2011 年 nccn 子宫内膜癌临床实践指南解读

2011 年 NCCN 子宫内膜癌临床实践指南解读 涂 画，刘继红 关键词:美国国立综合癌症网络; 子宫内膜癌; 手术; 放疗; 辅助治疗 Keywords: NCCN; carcinoma of endometrium; surgery; radiotherapy; adjuvant therapy 中图分类号:R737. 33 文献标志码:C 近年来，随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改 变，子宫内膜癌的发病率不断上升，在西方国家已 经占据女 性生殖系统肿瘤发病率第一位。 2010 年美国估计新发子 宫内膜癌 43470 例，而同期宫颈 癌发病只有 12200 例1 。 美国国立综合癌症网络( National Comprehensive Cancer Net- work，NCCN) 制定的肿瘤学 临床实践指南每年根据最新的 循证医学依据进行更新，很大程度上反映了 肿瘤治疗领域 的现状和趋势。现对 NCCN 的 2011 年第 2 版子宫内膜癌 临床实践指南的内容及主要更新进行解读。 1 分期系统 2011 年 NCCN 子宫内膜癌指南的分期采用了最新的 FIGO 2009 分期系统2，该分期系统经国际妇产科联盟 ( FIGO) 与美国癌症 联合委员会( AJCC) 修订后发布，自 2010 年 1 月 1 日正式启用。相比 FIGO 1988 分期系统，主 要有以下更改: ( 1) 子宫内膜癌与子 宫肉瘤的分期系统各 自独立。( 2) 原 A 期“ 病变 局限于子宫内膜” 不再单独作 为亚分期，新分期中期只有两个 亚分期，即 A 期“ 肿瘤 浸润 1/2 肌层” 和B 期“肿瘤浸润 1/2 肌层”。 ( 3) 原 A 期“仅宫颈腺体受累”现被归为期，新分期中对期 不再划分亚分期。( 4) 原A 期诊断标准之一“腹水或腹 腔冲洗液发现癌细胞”被删除，不再影响分期。 ( 5) 原B 期“阴道侵犯”更改为“ 阴道和 ( 或) 宫旁侵犯”。 ( 6) 原C 期“盆腔和( 或) 腹主动脉旁淋巴 结转移” 被进一步划分为 C1“盆腔淋巴结阳性” 和C2“ 腹主动脉旁淋巴结阳性或 ( 和) 盆腔淋巴结阳性” 。 以上改动都是基于近年来的研究进展，目的是使分期 系统在准确描述疾病进展程度的前提下更加简化和实用。 首先，大量报道显示原分期中的 A 期与B 期患者的生 存数据无显著差异，因此新分期将其合并3。此外，多项 大样本病例研究发现腹水细胞学阳性并不影响患者的预 后，与腹腔转移或腹膜后淋巴 结转移也不相关，因此新分期中将其删除4 。再者，内膜癌累及宫颈后转移途径与宫颈 癌相同，B 期的改动( 包括了 宫旁侵犯) 也使之能够更好 地描述疾病的进展程度。近年 发表的文献显示，有腹主 动 脉旁淋巴结转移的患者预后显著差于只有盆腔淋巴结转移 的患者，而且发生腹主动脉旁淋巴 结转移不一定同时伴有 盆腔淋巴结转移3，5，新分期中将其分开作为两个亚分期 也是十分合理的。 2 检查和诊断 子宫内膜癌的确诊依赖于内膜组织的病理检查，包括 分段诊刮或宫腔镜下内膜活检，术前应尽量明确肿瘤组织 学分级。MRI 有较好的软组织 分辨能力，可用于判断 宫颈 间质浸润情况。而当宫颈外观 有明显病变时， 应进行宫颈 活检。由于内膜癌患者大多数伴有肥胖和高血压，血糖和 激素水平检测也是必要的，对 有家族史或其他病理学危险 因素的患者，推荐进行基因错 配修复分析。 对怀疑有子宫 外侵犯的患者，CT 或 MRI 检查也能提供准确的疾病评估。 由于大量研究认为 CA125 水平不能准确反映内膜癌的进 展程度，在今年的指南中 CA125 检测仅作为可选项目6-7。 值得注意的是，由于新分期中的期定义为宫颈间质 侵犯，不再包含宫颈腺体浸润 ，医 师在判定临床分期和选择 手术方式时可能面临着新的问题: 如何在术前确定是否存 在宫颈间质侵犯，MRI 是否需要成 为常规的检查项目? 虽 然颈管搔刮和分段诊刮不能完全反映宫颈间质的侵犯，当 颈管组织病理检查阳性时，手 术方式选择仍然首先考虑根 治性子宫切除术。而当颈管搔刮病理阴性 时，根据当前指 南，应考虑进行 MRI 检查或 宫颈活检以明确临床分期， 进 而选择手术方式。 另一方面，虽然以往的研究表明当子 宫内膜癌仅累及 宫颈腺体时，其生存数据与 期患者相当，但 这些数据多是 来自于原分期系统下接受了根治性子宫切除术的患者，在 新的分期系统实施后，如果这 些患者被诊断为临床期并 接受筋膜外全子宫切除术治疗，是否 还能达到同样的远期 生存效果? 对这一问题的回答还需要更多的证据。 3 手术治疗 在今年的指南中，手术治疗的 总体原则较之前无变化。 对于病变局限于子宫体的患者，筋膜外全子 宫及双附件切 除 + 盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除是推荐的手术方式， 对 于怀疑有宫颈侵犯的患者则需施行根治性子宫及双附件切 除 + 盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除。此外，虽然腹水细胞 学已不再作为分期的依据，腹水和腹腔冲洗液找到癌细胞 是否隐含着复发的风险却尚无定论。因此，在当前指南中 仍然要求对所有患者进行腹水和腹腔冲洗液细胞学检查。 对于病灶侵犯子宫邻近组织或器官( 主韧带，阴道、膀胱或 肠管) 的患者，应首先通过放疗获得良好的局部控制，然后 将手术作为补充治疗。 腹腔镜微创手术治疗子宫内膜癌近年来受到重视，在 一项包含了 2616 例子宫内膜癌患者的期临床试验中，腹 腔镜手术组展示了比开腹手术组更少的术后并发症和更短 的术后住院时间8。除此之外，其他一些研究还发现腹腔 镜手术相比开腹手术明显提高了患者的术后生活质量9。 在控瘤效果方面，有回顾性研究 发现两者的复发率和远期 生存都没有显著差异10-11。然而，目前尚缺少前瞻性的随 机对照研究，而且腹腔镜手术 被报道有 26% 的中转开腹 率8。因此，对那些子宫较大、子宫外侵犯、肥胖和老年的 患者，仍然推荐进行传统的开腹手 术。 对于腹腔内有转移病灶的晚期内膜癌患者，以往推荐 的手术方式是以全子宫 + 双附件切除为主， 辅以肿瘤细胞 减灭术和淋巴结切除术，其中 对肿瘤细胞减灭术满意度没 有特别要求，今年的指南则明确提出要求达到无可 测量的 残留病灶即“外科减灭”， 这一更改是由于数项研究发 现，满意的肿瘤细胞减灭术能 为这部分患者带来更好的预 后，而且接受了满意肿瘤细胞减 灭术的患者术后并发症和 住院时间显著少于那些接受了不满意减灭术的患者12-13。 虽然近期的一些随机对照研究显示，淋巴 结切除术对 患者的生存没有显著提高，但 NCCN 指南中也指出这些研 究存在一些自身的缺陷，如患者的选择偏倚，淋巴 结切除的 范围以及后续治疗不够规范等14-15。由于淋巴结切除术 有完善手术病理分期和指导后续治疗方案的重要作用，在 没有更好证据的情况下，NCCN 指南仍然推荐对所有患者 施行盆腔加腹主动脉旁淋巴结切除术。并且，今年的指南 中对腹主动脉旁淋巴结切除的上界提出了明确要求: 达到 肾血管水平。如前所述，盆腔与腹主动脉旁的淋巴结转移 现已被独立分为两个亚期，首先 为了分期需要，腹主 动脉旁 与盆腔的淋巴结切除应当被给予同等程度的重视; 此外，约 有 10% 35%的患者可发生单独的腹主动脉旁淋巴结转 移，而所有腹主动脉旁淋巴结转 移中有 71% 位于肠系膜下 动脉上方5，16。一项来自日本的多中心研究也表明，系统 的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除比单独盆腔淋巴结切除带 来了更好的预后17。因此，今年的 NCCN 指南更加强调施 行系统的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除。 4 放射治疗 由于子宫内膜癌采用的是手术病理分期，在通常情况 下，手术是初始治疗的第一选择 ，放 疗更多作为手术的辅助 治疗，但放疗的作用近年来也逐 渐受到重视。根据当前指 南，在初始治疗中，当肿瘤局限于子宫体时( 期) ，放疗可 用于不能耐受手术的患者; 当 宫颈活检或 MRI 提示宫颈间 质侵犯时( 期) ，根治性子宫 切除是首选治疗，也可考虑 先进行 A 点 75 80Gy 的放疗，然后再进行筋膜外全子宫 切除加盆腔和( 或) 腹主动脉旁淋巴结切除术( 2B 类证 据) ; 当子宫旁组织受到侵犯时( B 期) ，则应首先通过盆 腔外照射加阴道后装放疗控制局部肿瘤情况，然后 寻求手 术机会。 在近年的 NCCN 指南中，广泛的盆腹腔放 疗已不再推 荐，而肿瘤靶向放疗的概念则 一直被强调。靶向放 疗是指 对已知的或可疑的肿瘤侵犯部位进行的放射治疗，其形式 包括外照射和近距离放疗。 盆腔的外照射应该包括大体病灶、 髂总下段、 髂外区、 髂内区、宫旁区、阴道上段、骶前区( 宫颈侵犯时) 。延伸野 的放疗应包括整个髂总淋巴结链和腹主动脉旁淋巴结区 域，其上界至少应达到肾血管水平。对病理证实有微转移 的病灶区域，外照射的剂量应为 45 50Gy。而近距离放疗 的剂量和范围较为个体化，根据是否 联合外照射调整具体 剂量和范围。当联合外照射时 ，推荐的后装近距离放 疗方 案为 5 6Gy 2 次。单独近距离放疗时，采用 7Gy 3 次或 6Gy 5 次。 5 化疗和激素治疗 对子宫内膜样腺癌，化疗主要用于晚期和复 发患者的 辅助治疗。据报道，内膜样腺癌使用单药化疗的有效率在 21% 36% ，而 多 药 联 合 化 疗 的 有 效 率 为 31% 81%18-20。因此，在化 疗方案的选择上 NCCN 指南倾向于 推荐多药联合方案，可选的联 合方案包括顺铂 + 阿霉素、顺 铂 + 阿霉素 + 紫杉醇、卡铂 + 紫杉醇，所有方案均为每 3 周 重复，4 6 疗程。在今年的指南中，新增了脂质体阿霉素 作为推荐的药物之一。 子宫内膜样腺癌大多为是激素依赖性肿瘤，激素治 疗 主要适用于晚期和复发患者的综合治疗，可 选药物有孕激 素、三苯氧胺和芳香酶抑制剂 。雌激素和孕激素受体阳性 的患者对激素类药物有良好的反应率18，21，而三苯氧胺在 孕激素无效的患者中约有 20% 的反应率22，芳香酶抑制 剂可作为前两者的替代23。从 总体上看，三种 药物的疗效 相似，在肿瘤分化良好、无瘤间隔较长、有盆腔外转移( 尤 其是肺部) 的患者中可能效果 较好，医师需根据患者个体 反应情况和既往用药经历选择合适的药物， NCCN 指南未 推荐特定的用药方案。 6 辅助治疗原则 在获得完整的手术病理分期之后， 应根据分期选择后 续的辅助治疗，放疗是最主要的 辅助治疗手段。目前，对 期患者术后是否需要放疗的问题还存在很大争议，数 项前 瞻性临床试验表明，放射治疗 可降低期患者术后的局部 复发率并延长无病生存期，但并未改善 总体生存率24-26。 而一项 21249 例的大宗病例分析发现，术后辅助放疗提高 了有深肌层浸润( B 期) 子 宫内膜癌患者的总体生存 率27。此外，一项 Meta 分析还发现，盆腔放疗在高危的 期患者( 如深肌层浸润、组织学 3 级) 中带来了生存的受 益，而在低危的患者中无获益 28。 在放疗的方式选择上，临床研究表明，术后阴道后装放 疗与盆腔外照射放疗提供了相似的局部控制和总体生存效 果，而前者的毒性反应显著小于后者 29。需要指出的是， 在这项研究中并未包含 B 期、 组织学 3 级的患者。 可以说，在期患者的辅助治 疗方面， NCCN 指南给临 床医师留了较大的选择空间。如果患者有良好的依从性， 则所有期患者均可采用观察随访。若决定 进行辅助治 疗，具体方案的选择就需要考 虑组织学分级以及其他一些 潜在危险因素。指南公布的潜在危 险因素有: 年龄 60 岁、淋巴脉管间隙浸润、肿瘤较大、子宫下段和宫颈腺体浸 润，具有以上因素之一者定义为 高危。在大多数情况下，阴 道后装放疗是首选。当患者同 时存在深肌层浸润、 组织学 3 级、高危因素以上三 项中的两项时，治 疗方案可考 虑 加用盆腔外照射放疗; 同时存在三 项时， 还可考虑加用化疗。 指南推荐期患者术后辅助治疗仍以放疗为主，可根 据组织学分级选择阴道近距离放疗和盆腔放疗，组织学 3 级可加用化疗。期以上患者的 辅助治疗以化疗为主， A 期患者可选择化疗联合放 疗，肿瘤靶向放疗联合化疗，或 盆腔放疗联合阴道后装放疗; B 及C 期患者可选择化 疗和( 或) 靶向放疗; 期以化 疗为主，可根据情况加用放 疗。在选择以上这些治疗方案 时，更多 时候需要考虑的是 肿瘤的具体情况，如数量、部位、大小、有无术后残留等。 7 不全分期手术后的补充治疗 不全分期的情况多见于全子宫切除术后意外诊断为子 宫内膜癌，由于术中缺少全面的腹盆腔探 查，也没有 进行淋 巴结切除或双附件切除，有可能造成对实际病情( 分期) 的 低估，其后续治疗更应谨慎对 待，具体方案的 选择需综合考 虑肿瘤组织学分级、肌层侵犯情况、影像学评估结果以及患 者的随访依从性。 对肿瘤分化为 1 2 级，无肌 层浸润的期患者推荐观 察随访。对其他患者可选择重新分期手 术，也可 选择影像 学评估，当影像学评估有阳性 发现时，再 进行重新分期手 术; 若影像学检查无阳性发现 ，对浅肌层浸润，组织学 1 2 级的患者可选择观察随访，或阴道后装加或不加盆腔放疗 ; 而对组织学 3 级或B 期以上患者推荐采用盆腔放 疗加阴 道后装放疗，辅以腹主动脉旁区域放 疗，其中 组织学 3 级 的 患者还可考虑加用化疗( 2B 类证据)30。 8 复发患者的治疗 子宫内膜癌的复发大多表现为盆腔或阴道的局部复 发，其治疗方案取决于复发的部位、范围和既往的治疗。对 于手术或阴道近距离放疗后的复发，当病灶局限于阴道或 区域淋巴结时，选用肿瘤靶向放 疗 阴道近距离放疗 化 疗，其中阴道复发患者治疗效果 较好， 5 年生存率可达 50% 70%31-32。当复发 超出盆腔，而病灶 较小时可采用 化疗 肿瘤靶向放疗。外照射治疗后的局部复发相对较少 见，可采用手术切除 术中放疗或激素治疗或化疗，若手 术 能够完全切除可见肿瘤，则 5 年生存率为 20%左右33。 对于远处孤立的复发灶，应施行手 术切除 靶向放疗， 对无法手术切除和播散性复发的患者，如果是 组织学 1 级 或无症状，可采用激素治疗，当激素治疗后疾病出现进展 时，再采用化疗。如果肿瘤分化较差或巨块型病灶或有明 显症状，则可选择化疗，并根据情况加用放疗。对晚期复发 患者的治疗，多为姑息性，在选择方案时需考虑患者的耐受 能力和生活质量，若治疗后出 现进展则应考虑加入临床试 验，并加强支持治疗。 9 特殊病理类型的治疗 子宫内膜癌的特殊病理类型主要包括浆液性乳头状腺 癌、透明细胞癌，以及癌肉瘤，这些类型的肿瘤恶性程度更 高，进展亦更迅速，往往在就诊时就已经出现子宫外侵犯， 治疗策略比普通的子宫内膜样腺癌更为积极。初次手 术应 按照卵巢癌的手术规范进行，包括全面探 查腹盆腔、腹水和 腹腔冲洗液细胞学检查、全子 宫及双附件切除、盆腔和腹主 动脉旁淋巴结切除、大网膜切除、腹膜活检等。在全面分期 术后，除了期肿瘤局限于子 宫内膜的患者可采用观察方 案外，其他患者均需要接受以化疗为主的辅助治疗，并根据 患者术后病理高危因素个体化选择联合靶向放疗或全腹盆放疗。 据文献报道，铂类 + 紫杉醇 类的化疗可能提高浆乳癌 患者的生存34-35，而在近期一项关于晚期子宫癌肉瘤的 期临床试验中，异环磷酰胺 + 紫杉醇方案显示了比传统异 环磷酰胺 + 顺铂方案更低的毒性反应以及相似的治疗效 果36，并因此在今年的 NCCN 指南中被作为子宫癌肉瘤化 疗方案的类推荐。此外，一项期临床研究也报道了紫 杉醇 + 卡铂方案对癌肉瘤可达到 54%的总有效率37。 10 激素替代治疗 子宫内膜癌是一种雌激素依赖性肿瘤，在手 术后使用 雌激素替代治疗是否会增加患者复发的风险，这一问题还 存在很大争议。一些回顾性研究 显示雌激素替代治疗不会 增加子宫内膜癌患者的复发率和癌症病死率38-40，虽然也 有些研究指出雌激素替代治疗会显著增加绝经后妇女乳腺 癌的发病率41-42。 在一项 10739 例子宫切除术后妇女的前瞻性临床试验 中，雌激素替代治疗被证实与乳腺癌和心血管疾病的 风险 增加显著相关，该研究因此被中止 42。后 续报道指出在该 项