功能性磁共振成像的应用和发展前景

功能性磁共振成像的应用和发展前景 姓名:杨青霜 学号：091514 摘要：功能性磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging ，fMRI）是当代 医学影像技术应用于脑神经科学研究最为迅速的领域之一。其原理是利用磁振造影来测 量神经元活动所引发之血液动力的改变。目前主要是运用在研究人及动物的脑或脊髓。 可以显示大脑各个区域内静脉毛细血管中血液氧合状态所起的磁共振信号的微小变化. fMRI作为无损和动态的探测技术,已日益成为观察大脑活动,进而揭示脑和思维关系的一 种重要方法. 关键词： 功能性磁共振成像 脑神经科学 临床应用 基础研究 20世纪 90年代以来，在传统磁共振成像（Magnetic Resonance Image， MRI）技术 的基础上发展的功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Image , fMRI）技 术已广泛应用于脑功能的临床和基础研究。fMRI 结合了功能、解剖和影像三方面的因素， 为临床磁共振诊断从单一形态学研究到与功能相结合的系统研究提供了强有力的技术支 持。该技术具有无创伤性、无放射性、可重复性、较高的时间和空间分辨率、可准确定 位脑功能区等特点，为脑神经科学提供了广阔的应用前景。 1. fMRI的基本原理 自从 1890年代开始，人们就知道血流与血氧的改变（两者合称为血液动力学）与神 经元的活化有着紧密的关系。神经细胞活化时会消耗氧气，而氧气要借由神经细胞附近 的微血管以红血球中的血红素运送过来。因此，当脑神经活化时，其附近的血流会增加 来补充消耗掉的氧气。从神经活化到引发血液动力学的改变，通常会有 1-5秒的延迟， 然后在 4-5秒达到的高峰，再回到基线（通常伴随着些微的下冲） 。这使得不仅神经活化 区域的脑血流会改变，局部血液中的去氧与带氧血红素的浓度，以及脑血容积都会随之 改变。 血氧浓度相依对比（Blood oxygen-level dependent, BOLD）首先由小川诚二等人 于 1990年所提出，接着由邝健民等人于 1992年发表在人身上的应用。由于神经元本身 并没有储存能量所需的葡萄糖与氧气，神经活化所消耗的能量必须快速地补充。经由血 液动力反应的过程，血液带来比神经所需更多的氧气，由于带氧血红素与去氧血红素之 间磁导率不同，含氧血跟缺氧血量的变化使磁场产生扰动而能被磁振造影侦测出来。借 由重复进行某种思考、动作或经历，可以用统计方法判断哪些脑区在这个过程中有信号 的变化，因而可以找出是哪些脑区在执行这些思考、动作或经历。 1990年, Ogawa等人根据脑功能活动区氧合血红蛋白（HbO2）含量的增加导致磁共 振信号增强的原理得到了关于人脑的功能性磁共振图像1，即血氧水平依赖的脑功能成 像(Blood Oxygen Level Dependent fMRI, BOLD fMRI) 。由于血液动力学反应与脑神经 活动之间存在着紧密的联系，BOLD fMRI 信号 与局部脑血流、氧合血红蛋白（HbO2）和 脱氧血红蛋白（dHb）含量密切相关。当被特定的任务刺激后（如视觉、运动等） ，可激 活相应的脑功能皮质区，从而引起局部脑血流量和氧交换量的增加，氧的供量大于氧的 消耗量，其结果导致氧合血红蛋白含量增加，脱氧血红蛋白含量降低。脱氧血红蛋白具 有顺磁特性2，可使组织毛细血管内外出现非均匀性的磁场，从而加快质子的失相位， 缩短了 T2驰豫时间，导致 T2加权信号降低。因此当脱氧血红蛋白含量减少时可促使局 部的 T2加权信号增强，从而获得相应激活脑区的功能成像图1,3-5。 2.fMRI物理基础 fMRI成像的物理学基础是核磁共振现象：自旋磁矩不为零的原子核（如氢原子核） 在外界静磁场中发生磁化，环绕静磁场的纵轴 Larmor进动，产生静磁矩，在一定频率 （Larmor 共振频率）的射频脉冲（RF）作用下，吸收能量发生能级的跃迁，而射频脉冲 停止后，跃迁的原子核通过弛豫回复到原来的能级状态，同时释放出能够被记录到的能 量信号。选择不同的成像周期的重复时间（TR）参数和成像的回波时间（TE）参数，可 以得到不同参数依赖的加权图象，如 T1加权像，T2*加权像和质子密度像。 fMRI成像的时间可以短至几十毫秒，空间分辨率可以达到 1毫米，能同时提供大脑结构 像和功能像获得准确的空间定位，可以无创性地多次重复实验。但 fMRI测量的信号不是 直接的神经活动信号，其测量的血氧变化信号一般滞后于神经活动(48 秒)响应延迟， 目前能够达到的时间分辨率最多只能在数百毫秒数量级。 3.功能性磁共振成像的技术 fMRI 扫描序列通常采用回波平面成像技术 (Echo Planar Imaging, EPI) 4,6、梯度回波 脉冲序列（GRE）7 或螺旋成像技术（SPIRAL）8-9。梯度回波脉冲序列的成像速度 较慢，易受运动影响产生伪影，一般只用于单一刺激的简单运动研究。回波平面成像技 术是目前 fMRI 研究中最常用、最快速的成像方法，可以在极短时间内（数毫秒- 数秒） 完成脑皮层的功能性成像，可用于多刺激、复杂运动的多功能区成像研究。回波平面成 像技术需要梯度磁场的快速转换，因而产生的噪声较大。螺旋成像技术对梯度切换速率 要求较低，与回波平面成像技术相比较成像时间分辨率较高。 fMRI的实验设计主要有两种类型：组块设计（Blocked Design）和事件相关设计 （Event-related Design） 。组块设计特点是以组块的形式进行刺激，在每一个组块内同 一类型的刺激反复、连续呈现，常用于功能定位；事件相关设计特点是随机化设计，常 用于对行为事件的研究。 4. fMRI的临床应用 fMRI在神经外科、神经内科、药理学和精神病学等领域的临床应用十分广泛。 4.1 神经外科应用 4.1.1 脑肿瘤治疗中的应用 脑肿瘤手术的目的是最大化地切除肿瘤的同时保存重要的脑功能。利用 fMRI可以在 切除脑肿瘤术前无创地进行脑皮质功能区的定位，为神经外科医生制定最优化的手术方 案提供准确的信息，从而 最大限度地切除病灶，减少对邻近重要功能皮层的损伤，进而 避免正常功能的丧失并对手术的风险进行准确的评估。 4.1.2 癫痫手术中的应用 fMRI在癫痫手术中的应用已十分广泛。利用 fMRI可准确定位癫痫病灶和周围的功 能区皮层、指导癫痫手术方式及癫痫病灶的切除范围，从而了解致痫灶与皮层功能区的 关系，防止病灶切除后出现永久性的神经功能障碍，对手术前方案的制定和手术后的评 估提供客观的依据11。Bookheimer 等对癫痫患儿术后并发症的研究发现，术前 fMRI 脑功能区的定位可以最大限度地减少癫痫患儿术后遭受新的神经功能损伤，改善手术的 预后12。Detre 的研究发现 fMRI可用于检测精神运动性癫痫患者记忆激活的不对称性 13。 已经证实，脑肿瘤、中风、癫痫、老年性痴呆等疾病甚至在患病初期也能在功能性 MRI上得到观侧。采用多体元化学位移成像结合定位波谱研究颞叶癫痫病灶区发现：海 马的癫痫引发区其质子核磁共振谱出现异常，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰强度降低，胆 碱(Cho)(或者包括磷酸胆碱(Pcho)信号强度增大或不变(即 NAA/Cho值在癫痫引发区减 小)，且伴着乳酸盐信号增大。肌酸（Cr）该峰也包括了磷酸肌酸(Pcr)信号无明显变 化。这种多体元化学位移成像允许同时对病灶区和对侧正常部位进行采样，因此可以进 一步用对比方法增加两者的差别。对 25位患不同程度单侧或双侧癫痫病人进行的测试表 明，它与脑电图(EEG)方法有极好的可比性，而定位则更准确可靠。 4.2 神经内科应用 由于视觉刺激对血-氧水平相关效应（ blood oxygenation level dependent, BOLD）的 信号强度影响较为敏感，fMRI 特别适合对视皮质区的研究 ii。本研究应用自行设计的 视觉刺激程序，对正常受试者以及枕叶病变患者进行 fMRI 成像检查，以比较、确定相 关患者视觉中枢功能损伤范围，为寻找病因、临床治疗提供可靠依据。 fMRI在老年痴呆-阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD） 、脑卒中（Stroke） 、 多发性硬化(Multiple Sclerosis及帕金森综合症(Parkinsons Disease)等多种脑部 疾病治疗中的应用十分广泛。利用 fMRI 可对疾病治疗后的功能恢复、功能性重组进行 深入的研究，并且可以定性、定量地检测药物治疗的疗效，为临床诊断、治疗及评估预 后提供新的思路。 AD是以记忆障碍和认知障碍为特征的退行性神经疾病，是引起老年痴呆最常见的病 因。利用 fMRI可作为早期诊断 AD的依据之一。Golby 等提出早期 AD患者的外显记忆与 内隐记忆的神经网络系统可能存在分离15。Johnson 等研究了 fMRI信号变化与脑萎缩 之间的联系，结果发现与健康人相比，AD 患者左侧额下回的激活与脑萎缩显著相关16。 Prvulovic等进一步探讨了脑萎缩与激活强度的关系以及 AD患者的视空间过程，结果发 现健康人在顶上回的激活较强，而 AD患者在颞枕叶的激活较强，由此推论出 AD患者在 顶上回的萎缩导致了激活较弱并且可由背侧的视觉回路进行功能补偿17。 4.3 药理学应用 fMRI在药理学中的应用具有很大潜力。fMRI 快速、无创性、可重复性的特点有利于 跟踪性检测神经性药物的疗效和药理机制，并进一步地对药物作用进行神经解剖定位。 大量研究表明药物受体的位置与药物作用的功能区不吻合18，采用 fMRI技术可直接检 测神经系统功能性的变化。Breiter 等利用 fMRI对静脉注射可卡因进行了研究，结果表 明可卡因注射可导致在胼胝体下皮质、扣带回、脑岛、海马旁区的脑区激活，BOLD 信号 增强；颞极和内侧额叶皮质 BOLD 信号减低, 重复性实验具有相同的激活模式19。 Stein 等利用 fMRI对尼古丁的药物依赖性进行了深入的研究, 结果显示激活的脑区包括 脑岛、扣带回、背侧和内侧额叶，以及部分的颞叶、视觉皮层、边缘皮质下区域（杏仁 核、下丘脑）20。他们的研究表明尼古丁可导致脑功能区的区域性、选择性的激活， 并且与药物行为学检测具有时间上的一致性。 4.4精神病学应用 FMRI具备的无损性、无放射性、可重复性等特点使其在精神病学的研究方面有很大的 潜力，可以纵向地跟踪观察精神疾病的发病机制及发展动态，如精神分裂症 (Schizophrenia)、抑郁症（Depression） 、儿童孤独症（Autism） 、儿童注意缺陷多动障 碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)等。 大量 fMRI研究发现精神分裂症患者产生幻觉的同时听觉系统的颞叶功能区的激活减低 21-22。在执行词语产生的任务时，Yurgelun-Todd 等发现精神分裂症患者左侧前额叶 区的激活减低，而左侧前颞叶区的激活增强23。情绪活动的 fMRI研究通常采用可以诱 发负性、正性、中性情感反应的图片，刺激并诱发被试者产生相应的情感反应。抑郁症 是一种情绪障碍，fMRI 研究发现抑郁症患者与健康人相比，除了在前额叶、边缘皮层和 扣带回的激活有差异外，还会在其它脑功能区有所变化，如下丘脑、海马、杏仁核及苍 白球等24。Beauregard 等通过 fMRI对重度抑郁症患者与正常人进行比较发现前者左 侧扣带回的改变显著25。Malhi 等则发现患者皮层下脑区 如：丘脑、岛叶、基底节的 激活异常26。Sheline 等人利用 fMRI发现在使用抗抑郁药时患者杏仁核的活动增强 27。Anand 等28发现患者前扣带回对皮层下的杏仁核、旁纹状体、丘脑及海马情绪 调节环路（Mood-Regulating-Circuit, MRC）的调控能力下降，抗抑郁药万拉法辛治疗 可以增强前扣带回的调控作用，从而缓解抑郁的症状。孤独症患者在观察面部表情的图 片时小脑、丘脑和颞叶皮质异常激活 29。结构磁共振成像研究发现儿童注意缺陷多动 障碍患者前额叶、基底节、胼胝体、丘脑、小脑等部位体积异常。fMRI 研究29认为该 病患者的功能缺陷可能主要存在于额叶-扣带回前部-基底节环路，前额叶皮层调控的执 行功能缺陷是核心缺陷。 4.5 fMRI 在大脑中的新应用 近期来自美国贝勒医学院人类神经成像实验室的研究人员利用这一技术分析了游戏 中大脑的活动状态，为诊断和治疗精神疾病的患者提供了新依据。 大脑活动的差异可能把一场策略性游戏中虚张声势的人和诚实行动的人区分开来。策略 性欺骗诸如在纸牌游戏中虚张声势需要一个人对自己在他人心目中的形象有一 个复杂的理解和操纵。 为了确定用操纵他人从而获利的意愿和能力的个体差异是否能够在人类大脑中显现出来， 研究人员利用 fMRI观测了 76人玩 60轮讨价还价博弈的时候的大脑。这组科学家发现， 有意识地去欺骗他们的对手的参与者在与做出复杂决定、维持目标以及理解他人信仰有 关的大脑区域显示出了独特的大脑活动。这组作者说，对其中 30位参与者的智力测试表 明智商本身并不能说明行为的差异。这些发现提示，独特的神经特征可能把诚实的人与 那些有能力和意愿操纵自己在他人心目中形象的人区分开来。 5. fMRI的发展前景 目前 fMRI技术已广泛应用于脑的基础研究和临床治疗，可以对脑功能激活区进行准 确的定位。功能磁共振成像数据包含丰富的时间和空间信息。如何充分挖掘数据中的信 息是目前的研究热点之一。目前常用的方法是，首先假设血氧水平信号对于单位刺激的 响应是特定的形状，或者对某几个脑区间的相互关系作出具体的假设，再利用实际数据 对该模型进行拟合。但是，由于我们对脑机制了解很少，提出的模型未必接近实际情况。 这就阻碍了新信息的发现。因此，目前的方法使脑成像研究局限于“脑功能解剖学”的 研究。 利用静息 fMRI还可以研究不同脑区之间的功能相关性（functional connectivity） ， 脑部在静息状态下自发的低频活动的同步化现象广泛存在于听觉、视觉和工作记忆系统 内。fMRI 与弥散张量成像（DTI） 、脑磁图（MEG） 、经颅磁刺激（TMS）等技术相结合