课件：IgA肾炎的发病机制、病理和治疗.ppt

,薛 骏 复旦大学附属华山医院 复旦大学肾脏病研究所,IgA肾炎的发病机制、病理和治疗,第一个特点：是发病率呈现明显的区域差异，流行病学的资料显示，亚洲人群的发病率最高，约占肾活检总数的30%40%，其次为欧洲，约为20%，北美洲最少约10%。,第二个特点是青年男性好发，男：女比例为2：16：1，80%的患者为1635岁的中青年。,第三个特点是以血尿为主但临床表现跨度很大的一类肾小球疾病 大约40%50%患者表现为上呼吸道感染后发作性的肉眼血尿 30%40%的患者仅有镜下血尿，伴或不伴蛋白尿 另外的10%患者表现为肾病综合征和进展性肾功能损害 其中5%的患者表现为恶性高血压和急进性肾功能衰竭。 因此总体来说，大多数IgA肾病患者预后良好，约15%20%在10年后进入肾衰竭，20%30%的患者在20年后出现肾功能不全。,发病机制： 1.IgA异构 2.粘膜骨髓轴异常调节 3.基因多态性 4.异构IgA介导系膜细胞增生、足细胞凋亡、间质纤维化,IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的异常，主要表现为Ser/Thr-O-GalNAc残端暴露，不能进一步链接为GalNAc-1,3-Gal或GalNAc-2,3-Neu5Ac，而暴露的GalNAc一方面很容易自身非共价的聚集形成IgA1- IgA1多聚体，不容易被肝脏识别并清除；另一方面，暴露的GalNAc成为新生抗原被IgG识别形成IgA1-IC- IgG免疫复合物,Berger J在肾移植患者中发现了一个现象，相当多的IgA肾病患者在肾移植后原发病又复发了。 而Silva FG却发现沉积在供肾系膜区的IgA，当肾脏被移植到非IgA肾病的受者体内后，会逐渐消失。 这一组现象提示IgA在肾脏的沉积主要源于全身产生和清除IgA的异常,粘膜骨髓轴调节异常： 局部粘膜天然免疫功能低下 化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋巴细胞的异常表达 骨髓组织是致IgA肾病的记忆淋巴细胞的储存池 Th1/Th2极性化在IgA肾病发病中的作用,上感,IgAN血尿加重,各种病原体介导了局部粘膜异常合成和分泌了过多的IgA ？,de Fijter等将霍乱毒素B亚单位疫苗接种到IgA肾病患者及正常对照健康人鼻粘膜下，却发现IgA肾病患者粘膜及系统分泌的IgA明显低于正常人群。而Roodnat等将活的伤寒疫苗经口服接种后，也得出上述同样的结果。,这些现象提示局部粘膜免疫功能低下，导致大量病原体不能在局部得到及时有效的清除，进而增加了粘膜固有层及粘膜外的骨髓、扁桃体等组织中致敏的记忆淋巴细胞的形成，为后续大量产生异构的IgA奠定基础。,局部粘膜天然免疫功能的低下： DC功能异常 J链阳性的浆母细胞异常的向骨髓处聚集而在粘膜低聚集 局部吞噬细胞表面CD89的低表达,化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋巴细胞的表达异常 ： CCL25的表达或CCL28和CXCL12在扁桃体、骨髓的高表达 导致IgA阳性、J链阳性的淋巴母细胞向骨髓聚集， 粘膜分泌IgA的减少，而骨髓却合成分泌大量的pIgA。,骨髓组织是致IgA肾病的记忆淋巴细胞的贮存池： 早发型ddY小鼠的骨髓移植到静止型的ddY小鼠中，结果发现后者的IgA在系膜区的沉积明显增加及大量蛋白尿 反之将静止型ddY小鼠骨髓移植到早发型的ddY小鼠中，结果显示后者的IgA沉积明显减少，蛋白尿明显减少 早发型ddY小鼠的骨髓移植到aly/aly小鼠中（aly/aly小鼠是一种先天缺乏淋巴结及外周粘膜淋巴组织的小鼠品系，是由NIK基因突变所致），结果发现后者仅有IgA在肾脏的沉积，却没有蛋白尿及肾损害 提示骨髓组织仅提供了大量异常的IgA，而进一步的肾损害需外周淋巴组织的参与,Th1/Th2极性化在IgAN发病中的作用 :,Th1/Th2极性化在IgA肾病发病中的作用：Th1极性化，通过ITAM途径，活化FcR1、FcRIII、FcRIV受体，促进大量吞噬细胞活化，引起肾脏严重损伤；Th2极性化，通过ITIM途径，活化FcRIIB受体，抑制吞噬细胞活化，减轻肾脏损伤,基因多态性 : 1,3半乳糖转移酶活性低下是导致IgA异构的重要因素，因此其编码基因C1GALT1及其伴侣基因C1GALT1C1的多态性与IgAN的相关 （北京） d32-CCR5基因多态性与IgAN的预后密切相关（法国） ACE基因多态性 ：日本人群发现DD基因型和D等位基因与IgAN进展相关 AGT基因多态性 ：日本的研究结果显示T235等位基因与IgAN的高血压相关，而C(-20)与肾功能的恶化相关 IL-1等位基因2（IL12）和IL-1Ra等位基因2（IL1RN*2）增加了IgAN发病的危险，而TNF-等位基因2（TNF2）降低了IgAN发病的危险，同时具有IL12和IL1RN*2等位基因的IgAN发病危险性最高，不过上述细胞因子的基因多态性与IgAN的发展和预后无关。,三个步骤： （1）循环中致肾炎的IgA，或IgA-IC复合物的形成 （2）和系膜区相应的受体结合。 （3）介导一系列的病理生理改变，如炎性介质的激活，炎性细胞的浸润，细胞增殖，足细胞凋亡，间质纤维化等。,pIgA1-IC -TfR,1gA肾病的病理组织学分级(Lee，1982),1gA肾病的肾小球病变的病理学分级(HAAS 1997),分子病理学： （1）化学趋化因子 ， CXCR3、megsin，是系膜细胞表达的化学趋化因子受体，能特异性结合IFN-r，诱导单核细胞的浸润和系膜细胞的增生。 IFN-r/IL-10的比例和肾功能恶化正相关 炎症因子的表达和蛋白尿的程度正相关 IL-10的表达和小管间质损伤相关,（2）生长因子，主要有转化生长因子（TGF-）、血小板生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF），这些生长因子基因水平的高表达和细胞增生、间质纤维化正相关。 （3）黏附因子，主要有ICAM-1、ELAM-1和VCAM-1，主要和间质淋巴细胞浸润以及基质增生、间质纤维化相关。 （4）纤维化的相关因子，主要是ASMA（抗平滑肌抗体），和间质纤维化平行表达。,这些主要的生物活性物质的高表达结合形态学的改变，为临床判断IgAN的病情发展提供了重要线索，是今后形态功能病理学发展的方向。,临床病理新分型 1.单纯性镜下血尿型(I-H) 尿检异常：镜下血尿，无蛋白尿，无肉眼血尿。肾功能正常，无高血压。 病理：病理改变较轻，系膜区只有IgA沉积，硬化小球较少，无新月体，小管间质病变较轻，血管病变不明显电镜排除“薄基底膜肾病” 2.尿检异常型(U-ab) 起病常隐匿，确切病程不易断明，临床症状无明显特征。镜下血尿咸肉眼血尿单次发作，尿蛋白2.0g/24hr。无低蛋白血症，肾功能正常，无高血压。 病理改变轻重不一，从轻度系膜增生性肾炎、FSGS到肾小球硬化系膜区沉积除IgA，常有IgG，可以出现在血管袢沉积，间质病变轻到中度，但不存在广泛硬化。,3.反复发作肉眼血尿型(R-GH) 肉眼血尿反复发作，可为新鲜或陈旧，次数2次发作首次数小时(不长于24小时)有前驱性感染(上感居多，也可能是胆囊炎或腹泻)，发作期间可有腰酸腹痛。肉眼血尿发作间期可有持续尿检异常，但尿蛋白一般1.5g/24h，最多不超过2.0/24h无明显低蛋白血症，肾功正常或轻度异常。发病年龄多处于青年。 病理：肉眼血尿发作1月内，可见节段细胞性新月体(10)，无袢坏死，小球硬化少，间质病变较轻，无严重血管病变。,4.新月体型(Cres.IgA-N) 起病较急，临床上血尿突出。常伴肉眼血尿可持续校长时间，或镜下血尿超过50万/ml。可以合并高血压，血肌酐可以轻度升高部分患者ANCA可能阳性。 病理：常伴袢坏死，新月体15，血管可呈现纤维素样变性或坏死，Fibrin染色阳性。,5.大量蛋白尿型(MP) 尿蛋白及浮肿为主要表现，般无肉眼血尿。尿蛋白3.5g/24h，低蛋白血症明显，Alb30g/l，有高脂血症，有明显浮肿。血压正常或轻度升高，肾功能可以不正常，病程较长。 病理：小球硬化较多见，常有基底膜病变，小管间质病变轻-中度。,6.高血压型(HT) 突出表现是血压持续升高，常用降压药物控制，可有不同程度肾功能不全，也可合并一定程度的尿检异常。孤立性肉眼血尿或持续镜下血尿，尿蛋白3.5g/24h。血压升高，大于140/85mmHg，有或无其它靶器官损害。Scr正常或升高，但5mg/dl。 病理：慢性化病变较重，较多球性硬化，间质病变中到重度，血管病变突出，血管透明病变较多。 7. 终末期肾衰型(ESRD) 血肌酐大于5.0mg/dl。 病理上多见球性硬化，小管间质病变重度。,免疫和非免疫治疗，目前关注的焦点主要集中在以下3方面： 1、如何决定哪些患者需要接受治疗。 2、如何确定总的治疗方案。 3、如何个体选择免疫和非免疫治疗方案。,治疗,独立危险因子： 肾功能的损伤、大量的蛋白尿、高血压和高尿酸血症 Bartosik LP等研究发现，平均动脉压（MBP）超过97mmHg的IgAN患者每增加1mmHg MBP，每年的GFR多下降0.2ml/min 24hr尿蛋白大于200mg/d的IgAN患者，每天的蛋白尿多200mg，每年的GFR多下降0.3ml/min。 其它的危险因素： 老年男性、持续的血尿、肥胖、高尿酸血症、高甘油三酯血症、吸烟及家族遗传史。,危险因素,IgAN患者组织学的危险因素,a：独立的危险因子,非免疫治疗： ACEI/ARB 扁桃体切除 鱼油 抗血小板、抗凝 降脂治疗,ACEI/ARB: Praga M等在一项随机对照的研究中证实在达到相同的血压控制目标的前提下，Enalapril组的肾功能保护作用明显好于非Enalapril组。 最近完成的COOPERATE研究中，入选了336例非糖尿病肾病患者，其中50%为IgAN，在亚组分析中发现ACEI联合ARB治疗不仅能更有效的降低蛋白尿，同时还能更明显地缓解肾功能进展。 关于血压控制的耙目标也达成共识，对于蛋白尿1.0g/d的患者，BP125/75mmHg，对于蛋白尿0.5-1.0g/d的患者BP130/80mmHg.,扁桃体切除,Barta等随访了35位IgAN患者，切除扁桃体后6个月，蛋白尿和血尿明显减轻，其中2/3的患者肉眼血尿消失， Xie Y等54随访了118名IgAN患者，其中48名接受了扁桃体切除，随访了48-326月，经过Kaplar Meier和多元回归分析发现扁桃体切除组的肾存活率（89.6%）明显高于对照组（63.7%，P=0.0329），而扁桃体切除是肾功能不全的低危因素（or 0.22，95% CI 0.06-0.76，P=0.0164）。 因此，对一些反复出现扁桃体感染后有肉眼血尿，肾功能轻度受损的青年患者，扁桃体切除可能获益较大。,重复肾活检资料提示扁桃体切除能减少IgA的沉积和系膜的增生，但对小管萎缩、小动脉硬化益处不大,鱼油：,瑞典的一组研究资料提示32位IgAN患者（伴中度肾功能受损），鱼油治疗对保护肾功能没有任何益处。 Mayo医学中心的一项随机对照研究共入选了106名IgAN患者，蛋白尿1g/d，Scr3mg/dl，服用1.8g eicosapentaenoic和1.2g docosahexaenoic随访2年和5年，结果发现鱼油治疗组Scr上升50%的患者明显低于对照组55，后续研究发现56，进一步的加大剂量未带来更大的益处。 因此，目前关于鱼油治疗IgAN的建议是根据患者的经济情况以及能否耐受鱼油的胃肠道反应，让患者自由选择。,对于IgAN微小病变，表现为肾病综合症， 病理表现为IgAN在系膜区沉积，小球结构基本正常，电镜显示广泛的足突融合， 激素治疗效果良好。,对于Scr133mmol/L，24hr尿蛋白1-3g的患者，是IgAN患者的主体，来自意大利的学者Pozzi领衔研究小组共入选了86位IgAN患者，均符合上述标准，随机分成激素治疗组和对照组 前者采取的方案是第1、3、5个月的前三天甲级强的松龙500mg冲击，余下的时间隔天口服强的松龙（0.5mg/kg），共6个月，随访