低灌注是缺血性卒中的重要原因吗

山:低灌注是缺血性卒中的重要原因吗？是的话？怎样起作用呢？ 关键词：低灌注 栓塞 交界区梗死 清除综合征 低灌注综合征 导言 大半个世纪以来，临床医生和研究者一直试图把低灌注看作是不同于栓塞的导致颈部 和颅内动脉闭塞性病变患者卒中的重要原因。在20世纪中叶，大部分脑梗死被归因于颅内 外大、小动脉闭塞所致的血流减少（低灌注） 。显然地，在所有情况下，富含氧气和糖分的 血液不能及时运输到脑组织将导致细胞死亡。一条微小穿通动脉的阻塞，将导致该动脉所 供应小范围区域内脑灌注严重降低。栓子物质阻塞颅内动脉的远端分支导致该条分支所供 应的部分组织梗死。 争论围绕于在大动脉严重狭窄情况下，能造成易损部位脑组织血流减少的低灌注的重 要性，譬如存在以下大动脉狭窄：颈或椎动脉的颅外段、甚至颈内动脉颅内段、大脑中动 脉和椎动脉的颅内段。脑栓塞指的是动脉被微粒物质所阻塞，这些微粒物质在近端产生并 向颅内移动，闭塞血管导致局部缺血。低灌注和栓塞在机制与部位上均迥然不同。那么， 颈部和颅内大动脉的闭塞性血管病变是通过减少颅内血流、产生栓子阻塞颅内动脉、抑或 是低灌注和栓塞之间互补的相互作用导致了脑梗死呢？ 1、因全身性低灌注或由远离脑部的闭塞性病变所致的单纯低灌注多为良性 大量资料提示，在多数情况下由远离脑部的病变（如心脏或颈部动脉）所致的低灌注 不会引起临床症状或仅导致短暂性脑缺血发作，而不会导致大面积脑梗死。当心跳骤停和 全身性低灌注持续1015分钟，即使敏感区域已经出现了神经元的缺血，也很少在交界区 出现大范围梗死， 。 大多数有颅外段颈内动脉（ICA）和/或椎动脉（VA）严重狭窄或闭塞的患者并不发生 严重卒中。ICA 闭塞常无症状，无症状性 ICA 闭塞患者年卒中率仅为23，因此每年 95的这些患者并不会发生卒中。在20世纪50和60年代，结扎供应动脉瘤的颈部或颅内动 脉是一种常用的治疗脑动脉瘤的方法，绝大多数患者动脉结扎后并不出现持续脑缺血症状。 20世纪60年代，当本文作者 Louis Caplan 还是一名住院医师时，他通过外科手术在蛛网膜 下腔出血和颅内动脉瘤患者的颈部钳夹 ICA。10例中仅有1例出现了短暂性脑缺血的症状， 且无一例进展为脑梗死。 在颈动脉内膜切除术中，颈动脉通常会被阻断1530分钟，而不会导致梗死。发生在 颈部的急性颈动脉夹层动脉瘤，导致动脉严重堵塞，常常只引起短暂脑缺血发作（TIA） 。 除非某个血栓栓子进入到颅内，否则通常不会发生脑梗死。当动脉闭塞时，它所支配区域 的能量供应迅速缺乏。缺血区域发生代谢改变导致局部血管扩张，以及侧枝循环建立使得 到达缺血区域的血流增加。颅内动脉压力因动脉的闭塞也迅速降低，血流减少可以产生真 空样效应，促进和吸取侧枝血流。 然而，发生在缺血敏感脑组织内的动脉病变所导致的血流减少却非良性，脂质透明样 变过程所致的穿通动脉闭塞和动脉粥样硬化性分支病变所致的穿通动脉开口狭窄常直接在 被阻塞动脉的灌注中心导致梗死，严重的颅内动脉闭塞性病变也比颅外闭塞性病变更可能 导致脑梗死，说明动脉阻塞越靠近脑部，导致脑梗死的可能性越大。 2、栓塞通常引起严重的卒中 心源性栓子常引起严重的脑梗死且易出现梗死后出血，一旦发生即是严重和致残性的。 心源性栓塞患者 CT 上梗死的中位体积是颈动脉病变患者的2.4倍。房颤是心源性脑栓塞的 最常见原因，也是整体脑梗死的重要原因，此外，心肌梗死和瓣膜性心脏病所致的栓塞也 会导致严重的脑梗死。 Ringelstein 等分析了颈动脉闭塞性病变患者梗死的分布和大小，发现由动脉动脉 栓塞导致大脑中动脉(MCA)堵塞患者较之没有颅内栓子的患者梗死面积更大。在脑缺血症状 发生6小时内的早期 DSA 中，大约80有颅内动脉闭塞，几乎均由栓塞所致。 闭塞的突然发生和栓子的大小与导致脑梗死有关。当栓子阻塞远端分支动脉时，流经 吻合通路的侧枝血流减慢。较之逐渐的闭塞，突然的颅内动脉闭塞使得几乎没有时间来建 立侧枝血流，其阻塞也更靠近缺血区域，使来自近端动脉侧枝化的机会更少。在心脏形成 的血栓通常大于狭窄动脉所产生的血栓，这就能解释为什么心源性栓子导致的脑梗死平均 体积大于近端动脉来源的栓子所导致的脑梗死。 3、影像学和超声监测发现栓塞的发生率高于先前的猜测 研究证实经颅多普勒超声（TCD）监测到的高信号能代表“微栓子”微粒。在有潜在栓塞 源的患者这种微栓子信号（MES，microembolic signal）常被探测到。在症状性颈动脉病 变患者中经常监测到 MES，尤其当狭窄严重且近期有眼或大脑缺血症状者。在缺血事件后、 在颈动脉手术后、以及在抗血小板和抗凝治疗后，MES 的数量随时间而减少。 除了颈部 ICA 病变患者可以发生 MES 外，有严重颅内 ICA 和 MCA 狭窄的症状性患者也 常能探测到 MES。黄家星和高山等对114名经 MRA 和 TCD 诊断为中度或严重 MCA 狭窄的患者 使用 TCD 监测 MES，排除了有 ICA 病变的患者和那些有潜在心脏及主动脉栓子源的患者。 结果在114名患者中的25名（21）发现 MES，并和 MCA 狭窄的严重程度相关。严重狭窄患 者探得的 MES 数量是轻到中度狭窄患者的两倍多。平均随访13.6个月，发现 MES 的存在和 再发梗死有显着相关性（log rank 5.96,p=0.01） 。 在有潜在心源性栓子的患者中也经常发现 MES。房颤、射血分数30的动脉粥样硬化 性心脏病、扩张性心肌病及瓣膜性心脏病的患者发现 MES 的频率最高。然而，通常这些信 号由微气体空泡化所产生，有别于在心脏手术过程中及其后不久探测到的固体的血栓栓子 物质。在心脏手术过程中及其后使用 TCD 和经食管超声心动图来监测患者，在 MCA 和主动 脉管腔检测到很多 MES，在夹闭和松开主动脉时记录到的微栓子微粒最多，而在主动脉插 管和心脏旁路手术的开始及终末时也探测到了栓子雨。在 DSA、颈动脉支架置入术和冠脉 成形术过程中也经常探测到 MES。与 MES 相关的微粒有不同的组成成分，很可能由微气泡、 动脉粥样硬化斑块碎片、脂质以及血小板纤维蛋白血栓组成。对包括心肺旁路手术在内 的心脏手术后死亡的患者和实验动物的尸体解剖研究，发现脑部有无数的小毛细血管和微 动脉扩张，这种扩张被认为是微栓塞形成的部位。在心脏手术后经常注意到心脏和主动脉 源性的栓塞所造成的脑部损害，而这种损害是否也发生于颈动脉内膜切除术/血管成形术尚 在争论之中。 上述资料带来的必然结论是不同成分的栓塞是脑梗死的重要原因,。虽然 MES 通常不伴 临床症状，甚至以栓子雨出现时也不出现缺血症状，然而，即使 MES 不一定代表微栓子且 临床无症状，它们仍然是脑梗死风险增加的一个可靠指标。栓塞显然是比低灌注更为重要 的导致脑梗死的主要原因。 4、近来的观察结果不断支持闭塞性病变所致低灌注的严重程度与缺血性卒中密切相关 4.1动脉狭窄的严重程度 普遍认为狭窄的严重程度是有或无症状 ICA 病变患者主要的卒中预后危险因素。 Hennerici 等 Chambers 及 Norris 发现在无症状性患者中 TIA 和卒中的发生频率随 ICA 狭 窄的等级增加而增加。由于超声研究方案的设计缺陷，在更近期的试验（无症状性颈动脉 外科手术研究和无症状性颈动脉外科手术试验中未观察到同样的结果。与之相反，北美症 状性颈动脉内膜切除术试验和欧洲颈动脉外科手术试验发现卒中风险与短暂性单眼黑朦、 短暂性半球缺血发作及小卒中患者 ICA 狭窄的严重程度密切相关。在颈动脉外科手术试验 中外科手术联用阿司匹灵治疗优于内科治疗，其主要优势是能早期纠正 ICA 阻塞（70的 狭窄）所致的血流减少。颈动脉病变患者的脑扫描发现，有严重狭窄和闭塞的患者比那些 颈动脉狭窄程度较轻的患者有更频繁的脑梗死，表现在 MRI 上有更多的无症状梗死，以及 更大的梗死灶。颅内动脉狭窄的严重程度也与脑梗死发生的几率有关。 4.2 ICA 狭窄和闭塞患者的脑血管储备能力及侧支 脑血管储备能力测量提供关于循环在应对不同的生理和药理刺激时其改变血流能力的 可靠信息。与近端动脉狭窄程度无关，储备能力正常的患者比储备能力不足的患者有更足 够的灌注能力。储备能力较差的患者比储备能力正常的患者更容易发生卒中以及有更多的 内交界区梗死。ICA 狭窄程度相同者，症状性较无症状性患者其血管舒缩反应性下降。使 用 TCD 来测量 CO2反应性，脑血管储备能力的下降与内交界区梗死的发生和大小相关。侧 支血管网络和储备能力决定性地取决于 Willis 环的解剖和完整性，且很可能随时间而发生 相应变化。这使得进行随访研究时对单个患者的预后进行可靠预测变得非常困难。 4.3被施予溶栓剂患者的侧支循环 在寻找评价溶栓治疗疗效指标的过程中，研究者已经证实，供应到闭塞动脉远端脑部 侧支循环的存在和充分是影响预后的一个关键因素。在所有研究中，延迟再通和侧枝不良 都比早期再通和侧枝良好者预后差。迅速的再通和侧枝良好往往预示梗死面积会比较小， 而延迟或没有再通且侧支不良则容易发展为更大面积梗死。Von Kummer 和 Forsting 分析 了53名经 DSA 证实为 MCA 主干闭塞患者使用静脉或动脉内重组组织型纤溶酶原激活物和肝 素治疗的结果，发现侧枝血流供应良好者，其最初头颅 CT 以及8和24小时成功溶栓后头颅 CT 上脑水肿都不会太严重。其它研究也已发现在 ICA 和基底动脉闭塞并使用溶栓剂治疗的 患者，侧支循环和早期再灌注都有一定的保护作用。再通和有效的侧支血流有助于清除脑 循环中微小的血栓栓子。 4.4 心脏手术后灌注减少与脑梗死的相关性 心脏手术过程中的脑灌注也是术后预测缺血性脑损害的发生和严重程度的一个重要指 标。在100名心肺旁路手术的患者，Tufo 等发现术中平均动脉压维持在40mmHg 时，78%的患 者有神经系统体征，而那些术中平均动脉压维持在60mmHg 的患者仅有27有神经系统体征。 在有神经系统体征的患者中，60mmHg 的低灌注的持续时间平均为46分钟，而那些没有神 经系统体征的患者为21分钟。另外一项研究发现，平均动脉压50mmHg 低灌注的严重程度 和持续时间是心脏手术后发生神经系统异常的重要因素。在一项随机研究，平均动脉压维 持在5060mmHg 范围的患者中7.2发生卒中，而平均动脉压维持在80100mmHg 范围的患 者中有2.4发生卒中。 5、交界区梗死与低灌注和栓塞的关系 5.1 交界区梗死和低灌注 心跳骤停或低灌注时间过长以后，脑部成像和尸检经常在主要的颅内动脉之间的交界 区发现梗死。交界区也被称为分水岭区或远端区。最常见的梗死部位在顶、颞叶的大脑后 动脉（PCA）和 MCA 之间，表现为双侧性，有时则位于额叶的大脑前动脉（ACA）和 MCA 之 间、MCA 浅穿支和深穿支之间、及位于小脑的小脑前下动脉、小脑后下动脉和小脑上动脉 之间。双侧的交界区分布的梗死灶过去一直被归因于全身性的低灌注。然而，尸解和 MRI 发现动脉交界区的变异极大。交界区，特别是那些皮层下的交界区梗死灶，在颅外动脉狭 窄严重程度不同的患者也变异极大，且不同发病机制在皮层下区域表现出相似的梗死形态。 这样，由 Zulch 及 Zulch 和 Behrend 在20世纪50年代中期提出，后来被其他学者所补充的 动脉交界区的最初概念很可能仅适用于部分患者，且可能不仅仅是单用血流动力学障碍来 解释。 5.2 交界区梗死和栓塞 在一次关于交界区梗死的研讨会报告上，Romanul 和 Abramowicz 描述了3名有严重的 低灌注事件而无颈部动脉闭塞的患者和5名有颈部颈动脉闭塞的患者的尸体解剖结果。所有 患者均有交界区分布的梗死，无颈部动脉闭塞组是双侧性的，有颈部单侧颈动脉闭塞的患 者则是明显地单侧性的。交界区内的软脑膜小血管呈白垩色，显微镜切片发现交界区内软 脑膜动脉被紧密堆积的血小板簇所闭塞，常有白细胞混合其中。Romanul 和 Abramowicz 解 释该结果时指出低灌注促进了局部原位血小板血栓的形成。在他们报告的年代（1974） ，低 灌注是大多数脑梗死流行和主要的解释。回顾他们的发现其实恰能很好地用白色血小板栓 子来解释。 尸检研究已经发现在脑部动脉交界区的血管内能找到胆固醇晶体栓子。1970年 Price 和 Harris 在一名心脏手术后死亡患者的双侧交界区内发现了广泛的胆固醇栓子。他们将胆 固醇栓子的来源归因于手术过程中主动脉的逆行灌注。Beal 等尸解时在一名患者右侧大脑 半球动脉交界区的血管内发现胆固醇晶体，该患者生前有多次的 TIA 和固定的神经功能缺 损，DSA 证实其右侧 ICA 有一溃疡性斑块。Masuda 等分析了15例脑动脉粥样硬化性栓塞患 者的临床和尸解结果，其中6名（40）由心脏手术、心脏导管插入术和 DSA 引发栓塞，结 果发现9名（60）患者在 ACA 和 MCA 之间、MCA 和 PCA 之间的动脉交界区有广泛的皮质梗 死，且多为出血性梗死。所有患者在升主动脉和主动脉弓均有并发的动脉粥样硬化，在动 脉交界区内有胆固醇晶体栓子。 人体和实验动物的解剖学研究已经在交界区的血管内发现微栓子，栓子体积很重要， 胆固醇和白色血小板栓子小到足以能通过大动脉并游至微动脉和毛细血管。现代的临床和 影像学研究也发现在有交界区梗死的患者经常能探测到栓塞。Belden 等研究了有 MCA 和 PCA 之间交界区分布梗死灶的患者，发现大多数的患者有栓子源，并且栓塞是梗死的最常 见原因。 Caplan 和 Hennerici 报导了一名频繁短暂性左侧半球缺血发作的患者，左侧 ICA 起始 部严重狭窄（ 80） ，TCD 一小时内在左侧 MCA 监测到 5个 MES。弥散加权核磁共振 （DWI）成像发现沿着 MCA、ACA 和 PCA 之间的皮层下交界区，有代表局部区域水肿的小范 围信号改变。黄家星和高山等前瞻性地研究了30名连续的有 MCA 狭窄的急性缺血性卒中患 者，DWI 发现11名患者（37）在由狭窄的 MCA 所供血的交界区内有多发的呈链状排列的 小梗死，其中9名患者在狭窄的 MCA 探测到了多个微栓子信号。微栓子信号的数目与 DWI 上 所见的急性梗死数目成正比。 5.3 栓塞和低灌注经常被联系在一起的证据 Sedlaczek 等报导了提示低灌注和栓塞有互补的相互作用的进一步证据。他们研究了5 名有颈动脉末端和其分支闭塞的烟雾病患者。所有患者在一侧大脑半球进行了血管重建手 术。行 DSA 后，DWI 在未行血管重建的大脑半球发现了更多发的小梗死灶，分布在交界区 的梗死灶很多。烟雾病患者未行 DSA 时 MES 的发生频率很低，DSA 被认为是微栓子的重要 来源，而未行血管重建术的半球较之手术侧半球有相对的低灌注，因而，上述结果说明低 灌注使栓子更容易造成脑多发梗死。 在 Sedlaczek 等报道中的另两名患者有严重的颅内静脉闭塞和心脏栓子源。静脉闭塞 性病变增加血流阻力，假如动脉压力和血流不增加的话，则发生相应低灌注。一名前额部 疼痛3天后突发失语的患者，检查发现左侧横窦闭塞和房颤，DWI 发现在横窦闭塞的左侧半 球有两个符合栓塞的小梗死灶。另一头痛10天后突发左侧轻偏瘫患者，右侧大脑静脉和右 侧 MCA 闭塞，检查发现了作为右侧 MCA 栓