纳米技术与药物制剂.doc

杭州电子科技大学 纳米技术与药物制剂1前言 纳米技术是近年来发展很快的新型技术，它的基本涵义是在纳米尺寸（10-910-7m）范围内认识和改造自然，通过直接操作和安排原子、分子创制新物质。已经广泛应用于材料、制造等各个领域，为人类生活带来了种种变化。在药剂学领域一般将纳米粒的尺寸界定在11000nm，纳米药物主要是将药物的微粒或将药物吸附包裹在载体中，制成纳米尺寸范围的微粒，再以其为基础制成不同种类的剂型。由于纳米药物制剂具有独特的小尺寸效应和一定的表面效应等特性，因而表现出许多优异的性能和全新的功能，其将使药物的生产实现低成本、高效率、自动化、大规模；药物的作用将实现器官靶向化，在临床使用中有着广泛的应用前景。正因为纳米技术用于药物制剂中的种种优异性能，所以现就常用的纳米技术应用于药物制剂的近况做一简述。2 纳米技术研究应用概况2.1国外研究应用概况德国柏林医疗中心利用纳米技术将铁氧体纳米粒子用葡萄糖分子包裹，在水中溶解后注入肿瘤部位，使癌细胞和磁性纳米粒子浓缩在一起，肿瘤部位完全被磁场封闭，通电加热时温度达47，慢慢杀死癌细胞，而周围的正常组织丝毫不受影响。科学家用磁性纳米粒成功分离了动物的癌细胞和正常细胞，已在治疗人骨髓癌的临床实验中初获成功。美国麻省理工学院的研究人员正在研究一种只有20nm的药物炸弹，它进入人体后可以识别癌细胞，一旦认出癌细胞后就爆炸，杀死癌细胞。他们还研究了一种称为“微型药房”的微型芯片，里面包含上千个纳米药包，其中可以包含抗生素或止痛药，让人吞服或植入皮下，可以起到长期的治疗作用。这种微型芯片装上“智能化”的传感器，可适时适量的释放药物。英国Rice大学的研究人员发明了一种纳米壳，是一种用金覆盖的玻璃微珠。该纳米壳注入体内后，在外部施加强烈红外辐射,利用其红外吸收性质在特定时间内传递药物分子，实现药物的纳米化传递。该纳米壳用于癌症治疗，可有望杀死癌细胞而不损伤正常组织。2.2国内研究应用概况安信纳米生物科技(深圳)有限公司利用纳米技术已研制生产出一种“广谱速效纳米抗菌颗粒”纳米银颗粒，并以此为原料成功地开发出纳米药物。其中创伤贴、溃疡贴、烧烫伤贴等3种纳米医药产品已投放市场。这种粒径为25nm的纳米抗菌颗粒，经临床应用和多家权威机构检测，证实是一种非常安全的抗菌剂。它无毒、无味、无刺激、无过敏反应，遇水杀菌力更强，是一种不产生耐药性的纯天然抗感染药物。徐向田最近发明了一种可防治非典的纳米中药。将双花、黄芪、冬凌草等中药炮制后，采用微波萃取，减压浓缩和超高速射流技术，制成纳米中药粉剂。该纳米中药粉剂按要求制成合剂或注射剂后，体外试验发现有抗SARS病毒作用。3纳米制剂的作用特点和缺陷3.1纳米药物制剂的优良性状3.1.1药物溶解度增大根据固体剂型的溶出方程，可知难溶性药物的溶解与比表面积有关，粒子越小，比表面积越大，溶解性能就好，疗效就高。制成的纳米药物制剂就是将水溶性不佳或难溶药物的分子制成囊状物或包在聚合物基质中加工成纳米颗粒，增大了药物的溶解度，从而大大提高某些药物的生物利用度。3.1.2口服药物吸收良好，生物利用度增强近年来，已有越来越多的药物，特别是肤类，蛋白质抗原类等大分子物质及许多不良反应较大的药物，通过制成口服纳米粒载药系统，可以防止药物被胃肠道的酸和酶所破坏纳米粒子避免了被包裹的药物受到胃酸和分解蛋白酶的降解作用，而且纳米粒子能够促进那些被包裹的吸收特性很差的口服药物在肠道的传递，这样被纳米粒子包裹的药物就可以作为持久的口服药物载体，从而提高生物利用度优于传统药物治疗效果的多肤类药物由于其固有的缺点，如口服易被蛋白水解酶降解等近年来在这方面有了较大的进展，许多报道表明，如果把药物分子适当地包裹，就可能起保护作用，并且促进药物的吸收利用，产生明显的生物学效果。3.1.3药物靶向作用增强药物靶向性是指药物能高选择性的分布于作用对象，从而增强疗效减少副作用其作用对象从靶器官靶细胞到最为先进的细胞内靶结构，而这三级靶向治疗方法均可通过纳米技术得以完成纳米粒子或纳米胶囊在与药物形成复合物后，根据不同的治疗目的，通过不同的方式进入机体，经血液循还选择性定位于特定的组织和细胞，以达到治疗的目的宋存先等利用聚乳酸一乙醇酸制备了包载抗细胞增生药物细胞松弛素的生物降解性纳米微球，以犬为实验动物模型，研究了在血管内的吸收和定位的可能性和最佳条件结果表明载药可穿透结缔组织并被靶部位的血管壁吸收，并使其在血管局部组织内缓慢释放药物，从而维持长期局部有效药物浓度。3.2纳米制剂的缺陷纳米药物是一种极富发展潜力的新型药物，但由于对药物微粒的生成机理以及其在体内的抗病机理等了解还不是很透彻。主要还存在成本高与产业化难度大的问题，将药物制成脂质体、毫微粒(囊)、胶体溶液等将会在一定程度上提高制作成本。目前，将该类技术产业化还有设备、仪器、监控方面的难度。4 纳米药物载体 理想的纳米药物载体应具备以下性质：具有较高的载药量；具有较高的包封北海；有适宜的制备及提纯方法；载体材料可生物降解，毒性较低或没有毒性；具有适当的粒径与粒形；具有较长的体内循还时间。延长纳米粒在体内的循环时间，能使所载的有效成分在中央室的浓度增大且循环时间延长，这样药物能更好地发挥全身治疗或诊断作用，增强药物在病灶靶部位的疗效。 在此，主要介绍几种常见的纳米药物载体。4.1 纳米磁性颗粒 当前药物载体的研究热点是磁性纳米颗粒，特别是顺磁性或超顺磁性的纳米铁氧体颗粒在外加磁场的作用下，温度上升至4045，可达到杀死肿瘤的目的。张阳德等人开展了磁纳米粒治疗肝癌研究，研究内容包括磁性阿霉素白蛋白纳米粒在正常肝的磁靶向性、在大鼠体内的分布及对大鼠移植性肝癌的治疗效果等。结果表明，磁性阿霉素白蛋白纳米粒具有高效磁靶向性，在大鼠移植肝肿瘤中的聚集明显增加，而且对移植性肿瘤有很好的疗效。 向娟娟等人采用葡萄糖包覆的氧化铁纳米颗粒作为基因载体，发现其表现出与DNA的结合力和抵抗DNA的SE消化。孙丽英等人研究纳米磁粒子对肝癌的诊断，可以在肝癌早期就发现肿瘤，并使用纳米磁粒子治疗肝癌，效果很好。国外纳米磁粒子药物载体的研究大多数用于癌症的诊断和治疗。用外加磁场进行定向定位固定药物磁粒子，然后使用交变磁场加热磁子消灭癌细胞。 近年来纳米技术在恶性肿瘤早期诊断与治疗应用方面最成功的是铁氧体纳米材料及相关技术。4.2 高分子纳米药物载体 纳米药物载体研究的另一个热点就是高分子生物降解性药物载体或基因载体，通过降解，载体与药物-基因片段定向进入靶细胞之后，表层的载体被生物降解，芯部药物释放出来发挥疗效，避免了药物在其他组织中释放。目前恶性肿瘤诊断与治疗研究和发明中，超过60%的药物或基因片段采用可降解性高分子生物材料作载体，如聚丙交脂（PLA）、聚已交脂（PGA）、聚已内脂（PCL）、PMMA、聚苯乙烯（PS）、纤维素、纤维素-聚乙烯、聚羟基丙酸脂、明胶以及他们之间的共聚物和生物性高分子物质，如蛋白质、磷脂、糖蛋白、脂质体、胶原蛋白等，利用它们的亲和力与基因片段和药物结合形成生物性高分子纳米颗粒，再结合上含有RGD定向识别器，靶向性与目标细胞表面的整合子结合后将药物送进肿瘤细胞，达到杀死肿瘤细胞或使肿瘤细胞发生基因转染的目的。 美国密西根大学的DonaldTomalia等已经用树形聚合物发展了能够捕获病毒的“纳米陷阱”，其体外实验表明“纳米陷阱”能够在流感受病毒感染细胞之前就捕获它们，使病毒丧失致病的有力。 用于肿瘤药物输送的纳米高分子药物载体可延长药物在肿瘤中的存留时间。研究表明：高分子纳米抗肿瘤药物延长了药物在肿瘤内停留时间，减慢了肿瘤的生长，而且纳米药物载体可以在肿瘤血管内给药，减少了给药剂量和对其他器官的毒副作用。 纳米药物载体还可增强药物对肿瘤的靶向物异性，把抗肿瘤药包覆到聚乳酸（PLA）纳米粒子上或聚乙二醇（PEG）修饰的PL纳米粒子上，给小鼠静脉注射后，发现前者的血药浓度较低，这说明PEG修饰的纳米粒子减少了内皮系统的吸收，使肿瘤组织对药物吸收增加。 纳米高分子药物载体还可以通过对疫苗的包裹，提高疫苗吸收和延长疫苗的作用时间，纳米高分子药物载体另一个重要的作用是用于基因的输送，进行细胞的转染等。5 药物制剂中的纳米粒类型5.1纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanocapsules)纳米球和纳米囊是大小在101000nm之间的固态胶体颗粒，一般由天然高分子物质或合成高分子物质构成，可作为传导或输送药物的载体。由于材料和制备工艺的差异，可以形成纳米球与纳米囊，二者统称纳米粒或毫微粒。根据材料的性能，适合于不同给药途径，如静脉注射的靶向作用、肌内或皮下注射的缓控释作用。5.2纳米脂质体(nanoliposomes)粒径控制在100nm左右并用亲水性材料如PEG进行表面修饰的纳米脂质体在静注后兼具“长循环”和“隐形”或“立体稳定”的特点，可减少肝脏巨噬细胞对药物吞噬、提高药物靶向性、阻碍血液蛋白质成分与磷脂等结合、延长体内循环时间等。5.3固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticle,SLN)固体脂质纳米粒是正在发展的一种新型纳米给药系统，系以生理相容的高熔点脂质为骨架材料，将药物分散其中制成的粒径约为501000nm的固体胶粒给药体系。SLN性质稳定，制备简便，主要用于静脉给药，达到靶向或控释作用，也用于口服给药，以控制药物在胃肠道内的释放，亦可用于局部给药。于波涛等以物理凝聚法制备5-氟尿嘧啶类脂纳米粒(5-FuE-SLN)，小鼠体内分布研究表明该类脂纳米粒有明显的肝靶向性。5.4纳米胶束(nanomicelles)纳米胶束又称聚合物胶束，是近几年正在发展的一类新型的纳米载体。有目的合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同时具有亲水性基团和亲油性基团，在水中溶解后自发形成高分子胶束，完成对药物的增溶和包裹，因具有亲水性外壳及疏水性内核，适合于携带不同性质的药物，亲水性外壳还具备“隐形”的特点。5.5纳米乳(nanoemulsion)纳米乳是粒径为1100nm的乳滴分散在另一液体中形成的胶体分散系统。将少量的乳化剂与辅助乳化剂混合到油水两相系统中可形成透明的、均匀的、且热力学稳定的纳米体系。纳米乳可采用微流化法制备，用作难溶于水的药物载体，以及使油溶性药物分散在水中便于给药和吸收及靶向传递药物。5.6纳米混悬剂(nanosuspension)纳米混悬剂是在表面活性剂和水等附加剂存在下，采用特殊工艺技术和设备直接将药物粉碎制成的纳米悬浮制剂。与传统剂型相比，纳米混悬剂除增加粘附性和晶体结构中无定形粒子外，还可使在水溶性和脂溶性介质中都难溶的药物的饱和溶解度及溶出速率大大增加，适合于多种途径给药以提高吸收或靶向性，尤其适合大剂量的难溶性药物的口服吸收或注射给药。5.7药质体(pharmacosomes)药质体是一种新型给药系统，粒径范围一般在10200nm，属纳米粒范畴。药质体中的药物既为活性成分又充当药物载体，克服了传统药物载体的药物渗漏或骨架不稳定的缺陷，提高药物靶向性和生物相容性的同时，能显著增加稳定性。6纳米技术的应用范围在中医药理论指导下，运用现代的纳米技术，对中药进行研究形成了独特的“纳米中药学”。纳米中药是指运用纳米技术制造的粒径小于100nm的中药有效成份、有效部位、原药及其复方制剂。纳米技术在中药领域的应用具有显著优势。在药理研究上，利用纳米传感器可获得活细胞内大量的动态信息，反映出机体的功能状态并深化对生理及病理过程的理解，为药理研究提供精确的细胞水平模型。纳米技术在药物合成、催化和分离过程中，可以提高效率，改善产品质量。利用纳米反应器可以控制化学反应的方向和限度。具有纳米结构的催化剂表面有许多活性中心，催化效率非常高。人们还可以通过纳米机械装置获得生物大分子和活细胞在纳米尺度上的结构和现象，进行计算机辅助药物设计。纳米技术可以利用菌类生产所需的生物制品。纳米滤膜对于制药行业相当数量的药物如分子质量为8001000的抗生素可在室温下进行有效的提取、分离和浓缩，提高效率，降低能耗，改善产品质量。7结语本文主要从纳米制剂在应用中的优缺点、纳米药物载体和纳米粒类型等方面作了一个阐