时间治疗学在高血压中的应用

时间治疗学在高血压中的应用,第三军医大学大坪医院心内科 曾春雨,“高血压”是危害人类健康的第一大病,我国患病总人数1.6亿，每年直接经济损失300亿。 临床上降血压药种类繁多，但高血压的控制率极低。 生活干预、药物的阶梯治疗、复方联合治疗等方法。,1979 1991 2003,0,5,10,15,20,发病率%,0,20,40,60,80,100,控制率%,中国 美国,6.1%,34%,18.8%,11.3%,年轻人早晨SBP升高约20-25mm Hg，但老年人血压晨冲可达50 mmHg以上。,血压的动态变化规律,Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:7-15.,血压分型,杓型(昼夜血压变化比值1020%)、 非杓型(比值10%)。 拓展分类： 深杓型(比值20%)、 杓型(比值10%，但20%)、 非杓型(比值10%)、 反杓型(比值0%，表明夜间BP均值高于白天)。,非杓型高血压的危害性,非杓型血压是心血管危险性的判断指标，与心脑肾等靶器官的损害直接相关，是独立于血压负荷的危险因素。,Nephrol Dial Transplant 2003;18:563-569,JAMA 1999;282:539546.,Syst-Eur Trial研究发现昼夜比是心血管事件发生的独立危险因素。,J Hypertens 2002;20:21832189,Ohasama study9.2年的研究发现夜间血压每下降5%,可使心血管死亡事件减少31%。 非杓型正常血压对照人群，其靶器官的损害程度甚至等同于杓型高血压患者。,晨冲与中风,2006年发表的日本人的研究观察了519名老年高血压患者，在41(1-68)个月的随访中，44例中风发生,早上10mmHg的血压上升使中风的危险性(RR)上升了1.44.,Hypertens Res 2006;29:581-587,疾病谱的昼夜节律,Am J Hypertens 2001;14:280S-290S,人体24小时的生理节律变化,晨冲危害的机制,活动量,儿茶酚胺,心率、血压、心肌收缩力,心肌耗氧量,血小板聚集、血管受体反应性,冠脉张力、血管腔,心肌氧供,心肌对缺氧的耐受能力 心肌缺血、心肌梗塞、猝死,降血压药物的两大任务,控制血压、控制晨冲幅度 纠正非杓型血压模式,通常降血压过程中存在的问题,诊室血压 vs. 动态血压控制。 多数患者将所有的降压药物在早上一次性服用。 大部分长效降血压药物并不能24h平稳降血压，使得药物作用的最后几个小时血压控制不良，特别使夜间血压控制不良、晨冲现象得不到有效的控制，反而使一部分杓型高血压患者转变为非杓型高血压患者。,时间治疗学的观念,时间治疗：有目的地择时用药疗法，使血浆和组织的药物浓度与己知疾病过程和症状的昼夜节律同步，以达提高疗效和减少不良反应的目的。 时间治疗的方法： 特殊的药物释放技术 择时服用常规降压药,常规降血压药物的时间治疗学,血管紧张素转化酶抑制剂 AT1受体拮抗剂 钙通道阻滞剂 b-受体阻滞剂,AT1受体阻滞剂：缬沙坦,早晨服药,睡前服药,非杓型高血压患者（148名、1-2级高血压）。 缬沙坦 分为晨服药组、睡前服药组。,J Hypertens. 2005;23:1913,结果：虽然24小时平均血压下降值无区别，但夜间血压下降明显，并且，使75%患者的血压模式由非杓型转变为杓型。,J Hypertens. 2005;23:1913,AT1受体阻滞剂：缬沙坦,90名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。 结果：睡前与早上服药相比，对24h血压影响程度相似 但睡前服用缬沙坦可使昼夜血压比值升高6%，而早上服药却使昼夜血压比值下降7%。,ACEI：卡托普利,入选121名非杓型高血压患者（国人）。 12.5mg卡托普利和安慰剂每晚服用，治疗2周。 结果杓型高血压患者比例：卡托普利组vs.安慰剂组=70% vs. 9.8%。,Cardiovasc Drug Ther 2005;19:189-195,ACEI,大部分ACEI傍晚服药对睡眠血压影响明显，使非杓型血压模式趋于正常。 包括群多普利(Trandolapril)、卡托普利/氯噻嗪复合制剂、依那普利(Enalapril)、喹那普利(Quinapril)、 雷米普利(Ramipril)、 螺普利(Spirapril)。 例外：眯达普利(Imidapril) 10mg早晨或是傍晚用药对降低白天和夜间血压均值无明显区别 。,不同的ACEI作用区别,钙通道阻滞剂：依拉地,傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低24小时SBP/DBP均值，并且能恢复正常杓型血压模式。,Am J Hypertens 1995;8:719-726,与晨服硝苯地平相比，睡前服药不仅降压效果显著，并且，药物不良反应少74%（下肢水肿减少91%）。,Chronobiol Int. 2007;24:471-93,钙通道阻滞剂：尼群地平,尼群地平 10mg 1/日,共服用3天。 分组：晨起6:00、早餐8:30、晚餐6:00。 结果：在三组患者中，晨起/晚餐服药 降低夜间血压作用更明显，可提高血压的昼夜比； 可阻断晨冲现象的发生，早餐服药仅能部分抑制晨冲幅度； 在三组中，晨起服药对24小时血压的影响最大。,Hypertension. 1994;23:I211-4,钙通道阻滞剂：地尔硫卓,在杓型高血压患者： 早上8:00用药对降夜间血压作用最明显； 晚7:00用药对白天血压和晨冲幅度的影响最明显。 在非杓型高血压患者： 晚7:00用药降血压作用最明显。,Chronobiol Int. 1997;14:71-84,不同钙通道阻滞剂的作用区别,b-受体阻滞剂,b-受体阻滞剂与交感神经昼夜节律密切相关，b-受体阻滞剂主要降低白天血压。 奈比洛尔(Nebivolol)：对降低白天血压的效应明显强于夜间，早上服用可降低昼夜血压比值。 即使睡前服用，奈比洛尔对白天血压的影响仍强于夜间，睡前服用则对昼夜血压比值无影响。,Eur J Clin Pharmacol. 1988;33:619-624,a-受体阻滞剂,夜间服用a-受体阻滞剂多沙唑嗪(Doxazosin)能降低全天SBP/DBP，并能缓解晨冲现象24。早晨服用多沙唑嗪疗效不能覆盖全天。,Am J Hypertens. 1994;7:844-847,髓畔利尿剂,睡前服用托拉塞米(Torasemide) 所产生的降血压效果强于早上服药(SBP/DBP: 12.9/8.9 vs. 6.1/3.2mmHg)。 托拉塞米睡前服用所产生的降血压作用可覆盖24h (vs.早上服药15h)，可使61% (vs. 23%)的高血压患者血压得到有效的控制。 睡前服用托拉塞米虽然可发挥良好的降血压效果，但却使昼夜血压比值有所减低。,J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S87,特殊的药物释放技术：CORE-Verapamil,CORE (Controlled-Onset, extended-RElease-verapamil)是1996年美国FDA批准的第一个用于高血压时间治疗的药物。 商品名：Covera HSTM、ChronoveraTM，美国Searle Pharmaceutical Company生产。 在服用后4-5h开始释放药物，其最大药物作用时间发生在凌晨6:00-10:00；其最大作用时间将持续整个白天，在傍晚时分其药物浓度开始下降，使其对夜间血压（特别是睡眠时的血压）影响较小。,CORE-Verapamil,Am J Cardiol 1997;80:469-74,入选257名高血压患者，193名为杓型，64名非杓型。 CORE-Verapamil对白天的血压影响无区别，但对夜间的非杓型患者降血压效果更好。,CORE可有效地控制血压晨冲现象和24h的血压水平，其对血压的影响呈现剂量依赖性关系。 对杓型和非杓型高血压患者均具有良好的治疗效果，其效果优于长效制剂尼非地平。,Am J Cardiol 1995;76:375-80,Cardizem LA,Cardizem LA是2003年由美国FDA批准的地尔硫卓时间治疗学药物。 10:00pm服用该药后，其低浓度释放发生在2:00am，在早上10:00am至到中午其药物作用达到高峰，药物作用时间持续24h。,Innopran XL TM,2003年美国FDA批准的b-受体拮抗剂普萘洛尔时间治疗学制剂。 研究显示Innopran XL在睡前服用后其低浓度作用时间持续至4:00am，作用峰效应发生在4:00am-10:00am，高浓度药物作用一直持续至下午和傍晚,时间治疗学的其它效果,在难治性高血压中的应用,难治性高血压患者中非杓型血压模式比例高。 将患者分为晨醒服药、睡前服药(299 vs. 401)。 结果显示: 与晨醒后服用组相比，,睡前服药组血压控制率增加( 20.7% vs. 13%) ； 夜间血压下降更明显( 5.1 vs. 3.0mmHg)、昼夜血压比值升高2.7、非杓型血压模式比例降低( 56.9% vs. 81.9%) 。,Hypertension 2005;46:1053-1059,阿斯匹林在高血压中的应用,入选100名血压患者 分为生活干预组、早上服药组和睡前服药组。 结果：睡前服用阿斯匹林有降压作用。,Hypertension 2003;41:1259-1267,240名妊高症患者妊娠12-16周始服降血压药物，至到产后6-8周。 服药时间点：晨醒、晨醒8小时、睡前。 结果：睡前服用阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对产褥期血压无影响。,睡前服用阿斯匹林对孕期高血压有降压作用，对产褥期血压无影响。,