大肠癌化疗进展李进课件

大肠癌化疗进展,复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科 李进,中国十大恶性肿瘤致死率,恶性肿瘤 死亡率(110万) 第一位 肺癌 46.42 第二位 肝癌 30.39 第三位 肠癌 11.29 第四位 胃癌 11 第五位 鼻咽癌 8.48 第六位 食管癌 5.82 第七位 乳腺癌 4.7 第八位 白血病 4.17 第九位 膀胱癌 2.4 第十位 宫颈癌 0.75,直结肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第4位，而且有逐渐增加的趋势。 上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市。,1997年，上海大肠癌的发病率 男性 37210万 女性 35510万,2003年08月统计,大肠癌的发病趋势,直结肠癌之治疗,手术,切除率可达70%.,90年代新药应用,单克隆抗体 C225 (EGFR) Avastin(VEGF),50年代单药化疗,DNA拓扑异构酶抑制剂 开普拓 第三代铂类药物 草酸铂 口服氟嘧啶（希罗达、S-1）,廿一世纪 靶向治疗,以5-FU为基础,加以生化调节,70年代联合化疗,复发率达50%,1903,2004,辅助治疗的发展,结肠癌根治术后全身辅助化疗临床研究之焦点,5-FU 联合 levamisole ? 5-FU 联合 leucovorin? 5-FU 联合 高剂量/低剂量 leucovorin? 化疗期限 6 或 12 个月? 5-FU 滴注或灌注? II 期肠癌病人是否应接受术后辅助化疗?,结肠癌术后辅助化疗临床试验,术后辅助化疗对II期病人是否有益,IMPACTB2: 不支持II期肠癌病人接受术后辅助化疗,NSABP: II期肠癌病人接受术后辅助化疗是有益处的,International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon CancerTrials IMPACT B2) Investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 17:1356-1363, 1999,Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer: Results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 17:1349-1355, 1999,即将于2004 年5月15日发表于JCO as 10.1200/JCO.2004.09.059 JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2004,对七个大型随机对照临床试验分析结果发现: 术后辅助化疗对淋巴结阳性或阴性病人都有效提高DFS及OS, 但相比之下,所降低之复发率及死亡率比例不同 淋巴结阴性者 (II期）为17% 和 15% 淋巴结阳性者(III期）为40% 和35%.,Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much? Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thom, Steven R. Alberts,Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz,Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, and Richard M. Goldberg,结肠癌术后辅助化疗,2. 5-FU 联合leucovorin 六个月:新标准方案,5-FU 联合 levamisole 一年可被接受,针对II期病人, 需仔细衡量高危险因子及化疗毒副作用之关系. 如肿瘤与周围组织粘连,肠穿孔,肠梗塞,肿瘤细胞S-期含量高或染色体18q缺损应考虑术后辅助化疗,Mayo/ North Central Cancer Treatment Group 5-FU 425mg/m 联合 LV 20mg/m, 第1-5日推注, 每四周一次二周期,之后每五周一次 Rosewell Park 5-FU 500mg/m 联合高剂量LV 500mg/m推注, 每周一次,连续六周, 八周为一周期 De Gramont LV 200mg/m 滴注两小时,立即推注5-FU 400mg/m, 然后灌注 FU 600mg/m 22小时, 连续两天, 每月2次,结肠癌辅助化疗常用方案,UFT的术后辅助化疗,病例数：122例 病理分期： Dukes stage B2 or C2 方法：随访28 个月 结果 方案： UFT 5-FU/LV 生存率： 94.9% 92.5% 无疾病生存率： 87.5% 84.1%,Kim DJ，et al. Yonsei Med J. 2003,合并新药之辅助化疗: 进行中的临床试验,LV,OXA,MOSAIC: 治疗方案,*Baxter LV5 infusors,LV5FU2,FOLFOX4: LV5FU2 + 奥沙利铂 85mg/m,每 2 周一次, 治疗6 个月 (12 周期),MOSAIC: 毒性比较,NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) 血小板减少 1.6 0.4 中性粒细胞减少 41.0 ( Gr 4: 12.2) 4.7 粒缺性发热 0.7 0.1 腹泻 10.8 6.7 黏膜炎 2.7 2.2 呕吐 5.9 1.4 过敏 3.0 0.2 脱发 (二度) 5.0 5.0 治疗相关死亡 0.5 0.5,III 期病人无疾病生存,概 率,无疾病生存时间 (月),FOLFOX 在 III 病人可降低 24% 复发风险,FOLFOX (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5%,3-年,概率,FOLFOX (n=451) 86.6% LV5FU2 (n=448) 83.9%,3-年,II 期病人无疾病生存,无疾病生存时间 (月),FOLFOX 在 III 病人可降低 18% 复发风险,2. Cancer and Leukemia Group B 89803 (1260 stage III pt),weekly X 4, q6wk X 5 cycles (30 weeks of therapy),weekly x 6wk, q8wk X 4 cycles (32 weeks of therapy),Seminars in Oncology Aug 2003 30(4) suppl 12 p1211,CPT-11 125mg/m LV 20mg/m iv bolus 5FU 500mg/ iv bolus,LV 500mg/m 5FU 500mg/,3. Europe Study V307 (1794 patient),5FU/LV,AIO schedule weekly or De Gramont schedule (q6wk),AIO schedule weekly or De Gramont schedule (q6wk),CPT-11 +5FU/LV,4. North American Intergroup,FOLFOX 6 x 12 cycles (oxaliplatin 100mg/m) FOLFIRI x 12 cycles (CPT-11 180mg/m) FOLFOX 6 x 6 cycles, then FOLFIRI x 6 cycles,R A N D O M I Z A T I O n,R,R,直肠癌根治术后辅助放化疗,临床试验确定II,III 期直肠癌术后辅助性放化疗与单纯手术相比,可以将局部复发率减少50%, 死亡率降低30-40%,术后放疗: 较大毒副作用 现在的开刀技术进步可降低局部复发,故有必要重新评估其价值,术前放疗: 80-90%肿瘤局部进展的病人可进行括约肌保留手术 部分病人免去APR及肠造口 对I期病人可能过度治疗,术后或术前放疗之临床试验正在进行中,结直肠癌晚期转移的姑息治疗,可切除之病灶手术加辅助治疗 不可切除 5-FU为基础的化疗可延长生命,控制疾病进展,改善或维持生活品质 联合应用CPT-11或oxaliplatin 有效率和疾病进展时间有进步,而毒副反应也在可接受的范围内. 中位生存期 从12个月(90年代中期)延长到的20个月(2003年),晚期大肠癌的治疗目标,5-FU/FA +/- 开普托一线治疗转移性大肠癌,开普托 180 mg/m2 IV + 简化 LV5FU,包含有开普托和草酸铂的方案,（多中心前瞻性III期临床试验）,FOLFIRI,FOLFOX6,奥沙利铂 100 mg/m2 IV + 简化LV5FU Tournigand C et al, J Clin Onc 2004,随机入组,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,GERCOR 研究结果,p 值: 无差异 Tournigand C et al, J Clin Oncol 2004,N9741 临床研究,入组: 795 例 一线治疗转移性大肠癌 主要终点: Folfox 和 Irox 与IFL 比较的疾病进展时间 静注 5-FU/LV + 开普托 IFL 滴注 5-FU/LV +奥沙利铂 FOLFOX 4 开普托 /奥沙利铂 IROX Goldberg R et al, J Clin Onc 2004,随 机 分 组,N9741 研究结果,Goldberg R et al, J Clin Oncol 2004,N9741: 总体生存率,Goldberg R et al, J Clin Oncol 2004,开普托用于5-FU 抗拒的二线治疗 III 期临床试验,*p=0.0001; *p=0.035,Cunningham et al, Lancet 1998; Rougier, Van Cutsem et al, Lancet 1998,ASCO 2003 二线治疗随机对照研究 （ EFC 4584）,入组: 816 例IFL治疗后复发的转移性大肠癌病人 终点: 总体生存率 静脉滴注 5-FU/LV LV5FU2 奥沙利铂 OXALI 静脉滴注 5-FU/LV + 奥沙利铂 FOLFOX 4 Rothenberg M et al , J Clin Oncol 2003,随 机 对 照,Rothenberg M et al , J Clin Oncol 2003,*p-值（ 与LV5FU2比: 0.07; * p-值: 0.05,ASCO 2003 二线治疗随机对照研究 （ EFC 4584）,分析七个III期临床试验评估使用5-FU/LV是否联合CPT-11 或Oxaliplatin对晚期直结肠癌病人做一线或二线化疗 对OS之影响显示： 在治疗过程中使用5-FU/LV,CPT-11及Oxaliplatin(无论是当一线或二线方案)的病人有明显延长之中位生存期,J Clin Oncol 22:1209-1214 2004,晚期结直肠癌化疗一线用药,开普托为基础的方案： IFL (or Saltz) 方案 开普托 (125 mg/m2), 5-FU (500 mg/m2) IV，醛氢叶酸 (20 mg/m2) IV 静注1/周，4，休2周 FOLFIRI 方案 开普托 (180 mg/m2) 2-小时静脉滴注，d1;醛氢叶酸 (400 mg/m2) 2-小时静脉滴注d1; 5-FU (400 mg/m2) IV静脉注射d 1, 随后 5-FU (2,400-3,000 mg/m2) 持续静脉滴注46 小时 每 2周 一次. AIO 方案 开普托 (100 mg/m2) 2-小时静脉滴注，d1;醛氢叶酸 (500 mg/m2) 2-小时静脉滴注，d1;随后5-FU (2,000 mg/m2) (IV)静脉滴注24 小时，每周一次 x 4.,晚期直结肠癌化疗一线用药,奥沙利铂为基础的方案 FOLFOX4 方案 奥沙利铂 (85 mg/m2) 2小时静脉滴注 d1;醛氢叶酸 (200 mg/m2) 2小时静脉滴注 d 1，2; 随后，5-FU (400 mg/m2) 静注, 5-FU (600 mg/m2) 持续 22 小时静脉滴注 d1, 2; 每二周一次. FOLFOX6 方案 : 奥沙利铂 (85-100 mg/m2) 2小时静脉滴注 d1;醛氢叶酸 (400 mg/m2) 2小时静脉滴注 d 1 ; 5-FU (400 mg/m2)静注d 1,随后 5-FU (2,400-3,000 mg/m2)持续 46 小时静脉滴注,每二周一次.,一线用依立替康为基础的方案, 二线可用 FOLFOX 方案 一线用 FOLFOX 方案,二线可用依立替康为基础的方案或单用依立替康 一线用推注5-FU为基础的方案, 二线可用依立替康联合滴注5-FU方案.,晚期直结肠癌化疗二线用药,氟脲嘧啶衍生物,三期临床研究显示希罗达对晚期直结肠癌之疗效与5-FU/LV相同,而毒副反应较小 二期临床试验探讨合并使用奥沙利铂或开普托治疗,最近在国际会议上也报导了治疗效果.,希罗达治疗转移性大肠癌 III 期临床,一线治疗转移性大肠癌 辅助化疗 6 月,希罗达 (n=603),5-FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004 Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20,希罗达与5-FU/FA对比 有效率,Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004 Twelves C. Eur J Cancer 2002,希罗达单药治疗: 与5-FU/LV相同的疾病进展时间,Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,0 5 10 15 20 25,4.6,4.7,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,概率,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),时间（月）,12.8,12.9,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45,时间（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,概率,Hazard ratio = 0.96,希罗达单药治疗: 与5-FU/LV相同的总体生存率,希罗达 (n=596) 5-FU/LV (n=593),病人 (%),*p0.0001,*,*,*,3/4 级治疗相关副反应,希罗达对5-FU/FA: 安全性,*,40 30 20 10 0,粒细胞减少,粒缺性发热和败血症,呕吐,恶心,手足综合症,黏膜炎,腹泻,Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:56675 Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,希罗达联合奥沙利铂 (XELOX),XELOX 国际多中心 II 期临床 一线治疗转移性大肠癌 (n=96),奥沙利铂 130mg/m2 (2-小时滴注),希罗达 1,000mg/m2 Bid 每日一次,天,该方案由期临床试验推荐而来 男性/女性 (%) = 64/36; 中位年龄 = 64 岁2 28% 接受过辅助或新辅助化疗,Day 1 (pm)15 (am),休息,1,8,15,21,第22天重复,1Daz-Rubio E et al. Ann Oncol 2002;13:55865 2Van Cutsem E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:255 (Abst 1023),XELOX: 中位无疾病生存 7.7 月 (n=96),中位生存: 7.7 months (95% CI: 6.48.6),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,时间（月）,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22,Van Cutsem E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:255 (Abst 1023),XELOX: 中位存活期 19.5 月 (n=96),0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28,时间（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,19.5 月 (95% CI: 15.321.6),Van Cutsem E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:255 (Abst 1023),XELOX 与 FOLFOX4 之疗效比较,1Van Cutsem E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 2Goldberg R et al. J Clin Oncol 2004 3de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000,XELOX 与 FOLFOX4 之毒性的比较,1Van Cutsem E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 2Goldberg R et al. J Clin Oncol 2004 3de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000,希罗达联合开普托 (XELIRI),XELIRI 一线治疗转移性结直肠癌: II 期临床研究 (n=52),男/女 (%) = 56/44; 中位年龄 = 58 years 原发灶 = 84% 结肠, 12% 直肠, 4% 结直肠 14 病人 65 剂量调整 750/200,开普托 250mg/m2 90-分 i.v. 滴注,希罗达 1,000mg/m2 Bid,21天重复,D,D 1 15,休息,1,8,15,21,Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),Xeliri: 疾病进展时间,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20,时间（月）,概率,疾病进展时间: 7.1 (95% CI: 5.011.1),Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),XELIRI 与 FOLFIRI 或 IFL 的比较,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003 2Goldberg R et al. J Clin Oncol 2004 3Douillard JY et al. Lancet 2000,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003 2Goldberg R et al. J Clin Oncol 2004 3Douillard JY et al. Lancet 2000,XELIRI: 与FOLIRI or IFL方案比较 良好的安全性,2 种希罗达联合方案一线治疗转移性结直肠癌的的临床随机研究,希罗达 d 114 ，3 周 加用 开普托 d 1, 8 (CAPIRI) 奥沙利铂 d 1, 8 (CAPOX) 类似的抗肿瘤效果 (144 可评价病人) CAPIRI总体有效率41% CAPOX总体有效率51% 类似的中位无疾病生存 (7.1 and 7.2 月) 和总体生存 (17 月) 良好的安全性,Grothey A et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S90 (Abst 295),S-1: 组成： S-1为FT-207+CDHP+Oxo的复方胶囊, 单药有效率35-45% 用法：S-1(80mg/d ,d1-14) 联合顺铂治疗胃癌的有效率60-76% 国内尚未上市，对大肠癌的治疗有待验证 该药已获得美国FDA批准进入II/III期临床研究（University of Texas - MD Anderson Cancer Cente ） 国内有可能在年内申请临床试验,S-1的联合治疗方案,S-1联合开普托在胃癌以经显示了很好的效果，治疗大肠癌的临床试验正在进行 S-1联合奥沙利铂的方案也在进行之中 S-1的联合方案有可能在大肠癌的治疗方面获得突破性进展，我们期待着临床实验的结果,分子靶向治疗在直结肠癌治疗的进展,Bevacizumab 联合化疗的 III 期临床试验,No Bevacizumab Past Disease Progression,May Receive Bevacizumab Past Disease Progression,May Receive Bevacizumab Past Disease Progression,IFL: bolus 5-FU 500 mg/m2 leucovorin 20 mg/m2 irinotecan 125 mg/m2 given 4/6 wks,未经治疗的转移性结直肠癌,静注 IFL + 安慰剂 (n = 412),静注 IFL + BV (n = 403),5-FU/LV + BV (n = 110),5-FU/LV: bolus 5-FU 500 mg/m2 leucovorin 500 mg/m2 given 6/8 wks,BV: 5 mg/kg q 2 wk,Hurwitz H. et al, Proc ASCO 2003,IFL Bevacizumab (Avastin) 治疗转移性结直肠癌,n