从溶酶体的特性浅谈矽肺治疗的发展

从溶酶体的特性浅谈矽肺治疗的研究发展 简介：溶酶体是一种细胞器, 最初由 Duve C 等于 1955 年用分级分 离技术从小鼠肝细胞分离出来的,这是一种含有多种水解酶,对蛋白 质、核酸和多糖等起溶解与消化作用的小体,故名“溶酶体”,溶酶 体与人类疾病有着较密切的关系,如果溶酶体异常,会引发很多疾病, 如痛风、矽肺等。正常人的肺呈暗红色，边缘干净，随着矽肺病情 的发展，三期矽肺则令人触目惊心，整个肺变成了煤炭一样的黑色， 有的肺中间出现空洞，有的肺边缘出现浅色的厚膜，还有的在黑肺 中夹有浅色圆形物体，这表明已经出现了肺癌。本文将从溶酶体的 一些结构和功能特性上分析矽肺的发生和治疗。 关键词：溶酶体 巨噬细胞 矽肺 纤维化因子 治疗方法 一、溶酶体结构和功能 溶酶体是由一层单位膜围成的囊状小体，内含多种水解酶。已 经证实，溶酶体内含有60多种酶，可分为六大类：蛋白酶、核酸酶、 脂酶、磷酸酶、糖苷酶、溶菌酶。这些酶的最适PH是5.0，故均为酸 性水解酶，在酸性环境下可将蛋白质、糖类、脂类等物质分解。各 类细胞溶酶体所含水解酶也有所不同,如溶菌酶多见于具有防御功能 的粒细胞和巨噬细胞的溶酶体，能催化细菌细胞壁的水解,在肝脏或 其它组织细胞的溶酶体中没有发现溶菌酶。溶酶体膜的化学成分主 要是脂蛋白,并含有较多的鞘磷脂。大多数溶酶体里的酶是糖蛋白, 但也有例外,如鼠肝细胞和肾细胞溶酶体里的酶大部分是脂蛋白。而 在肺部细胞中的溶酶体则含有多种水解酶，其原因在于肺部细胞参 与与外界的气体交换，而外界气体在进入人体时会带人大量细菌和 粉尘，此时就需要溶酶体对这些异物进行处理。溶酶体能把众多水 解能力强的酶包含在内而不发生自溶，是因为溶酶体膜上含有高度 的、广泛糖基化的膜整合蛋白，其寡糖链伸向溶酶体内表面，可保 护膜自身不被水解酶所水解。然而，溶酶体对于普通细胞膜具有强 水解能力。 机体内有一种细胞叫巨噬细胞,这种细胞中因含有大量溶酶体而 具有强大的吞噬能力。当病原体或异物与巨噬细胞相遇时,会导致这 类细胞进行趋化移动,互相接触并通过吞噬作用将病原体或异物捕捉 入细胞内。实际上,这些被捕捉到细胞内的病原体或异物对机体通常 具有抗原的特性,初级溶酶体将与它们融合形成异噬性溶酶体,异噬 溶性酶体一般可降解90 %左右的抗原物质,剩下10 %左右的抗原物质 则不被降解,但是有可能被加工成一种远比病原菌或异物强的免疫原 性复合物,此过程叫抗原加工。加工后的抗原复合物被转移到巨噬细 胞膜上并被T淋巴细胞识别,T淋巴细胞受此抗原刺激后,会出现活跃 的免疫应答现象。机体能在满布细菌和粉尘的空气中自由呼吸，是 因为呼吸道有调节吸入气体的温、湿度，吸附和过滤空气的作用， 同时肺部巨噬细胞也具有一定的抵抗能力。 二、矽肺的产生 矽肺是由于长期吸入石英粉尘所致的以肺部弥漫性纤维化为主 的全身性疾病，是我国目前常见的且危害较为严重的职业病。肺泡 巨噬细胞吞噬矽尘后，二氧化硅表面的硅烷醇基团与肺泡巨噬细胞 内的次级溶酶体膜上脂蛋白手提形成氢链，改变了膜的通透性和稳 定性，使膜裂解，次级溶酶体中的尘粒和水解酶被释放进入细胞质， 损害线粒体的同时溶解细胞膜，使细胞死亡，被释放的硅颗粒又被 其他巨噬细胞吞噬，这种过程反复进行，导致大量巨噬细胞死亡， 死亡的巨噬细胞释放出巨噬细胞纤维化因子，刺激成纤维化细胞分 泌大量胶原，这些胶原纤维在肺部大量沉积形成纤维化结节，使肺 的弹性降低，肺功能受损。 三、矽肺治疗研究的发展 我国从20世纪70年代开始，临床上已普遍应用了克矽平、汉防 己甲素、羟基磷酸喹哌(同类药物为磷酸喹哌简称抗矽14)和柠檬酸 铝等药物，“八五”和“九五”期间又进行了联合用药的方案研究， 以期达到减少原药用量，降低毒副作用，提高疗效的目的。同时， 临床上也使用手术方法来治疗矽肺。 50 年代对症治疗，包括定期疗养、呼吸体操、服用酸牛奶、 维生素等。当时对矽肺病认识不足，经验不够，刚起步，不能从根 本上认识矽肺的病因。 60 年代，国外学者报告，聚乙烯吡啶氮氧化物(PVN0)对石英 粉尘致吞噬细胞毒性有阻滞作用。我国学者实验结果显示 PVN0 不仅 在试管中能阻滞石英对巨噬细胞的毒性作用，并且在活体即大鼠矽 肺的治疗中也有明显的抑制纤维化进展的作用。已应用于临床并取 得一定疗效的药物如克矽平（PVNO）、柠檬酸铝等有保护肺泡巨噬 细胞，抑制肺纤维化的作用。但是克矽平在临床应用多年仍有不同 意见。李宏等学者认为：“克矽平是 一种保护实验动物的聚合物， 在美国认为不能用于人类。”黄晓军等学者认为，根据氧化应激在 肺损伤发病机制中的重要作用，从理论上讲补充外源性抗氧化剂或 抗氧化酶。重建机体内氧化与抗氧化平衡，可以起到治疗肺损伤的 作用。目前已有大量的研究证实抗氧化剂包括 N-乙酰半胱氨酸、安 溴索、维生素类和硒元素等在肺损伤中有保护的作用。 70 年代众多学者开始了对喹哌类及汉防乙甲素的研究,我国学 者在研究抗疟新药时发现多种抗疟药对结缔组织或纤维细胞的发育 有抑制作用，进而对胶原纤维的形成有抑制作用。进一步实验证明， 喹哌和羟基喹哌都具有抑制巨噬细胞的作用，这两种药作为免疫抑 制剂，可阻止成纤细胞合成胶原纤维，可用于矽肺的治疗。 药物治疗见效慢，对于严重的患者来说，治疗应刻不容缓，所 以专家们开始寻求手术途径来治疗矽肺。支气管肺泡灌洗术(BAL) 可以清除肺泡腔和支气管树内的粉尘、尘细胞及细胞碎片和致纤维 化因子，可起到去除病因，改善呼吸功能，缓解症状的功效。1982 年 Mason 对 1 例尘肺患者进行了灌洗治疗，治疗后病人症状即得到 改善，但肺功能未见明显好转。国内于 1986 年开始开展这方面的工 作，谈光新等人对 54 例矽肺和其它尘肺进行了大容量灌洗后，病人 通气功能改善，症状得到缓解。实验研究证明，矽肺病人进行 BAL，对减轻病人肺部损伤和延缓矽肺病变的发生、发展都可起到积 极作用。目前最常见的手术治疗方法是全肺灌洗。病人全麻下插入 双腔管。单肺分期或双肺同期灌入大容量生理盐水或含 O.01克矽 平的生理盐水，根据病人肺容量，每次灌入量为 l00O2000mL，冲 洗单侧或双侧矽肺。全肺灌洗可以清除支气管树内和肺泡腔内的矽 尘、尘细胞及细胞碎片和致纤维化因子，起到祛除病因、延缓矽肺 的发生、发展，尤以矽肺早期或矽肺急性期病变以炎症损害为主尚 未形成纤维化时效果明显，并可改善呼吸功能，起到缓解症状的功 效；0.04克矽平的生理盐水灌洗，具有直接保护肺泡巨噬细胞， 防止尘毒的药理作用。但是手术治疗具有侵入性，在手术前需做详 细的手术评估。 同时，调查显示，多数矽肺患者营养状况差、营养不良使呼吸 肌蛋白分解和肌纤维结构改变，更易发生呼吸肌疲劳，加重矽肺患 者的呼吸困难，同时也会影响机体免疫防御机制和抗氧化防御系统。 因此对矽肺病人应及时补充营养，其中包括静脉和胃肠道给养。 综上所述，矽肺发病机理复杂、环节众多治疗矽肺的药物机 理不尽相同且乏特效，矽肺的治疗多采取综合性措施。随着医学科 学的发展。对矽肺发病机制的研究及矽肺的预防及治疗研究工作也 取得了一定的进展但在其发病机制、早期诊断和有效防治方面仍 有不少问题亟待解决，有待于进一步研究探索。 参考文献： 1 沈国安,张钊,汝玲。我国尘肺病防治领域的现状与进展 ， 职业卫生与病伤 , 1998 年 13 卷 第 03 期 2 Morrison C,Davey G.Assessment of respiratory function in patients with podoconiosis. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene , 2009 年 103 卷 第 03 期 3 Rodrguez PF,Marchante-Gayn JM,Sanz-Medel A.Elemental analysis of silicon based minerals by ultrasonic slurry sampling electrothermal vaporisation ICP-MS . Talanta , 2006 年 15 卷 第 03 期 4 Brown T.Silica exposure,smoking,silicosis and lung cancer-complex interactions . Occupational Medicine(London) , 2009 年 59 卷 第 02 期 5 Tiwari RR,Sharma YK.Respiratory health of female stone grinders with free silica dust exposure in Gujarat . India Int J Occup Environ Health , 2008 年 14 卷 第 04 期 6 Brooke T,Mossman,Andrew Churg.