, et al CID 1996;23:118-24 Rice et al, unpublished,.,50,1. Gorvach SL, j Antimicrob Chemother 31:67-78,1993 2. Neu HC, E ur J Surg: 7-18, 1994. 3. Jones RN, Challenges Infect Dis 1:1-6, 1993 4. Jones RN, Diagn Microbiol Infect Dis 12:489-494, 1989 5.Von Rosenstiel N-A et al, Anti-infect Drugs Chemother 14:187-199,腹腔内感染的细菌学研究,致病菌 检出率%1 对特治星的敏感性%2-5 大肠杆菌 65 96 变形杆菌属 25 96 克雷伯氏菌属 20 94 假单胞菌属 15 83 肠球菌 15 92(粪肠球菌) 链球菌 10 100(B型) 脆弱类杆菌 80 1004 类杆菌属 30 1005 梭状芽胞杆菌属 65 1003 消化链球菌属 25 1003 消化球菌属 15 1003 梭状菌属 20 1005,需氧菌,厌氧菌,.,51,降阶梯治疗,对危及生命的感染：直接使用强力抗生素 广覆盖泰能，哪些指征 应注意的问题 真菌感染， 诱导性极强，诱导的菌株基本为多重耐药菌，如绿脓，不动，阴沟等,.,52,纽约M.C.Queens医院：1995-96,1995 1996 %的变化 所有的头孢菌素(gms) 5558 1106 -80 亚胺培南(gms) 197 474 140 院内感染 150 84 -44 耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌 每100 p.d. 0.75 0.48 -36 耐亚胺培南的 绿脓杆菌 67 113 68.7 耐亚胺培南的 肺炎克雷伯菌 0 8 100,Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,.,53,铜绿假单孢菌对碳青霉烯的抗药机理,机理 铜绿假单孢菌 外层细胞壁通透性降低 流出泵 碳青霉烯酶,例子 通道蛋白OprD丧失 MexA-MexB-OprM系统 金属-内酰胺酶,.,54,鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的抗药机理,机理 鲍曼不动杆菌 外层细胞壁通透性降低 碳青霉烯酶,例子 33-36kDa蛋白质丧失 金属-内酰胺酶 OXA型-内酰胺酶,.,55,.,56,策略性换药,有意识地更换下列目的抗生素的使用 高危病人手术的预防性用 中重度感染病人的经验性用药,.,57,易产AmpC酶的菌株 肠杆菌属 (阴沟肠杆菌) (产气肠杆菌) 弗劳地枸橼酸杆菌属 粘质沙雷菌 绿脓杆菌 变形杆菌 摩根摩根菌 普罗威登斯菌,易产ESBL的菌株 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 产酸克雷伯菌 其他肠杆菌科菌 绿脓杆菌,易产AmpC酶与ESBL的菌株,阴沟肠杆菌染色体型AmpC酶的产生机制,+,-,AmpR,ampC,AmpC,-lactamas,PBPs,AmpG,细胞壁碎片,中间产物,AmpD,内膜,外膜,+:对ampC基因有激活作用 -:对ampC基因有遏制作用,策略性换药可显著降低细菌的耐药性,报告者 耐 药 干 预 结 果 Mebis, J 头孢他啶耐药的可诱导 马斯平阿米卡 3年间肠杆菌属和枸 等(1998） 的肠杆菌传播 星替代头孢他啶 缘酸杆菌耐药率减少 +万古霉素 80100 Struelen, MJ 头孢他啶和环丙沙星 马斯平替代头孢 1年间肠杆菌耐药减 等(1998） 耐药产气肠杆菌传播 他啶和环丙沙星 少75，产气肠杆菌 耐药减少10倍 Kollef, MH 耐药GNB引起医院感染 环丙沙星替代 6月间GNBVAP抗 等(1997） 传播(败血症，肺炎) 头孢他啶 生素耐药率降低78 Rice, LB 头孢他啶耐药的肺炎克 哌拉西林-三唑巴 9个月后肺炎克雷伯菌 等 (1996) 雷伯菌感染爆发流行 坦替代头孢他啶 感染耐药率降低75%,Struelens MJ, et al. Clin Microbiol Infect 1995;5:S19-S24,.,60,Pena, et al, Antimocrob Agents Chemother 1998; 42: 53-8,95年112月 减少三代头孢和亚培南胺 的使用，增加特治星的使用， ESBLs 显著降低,94年112月 减少三代头孢菌素使用 增加亚培南胺的使用,93年112月 ESBLs日益严重,受到耐头孢他啶的 肺炎克雷伯菌定植或感染的病人,.,61,2000-2001 NPRS 前5位耐药菌分布情况 (Gram-Negative isolates,N=2020, Patients=1603),菌株 菌株数 病人数 铜绿假单孢 416 382 大肠杆菌 361 349 不动杆菌 296 285 肺炎克雷伯菌 259 249 阴沟肠杆菌 182 175,.,62,革兰阴性菌,.,63,.,64,.,65,潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224,特治星对非发酵菌的作用最强,.,66,特治星对非发酵菌的作用最强,潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224,.,67,潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224,特治星对非发酵菌的作用最强,.,68,1. 建立细菌耐药监测系统，采取有效控制措施 2. 谨慎合理的使用抗生素， - 严格控制三代头孢菌素的使用 - 采用对产酶菌株诱导作用小的品种 3. 加强消毒隔离，减少交叉感染,汪复等 中华传染病杂志 2000;18(3):149-150,预防和控制产-内酰胺酶耐药菌的原则,.,69,抗生素干预策略,三代头孢菌素,克雷伯菌属 大肠艾希菌 (产ESBLs),亚胺培南,过