药物性肝损

药物性肝损 Drug-induced liver injury （DILI) 上海南京军区肝病研究中心,陈成伟,当前，药品+保健品3万种 食品添加剂和环境污染物 3万种 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 肝脏是药物代谢主要脏器和药损主要靶器官 应注意日本调查20012002的1016名药肝, 减肥和保健药占262例，死亡4例，另2例经肝移植后存活。,DILI占药物不良反应6% 约占黄疸住院病人中的2%5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭50%，其中36%为非甾体类消炎药。 是药物上市后被撤回的最常见原因。 未能诊断肝损的常见原因（尤大于50岁） 警示：接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135,一、肝脏的药物代谢,药物体内代 谢分3个相 1相：非极性（脂溶性）经氧化、还原、 水 解 极性（生成-OH，-NH2， -COOH， -SH基）（生成中间代谢产物） 2相：极性生成物与体内极性化合物结合形成水溶性高的易排汇产物 3相：转运分泌，由胆汁排泄,药 物 代谢激活 （第1相反应） 修复机制 CYP450 细胞凋亡 细胞死亡 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害 活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 蛋白质 获得抗原性 变态反应 灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变致畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 药物代谢激活和脏器损害,中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制 有些部份剂量依赖性，如氯丙嗪和异烟井发生 率为0.5%2% 特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制 分为：过敏（免疫）性:多伴过敏症状 (18周,甚至停药后34周出现) 代谢性:与药酶遗传多态性相关 （最长可达1年） 有时发病机制重叠,二、药物性肝损害机制,(一)免疫特异质 树突状细胞： MHC TCL 细胞损伤 MHC BL 抗加合物抗体 抗体/补体依赖性细胞毒 细胞损伤 （二）代谢特异质： 药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积。 特征为： （1）多数给药时间较长出现,不伴过敏 症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。,CYP在微粒体和线粒体,其酶还原后吸收峰为450nm，故命名为CYP 450。 CYP分家族，亚家族和酶个体三级 依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 40%归于一个家族 如CYP1 55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1CYP2C19*6 人类CYP已发现有28种,1、CYP表示法及遗传多态性,CYP的遗传多态性 CYP亚族 遗传多态性（a） CYP1A2 不明 CYP2A6 有（CYP2A6*1CYP2A6*3） CYP2C9 有（CYP2C9*1CYP2C9*3） CYP2C19 有（CYP2C19*1CYP2C19*6） CYP2D6 有（CYP2D6*1CYP2D6*21） CYP2E1 不明 CYP3A4 不明,UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖醛酸结合的催化酶 Gilbert和 Crigler-Najjar综合征，均是UGTIAI基因异常结合障害形成黄疸 NAT（N-乙酰基转移酶）NAT2活性低下，异烟异肝损发生率非常高，且有重症化倾向,3、其它（2相）酶的遗传多态性,（三）氧应激 两种机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O-2） 自由基：含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。 活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自由基。,呼吸链（线粒体） CYP（微粒体） 黄嘌呤氧化酶（微粒体等） 紫外线,过氧化物岐化酶SOD,硫氧还蛋白 （还原型）,过氧化氢酶,谷胱甘肽（还原型）,谷胱甘肽过氧化物酶,谷光甘肽（氧化型）,脂质过氧化,硫氧还蛋白 （氧化型）,ROS产生和清除系统， 为清除系统 O2-在ROS中处最上游地位，可氧化NO产生损伤作用很强的ONOO-,与氧应激有关的肝病,病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式 AIH、PBC、PSC 中心靶位 移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应 肝癌 提示：除病原学治疗外，抗氧化剂应用有协作用。,药物性肝病的危险因子,遗传因素：药酶遗传多态性 剂量和持续时间和既往药物不良反应史 年龄：老年（49Y已发生异烟肼肝损） 幼儿（无味红霉素肝损） 女性(尤易引发急性肝衰，AAP诱导占67%74%) 合并用药（如异烟肼加利福平） 妊娠 嗜酒 已有肝病和营养不良 炎症应激 免疫功能紊乱(HIV/AIDS,SLE),1、对乙酰氨基酚（PAPA） 通常1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭； 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成 NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引起肝损。,（四）药物性肝病例举,2、胰岛素增敏剂曲格列酮 (troglitazone) 日本1997年3月上市至同年12月有15万 2型糖尿病人应用，肝损不断出现 致日本国内紧急安全通报 2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院 治疗，死亡8人 肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46% 最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（GST） 有遗传多态性。GSTT1和GSTM1两基因缺陷与 ALT和AST升高密切相关。,(一)药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订 /cder/livertor/presentations2005 肝细胞损伤型：ALT 3 ULN 且 ALT/ULN ALP/ULN 胆汁淤积型 ：ALP 2 ULN 且 ALT/ULN ALP/ULN 混 合 型 ：ALT 3 ULN， ALP 2 ULN ALT/ULN ALP/ULN,三、药物性肝损害分类, 5,2,且 2,5,(二)药物性肝病临床分类,全身表现 有关药物 过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统 保泰松、苯妥英 骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素,四、急性药物性肝损伤全身表现,约90% 4周内发病，重型4周后多，平均潜伏期81天。瘦身和保健药平均为83天。药肝潜伏期最长可350天。,五、慢性药物性肝炎,上世纪70认识到药物可诱导自身免疫性肝炎（AIH）相彷的肝损伤 现已知大多药物性慢性肝炎与AIH相关 不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的AIH 所服用的任何药物都应怀疑 药物撤除后仍有6%可发生慢性肝病,药物引起的自身抗体,mEH:微粒体环氧化物水解酶 自身抗体的检出与机体对某些药物高敏相关,自身免疫性肝炎分型及检出抗体,SLA:肝可溶性抗原；LP：肝胰抗原。,慢性药物性肝炎分类 分型 特 点 抗 体 代表药 I 活性代谢物与DNA ANA（抗核抗体） 甲基多巴 或肌动蛋白与结合 ASMA(抗平滑肌抗体) 呋喃妥因 高球蛋白血症 II 靶抗 原为微粒体 AMA(抗微粒体抗体) 肼屈嗪 CYP2C9 LKM1 替尼酸 CY2D6 LKM2 磺胺 III 可有（AIH3：SLA/LP） 咪氟尿嘧啶 IV 类慢性中毒 无 肝实质细胞损伤 阿斯匹林 无间质炎症 PAPA,SLA：可溶性肝抗原；LP：肝胰抗原,(一) 困惑： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准,六、药物性肝病的诊断,(二)诊断基于逻辑推理 无绝对标准和特殊诊断标志 可信度有赖于证据力度和排除其它疾病 寻找可能药物反应的阳性特征 对组织学特点进行评估（但非典型及长潜伏期缺乏帮助）,日本“肝和药物”研究会诊断标准1978 1、 用药后14周*1发生肝功损害。 2、 初发症状有发热、皮诊、搔痒和黄疸等（2项） 3、 外周血嗜酸性细胞增加（6%）或白细胞增加*2 4、 药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性 5、 偶然再用药再次发生肝损。 * 1：无绝对时限限定;*2：尽早检测;确诊1+4或1+5,拟诊1+2或1+3 1988年，Danan方案（欧洲） 1993年，国际共识会（ICM）通过改良Danan方案 1997年，Maria方案 2004年，DDW-Japan日本肝病学会方案， (在1993年方案增加DLST),(三) 诊断沿革,Maria表简单易行，但对长潜伏期，胆汁淤积型、停药后演变为慢性和死亡者嫌不足 2001年Lucence 回顾评价与Danan(1988)表优缺点, 对215例 分析评价: 确定、很可能、可能、不象和排除5级，完全符合42例(18%)，一级不符108例(47%)二级不附70例(31%)。 主要是假定特异质机制肝损评价差异大,（六）药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan 改良,注：* 有时4月后出现抗HCV,DLST 实施规范：抗凝剂，细胞液成份，难溶药物处理，药物稀释浓度， PH等，培养时间，淋巴细胞活力确认。 结果解释提示：免疫抑制剂/激素应用/肝损极期假阴性，生物修饰剂假阳性。,最后判断： 5:可能性大；3，4：有可能； 2，可能性小。,(七)排除诊断应考虑的因素 A,(七)排除诊断应考虑的因素 B,(七)排除诊断应考虑的因素 C 可引起生化异常的非肝脏因素,一般病理特征： 1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性） 2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显； 3、门管区炎症程度较轻(可能有胆管破坏性病变) 4、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润 5、类上皮肉芽肿形成； 6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎；,(八)肝活检,八、引起肝损的药物,中草药与生物碱的肝毒性 多片面认为有效和安全，忽视其潜在毒性 应用较10年前增加5倍 非处方药，2/3无医师指导应用 特别要重视以下几种： 1、吡咯双烷生物碱 野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物，小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有。 剂量依赖性，通过CYP3A4代谢，产生毒性中间体 可引起典型的肝窦阻塞综合征（前称肝静脉闭塞疾病，VOD） 表现为腹痛、肝大、ALT升高和腹水，急性肝衰病死率20%40% 2、石蚕属植物 作为药茶、利胆剂和减肥药,预防：正确使用药物，减少种类； 注意有效性和安全性； 严格执行剂量标准； 在药物临床试验相对能预测ALF的指标是： （1）ALT810 ULN 或 （2）ALT 3 ULN 伴TBil 2ULN 安慰对照组极罕见 （Pharmacoepidemiol Durg Safe 2006;15:231),九、药物性肝病预防,治疗：立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸 肝内胆汁淤积可用熊去氧胆酸或慎用糖 皮质激素（显著高敏者） 注意药物撤除反应： 1、一般肝功能逐渐恢复正常； 2、可能继续恶化数周； 3、胆汁淤积型病情可能延迟达一年； 4、ALT下降可能预示肝功衰竭而未必肝损缓解,十、药物性肝病治疗,（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6% 症状重者甚用皮质激素 黄疸患者可用UDCA,(三）代谢特异性 治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病）(抗癌药)等。 可选用抗氧化剂。,胆汁淤积型 药物撤除后可持续1年之久 为毛细胆管或胆小管损伤 可急性腹痛和发热，似胆道梗阻，也可慢性黄疸和瘙痒，虽不常危急生命，但可引起肝内胆管缺失症，罕见肝硬化 Hepatology 2005,42:481 单纯胆汁淤积可慎用皮质激素和熊去氧胆酸 如间接胆红素高不应立即排除Dili，利福平、利巴韦林等均可抑制肝细胞对胆红素摄取，蛋白酶抑制剂可抑制胆红素结合,（四）肝功衰竭治疗 原先无肝硬化起病26周出现凝血异常INR1. 5 ，INR=（PT/正常对照）ISI 和肝性脑病提示预后极差 Hepatology 2005,41:179 去除毒性物质和防止并发症（脑水肿、感染、脑病、肝肾和肝肺综合征） 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植,通常方案: A 1、N-乙酰半胱氨酸（急性重症） （1）8h给药，最迟36h内给药； （2）急性对乙酰氨基酚中毒 先用140mg/kg负荷量 后用70mg/kg 4h，连续1520次 口服应稀释成5%溶液 静脉加入300ml 5% GS（静滴1h） （谷胱甘肽不能进入细胞）,通常方案:B 2、易善复 VD或口服 3、维生素E 100mg/day 4、优思弗 1.5g/day 5、利加隆 6、