2008年accaha关于睡眠呼吸暂停(打鼾症)与心血管疾病的科学声明

2008 年 ACC/AHA 关于睡眠呼吸暂停（打鼾症）与心血管疾病的科学 声明 AEWCG-指南 2008-11-03 13:24:44 阅读 283 评论 3 字号：大中小 美国心脏协会（ACC）/美国心脏病学会基金会（AHA） 2008 年关于睡眠呼吸暂停（打鼾症）与心血管疾病的 科学声明 编制机构：美国心脏协会(ACC) 美国心脏病学会基金会（AHA） 发起机构: 美国心脏协会 高血压研究专业委员会 美国心脏协会 临床心脏病学会委员会 美国心脏协会 卒中委员会 美国心脏协会 心血管护理委员会 协作机构：美国心肺血研究所 美国国家睡眠性疾病研究委员会 中文主译：中华医学会呼吸病分会睡眠组长 何权瀛 中文翻译：高莹慧、翁翠莲、陈琳 李幸彬 编辑提供：重庆小马医疗（呼吸机氧气机）器械公司 地址：重庆两路口皇冠大扶梯大楼 11 楼 A4 电话：63615279 66029160 目录 一、概述 二、睡眠呼吸暂停的定义分类诊断和病理生理学 1、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）. 2、中枢性睡眠呼吸暂停（CSA ） 三、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA） 1、流行病学 2、临床表现 3、发病机制和相关心血管危险因数 、交感神经兴奋性 、心血管变异性 、血管活性物质 、炎症反应 、氧化应激 、内皮功能障碍 、胰岛素抵抗 、血栓形成 、胸内压改变 4、心血管疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停 、高血压 高血压患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 OSA 和高血压的发生和进展 OSA 的治疗对高血压病的影响 治疗高血压对 OSA 的作用 、心力衰竭 心力衰竭患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 OSA 和心力衰竭的发生和进展 OSA 的治疗对心力衰竭病的影响 治疗心力衰竭对 OSA 的作用 、中风 中风患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 OSA 和中风的发生和进展 OSA 的治疗对中风的影响 中风对 OSA 的作用 、心律失常 心律失常患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 A、缓慢性心律失常 B、心房纤颤 C、室性心律失常 OSA 的治疗对心律失常的影响 室性心率失常的治疗对 OSA 的影响 、心肌缺血和心肌梗死 冠心病患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 OSA 和冠心病的发生和进展 OSA 的治疗对心肌缺血和心肌梗死的影响 冠心病的治疗对 OSA 的作用 、肺动脉高压 肺动脉高压患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 OSA 和肺动脉高压的发生和进展 OSA 的治疗对肺动脉高压的影响 、终末肾病（ESRD） 终末肾病（ESRD）患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 OSA 和终末肾病（ESRD ）的发生和进展 OSA 的治疗对终末肾病（ESRD）的影响 治疗终末肾病（ESRD）对 OSA 的作用 5、OSA 的治疗措施 四、中枢性睡眠呼吸暂停（CSA） 1、流行病学 2、临床表现 3、发病的机制和相关心血管危险性 4、心力衰竭患者的中枢性睡眠呼吸暂停（CSA ） 5、中枢性睡眠呼吸暂停的治疗措施 五、总结说明 睡眠呼吸暂停与心血管疾病 美国心脏协会/美国心脏病学会基金会的科学声明 由美国心脏协会高血压研究专业训练委员会、临床心脏病学委员会、卒中委员会、心血管护理委员 会发起 美国心肺血研究所、美国国家睡眠性疾病研究委员会（美国国立卫生研究院）协作 一、概述 心血管疾病患者中睡眠呼吸障碍的患病率明显增加。约 1500 万美国成人患有阻塞性睡眠呼吸暂停 （OSA），大部分高血压患者和其他心血管疾病患者（包括冠心病、卒中和房颤）合并有 OSA。而中枢 性睡眠呼吸暂停（CSA）主要出现于心力衰竭患者。此项科学声明旨在描述睡眠呼吸暂停的类型和患病率， 探讨睡眠呼吸暂停与心血管疾病患者及存在心血管疾病危险因素者之间的关系。重点在于识别同时患有心 血管疾病和睡眠呼吸暂停患者，探讨睡眠呼吸暂停加重心血管疾病进展的机制，确定治疗策略。本文并不 仅仅是系统综述，而更强调发掘有利于理解睡眠呼吸暂停和心血管疾病关系的重要观念和证据，尤其着眼 于最新的临床研究进展。尽管首次美国心脏协会/美国心脏病学会基金会关于睡眠呼吸暂停与心血管疾病 的科学声明具有重要的指导意义，这个领域仍然需要更加雄厚的知识基础。具体问题包括：睡眠呼吸暂停 是否会诱发心血管疾病；睡眠呼吸暂停是否会加快心血管疾病发展速度；治疗睡眠呼吸暂停是否可以改善 心血管病临床症状，减少心血管事件的发生，降低死亡率。 实验设计方面可能受到以下因素的限制。首先，肥胖与 OSA 关系密切，心血管疾病的发生发展到 底是肥胖的作用还是 OSA 的作用，或是二者的协同作用，不易鉴别。第二，睡眠呼吸暂停患者通常并存 心血管疾病、代谢综合征和糖尿病，那么心血管疾病和睡眠呼吸暂停并存的患者所出现的异常情况是由睡 眠呼吸暂停引起还是由心血管疾病引起，抑或二者共同作用？第三，睡眠呼吸暂停患者接受治疗与未接受 治疗的情况不同。尽管睡眠呼吸暂停发病机制和预后方面的研究都受到很大限制，因此即使没有相关的心 血管疾病，也应对严重白天嗜睡患者进行治疗。 二、睡眠呼吸暂停的定义分类诊断和病理生理学 1、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA） OSA 的特点是睡眠时由于咽部气道塌陷导致反复性气流中断。阻塞性呼吸暂停是指口鼻气流停止持 续 10 秒以上，但胸腹部仍可见用力呼吸动作。阻塞性呼吸暂停通气量减少，但并未完全消失，伴有血氧 饱和度降低和觉醒。OSA 综合征的诊断包括：呼吸暂停低通气指数（ AHI：指全夜睡眠期平均每小时呼吸 暂停和低通气总次数）5 次，白天过度嗜睡（图 1 和表 1；精确定义见表 25）。 图 1。气道部分阻塞和全部阻塞分别导致低通气和呼吸暂停，Hahn PY,Somers VK 再版，睡眠呼吸 暂停与高血压，Lip GYH,Hall JE,eds.综合性高血压。St.Louis,MO:Mosby;2007:201207.经允许后使用。 表 1 阻塞性睡眠呼吸暂停 病理性打鼾 被确证的呼吸暂停或气喘 肥胖和/或颈围增加 过度嗜睡（儿童或心力衰竭者少见） 症状、体征和危险 因素 其他症状和体征包括男性，咽腔狭窄，血压升高，晨起头 痛，性功能减退，行为异常（尤其是儿童） 调查问卷 动态心电图 筛选和确诊检查 夜间血氧监测 家庭或门诊无人看守多导睡眠仪 住院有人看守多导睡眠仪 体位疗法 减重 避免使用酒精和镇静剂 气道正压通气 口腔矫治器 手术 悬雍垂腭咽成形术 扁桃体切除术 治疗方案 气管切开术 表 2 相关定义（5 ） 术 语 定 义 呼吸暂停 气流停止时间10s 低通气 呼吸气流减少 50以上，每一次时间超过 10 秒，但未完 全停止，通常伴有血氧饱和度降低 呼吸暂停低通气指 数 全夜睡眠期平均每小时呼吸暂停和低通气频率；是呼吸暂 停严重程度的测量指标 阻塞性睡眠呼吸暂 停和低通气 睡眠时由气道完全或部分阻塞所致的呼吸暂停或低通气 中枢性睡眠呼吸暂 停和低通气 睡眠时由于呼吸中枢对呼吸肌的驱动力完全或部分消失所 致的呼吸暂停或低通气 氧减饱和度 由呼吸暂停或低通气所致的血氧饱和度降低 睡眠呼吸暂停综合 征 睡眠期间平均每小时呼吸暂停和低通气时间在 1015 秒 以上，并出现睡眠呼吸暂停所致的临时症状，包括打鼾，睡眠 不安，夜间阵发性呼吸困难，晨起头痛，白天过度嗜睡 多导睡眠图 对脑电图、心电图、肌电图和呼吸功能进行多导电生理记 录，监测睡眠时呼吸紊乱情况 NREM 睡眠 非眼快动睡眠或安静睡眠 REM 睡眠 快速眼球运动或激活睡眠；与肌张力迟缓、眼球快速运动 和做梦有关 觉醒 睡眠期间短暂觉醒，持续时间10s 由 Bradley 等再版，Lippincott Wiliams Wilkins 许可。著作权 2003，美国心脏协会。 低通气是导致呼吸紊乱事件发生的主要原因，但是对于低通气的精确定义尚有一些争议。睡眠心 脏健康研究对 6000 多名成人进行分析，结果显示低通气伴血氧饱和度降低4时，心血管疾病患病率增 加，而轻度血氧饱和度降低或觉醒时心血管疾病与低通气无相关性。研究者注意到他们的研究数据具有一 些局限性，包括不能通过他们的横断面分析推断因果关系，需要其他的横断面和纵向研究，才能对事件定 义与其他睡眠呼吸紊乱相关表现之间的关系进行比较。OSA 患者咽部塌陷通常晚于舌体、悬雍垂、软腭 或这些组织其他成分的塌陷。咽部气道（从鼻中隔到会厌）缺少骨骼而硬度不够，因此其开放主要依赖于 肌肉活性。OSA 患者主要的异常在于因肥胖、骨和软组织结构所致的解剖学上的咽部气道狭窄。这在觉 醒状态下亦可导致吸气时气流阻力和咽内负压增加。位于喉部的机械感受器对这种负压出现反射性反应， 引起咽扩张肌活性增加，从而维持清醒时的气道开放。然而在睡眠时，神经肌肉的代偿活性减小或消失， 导致咽扩大肌活性降低，最终导致咽腔狭窄且间断性完全塌陷。在随后出现的呼吸困难或低通气中，缺氧 和高碳酸血症刺激通气功能，引起觉醒，从而终止呼吸暂停。不同患者阻塞性呼吸暂停的病理生理学表现 各不相同。 导致 OSA 患者咽部塌陷的主要原因可能是咽部解剖学缺陷以及上气道扩张肌在清醒和睡眠时发生 变化，可能还有其它机制参与。睡眠时肺容量降低导致上气道纵向牵引力降低而使其更易塌陷。此外，通 气控制系统的不稳定性与呼吸系统对泵肌和上气道扩张肌的输出有关。因此，在呼吸周期终末，咽部气道 全部或部分塌陷可能会导致阻塞性呼吸暂停或低通气。通气控制不稳定的患者，呼吸暂停或低通气可能属 于中枢性或阻塞性，这主要取决于上气道塌陷情况。最后，机械性能，比如咽部气道表面张力的变化、觉 醒阈、上气道肌对泵肌的非同步激活均可能是呼暂停的机制。现有多种方法筛选 SDB 患者，但敏感性及 特异性均有待证实，尤其在心血管疾病患者中，而且可能受到预测概率影响。检查方案包括 Epworth 嗜 睡量表，Berlin 调查问卷，全夜血氧监测，简易呼吸评估、心电图、血氧测定仪器等。有人建议使用 24 小时心电图记录筛选 SDB 患者疑有 OSA 的患者确诊时需要在睡眠实验室过夜，连续记录多种生理变量 （多导睡眠图）。这些变量通常包括打鼾和通过脑电图、肌电图、眼动图、呼吸功能（流量，力量，血氧 饱和度）等作出的睡眠分期。呼吸紊乱及其引起的睡眠障碍和血氧饱和度降低可通过以上信号和参数进行 精确定量。美国睡眠医学会（AASM）最新修订的睡眠评分手册强调了心血管与睡眠情况的重要关系。 对于是否可以在家中测定较少的指标来恰当评估睡眠呼吸障碍尚有争议。上述大多数方法在呼吸参 数的监测方面具有局限性，无法进行睡眠分期，而且未涉及呼吸系统以外的症状。美国睡眠医学会在仔细 评价后得出结论，在有经验的医师指导的前提下，某些家庭诊断策略确实可以协助 OSA 的诊断。尽管仍 有争议，医疗保险服务中心决定支付在家中使用便携式设备进行 CPAP 诊断 OSA 的费用。因此，将来类 似设备的使用可能会逐渐增多。 2、中枢性睡眠呼吸暂停（CSA ） CSA 的特点是睡眠时因中枢驱动功能受损而引起的反复气流中断。中枢性呼吸暂停是指呼吸暂停 时间10 秒，无呼吸运动。通常这种情况每小时5 次就认为是异常的。 CSA 综合征是指睡眠期间平均每 小时出现 5 次以上中枢性呼吸暂停，并且出现睡眠片段（频繁觉醒）相关症状和/或白天过度嗜睡。阻塞 性呼吸暂停患者也可发生中枢性呼吸暂停，因此应着重辨别 CSA，尽管在这个问题上还没有绝对标准， 通常对 CSA 患者的研究要求 50甚至 80以上的症状要符合中枢性。 CSA 通常非单一因素诱发（图 2），因此出现了大量的综合征，且各自存在一些潜在的病理生理学机制。潮式呼吸（CSR ）与神经病变， 如脑血管疾病、痴呆等有关，亦常发生在心力衰竭患者中，特点是呼吸呈渐强渐弱改变，在呼吸运动终 末出现中枢性呼吸暂停或低通气。心力衰竭患者发生 CSR 是由于循环时间延长以及通气控制系统高增益 对高碳酸血症反应增强的联合作用所致。这种联合作用导致通气控制的不稳定性以及特定形式的周期性呼 吸。原发性 CSA 特点是因高碳酸血症引起深度通气反应导致的通气不稳。CSR 和原发性 CSA 共存的患 者中，呼吸控制不稳定可以促进阻塞性事件（呼吸暂停和低通气），主要是由于周期性呼吸最低点时上气 道肌肉活动减低引起咽部气道塌陷。因此，在这些患者中，中枢性和阻塞性事件均很常见，详见下文。 图 2. CSA 和 CSA 所致后果，加剧心力衰竭恶化的可能潜在机制。 临床医生可能无法迅速对 CSA 进行诊断，需要通过夜间多导睡眠图判断中枢性呼吸暂停的频率和 模式（表 3）。CSA 诊断中简易的监测装置或单独血氧测定还未被完全认可，夜间多导睡眠图是主要诊断 手段。有些心力衰竭患者清醒时亦可出现周期性呼吸，在这种情况下，多导睡眠图可以用来排除近期的阻 塞性呼吸暂停，为夜间阵发性呼吸困难治疗提供方向。 表 3 中枢性睡眠呼吸困难 充血性心力衰竭 夜间阵发性呼吸困难 已被确证的呼吸暂停 疲劳/过度嗜睡 症状、体征和危险因素 其他的症状和体征还包括男性，老年，二尖瓣返流， 心房颤动，清醒时的 CSR，运动时周期性呼吸，低碳酸 血症所致的过度换气。 夜间血氧监测法 门诊（便携式）多导睡眠图 筛选和确诊检查 院内有人看护的多导睡眠图 完善心力衰竭治疗 气道正压通气 治疗方案 吸氧 三、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA） 1、流行病学 在美国、欧洲、澳大利亚和欧洲，很多基于人群的病例研究指出，OSA 在成人中患病率高，病情严 重程度不一。尽管测量方法和定义不同，大部分研究显示大约每 5 个成人中就有 1 个患者有 OSA，至少 是轻度 OSA（如 AHI5），每 15 个人中有 1 个是中度或重度 OSA（如 AHI15）。两项测定 AHI 的研 究显示，随着时间的推移 OSA 明显加重。Wisconsin 睡眠队列调查显示，习惯性打鼾者与无习惯性打鼾 者相比，体重指数（BMI）30kg/m2 组与30kg/m2 组相比，开始时 4560 岁组与 3045 岁组相比， 平均 8 年后 AHI 增加值较高，Cleveland 家庭研究显示，年龄 4154 岁与 1140 相比、BMI31kg/m2 与31kg/m2 相比，前者 AHI 中位数的改变均高于后者。然而，85以上的临床症状明显且需要治疗的 OSA 患者却未被确诊，接受治疗的 OSA 患者更是 OSA 患病人群的冰山一角。应强调普通人群中 OSA 得不到确诊会造成严重负担，另外，某些睡眠门诊医学检测水平较低，应注意对在此诊断的心血管疾病患 者进行普查以发现隐匿的 OSA。为了从那些可能患有 OSA 的患者中辨认出心血管疾病，则必须充分认识 OSA 的易感因素以去除睡眠诊所就诊安排造成的偏倚。最开始 OSA 正式被作为一种疾病诊断时，这些患 者被综合描述为“匹克威克”、病态肥胖、嗜睡、中年、男性。这种框框无疑会影响到病例发现和导致 OSA 患者群上述特征的重复描述。通过人群普查诊断 OSA 的大型研究发现，尽管男性和肥胖是 OSA 的明确 危险因素（分别使患病率增加 2 倍和 4 倍），严重的 OSA 在女性或非肥胖者中却不少见，并且老年人比 中年人 OSA 更严重。另外，与 OSA 患病人群中病理性嗜睡的高发性相比，对普通人群的研究显示白天 过度嗜睡与 OSA 并无明显相关性。 关于心血管疾病患者中 OSA 症状的表现特点的研究很少，现有数据表明心血管疾病患者中 OSA 患 病率是无心血管疾病人群的 23 倍，心力衰竭患者中 OSA 的患病危险因素可能与其他 OSA 患者不同。 在 450 例经多导睡眠图检查的心力衰竭患者中，男性 OSA 比值比（OR，28）与整体人群的研究结果 相似,男性患者中肥胖与 OSA 相关性显著,而女性患者中显示年龄与 OSA 相关。尤为重要的是，在心力衰 竭患者中嗜睡表现可能不明显，具体原因尚不清楚。 人口流行病学调查和对 OSA 患者的研究均显示 OSA 患者中高血压、2 型糖尿病、心血管疾病和卒 中的患病率均高于无 OSA 者。由于上述疾病均呈慢性进展，并且病因复杂，潜伏期长，因此要想确定 OSA 的主要发病原因很困难。把心血管疾病的诊断作为终点的一些横断面研究显示处于亚临床期及无症 状期的患者易被漏诊。OSA 与上述疾病常见的共同危险因素包括男性、增龄、超重、向心性肥胖、饮酒、 吸烟以及缺乏锻炼，这些危险因素可以部分但不能完全解释 OSA 与心血管疾病之间的关系。研究 OSA 是否是促进心血管疾病发展的独产危险因素，除了考虑上述复杂因素外，还应注意 OSA 与心血管疾病及 二者共同危险因素并存的情况。 在持续气道正压通气（CPAP ）广泛应用于 OSA 治疗之前，与经气管切开术治疗的 OSA 患者相比， 保守治疗的 OSA 患者病死率增加，尽管前者 BMI（34kg/m2 和 31kg/m2）与 OSA 的严重程度（AHI 为 69 和 43）均高于后者，多数死于心血管疾病。同样，另一项研究表明经气管切开术或经鼻 CPAP 治疗的 OSA 患者（AHI 20）8 年病死率为 0，显著低于悬雍垂腭咽成形术或未经治疗的患者。在过去的 15 年中，一些纵向研究通过检测 OSA 客观指标使 OSA 与心血管疾病之间的关系逐渐明朗。圣地亚哥对老 年居民进行的一项 11 年随访研究显示，OSA 患者心血管疾病病死率高于无 OSA 者（AHI15 为者 35，AHI15 者为 56）。Wisconsin 睡眠队列研究的前瞻性分析显示，OSA 可增加顽固性高血压的 患病危险。护士健康研究显示，作为 OSA 的标志，打鼾及睡眠片段是高血压、心血管疾病和 2 型糖尿病 的先兆症状。 2、临床表现 OSA 对男性的影响比对女性明显，并且可能会出现一系列睡眠呼吸紊乱的症状，也可能根本无症状。 然而，临床上必须要判断出哪些患者需要进一步评估，比如，通常所有 OSA 患者均打鼾，但并不是所有 打鼾者都有睡眠呼吸暂停。 心血管疾病患者和无心血管疾病者可出现一些共同的症状和体征，那么心血管疾病患者是否有其特 殊的评估呼吸暂停的征象呢？答案是“ 有” ，因为高血压包括顽固性高血（需要三种或三种以上降压药治疗） 、心房颤动及夜间心绞痛或心力衰竭患者 OSA 患病率较高，这些患者均应常规进行睡眠呼吸暂停相关检 测。如果同时表现出其他症状（被确证的呼吸困难、病理性打鼾、肥胖、过度嗜睡）或经常规治疗但心血 管疾病病情无改善，就应该进一步检查以明确 OSA 诊断。 以前有研究显示 OSA 对 50 岁以下人群心血管疾病的不利影响可能更大，最近一些研究数据支持这 种观点，这些研究显示年轻的 OSA 患者更容易患高血压和心房颤动，且全因死亡率较高，这些数据更支 持年轻和中年 OSA 患者应采取侵入性的诊断和治疗策略。还应考虑到种族、性别和其他人口统计数据等， 并且对其进行进一步调查。 3、发病机制和相关心血管危险因数 阻塞性呼吸暂停可能引起睡眠时严重的间歇性缺氧和 CO2 储留，血氧饱和度下降60 ，扰乱了睡 眠时正常的自主神经功能和血液动力学调节。呼吸暂停可在夜间反复发生，引起反射性交感神经兴奋，导 致周围血管收缩。在呼吸暂停终末时，血压可高达 240/130mmHg,这种血液动力学表现出现于严重的低氧 血症、高碳酸血症和肾上腺素系统激活时。夜间呼吸困难启动了下述一系列病理生理学机制，这些机制亦 可促进心脏和血管疾病的发生发展（图 3）。 图 3显示了 OSA 病理生理学因素引发心血管疾病的机制，并指出对心血管疾病的相关后果。 、交感神经兴奋性 睡眠时反复发生呼吸暂停引起的交感神经兴奋性增加会一直持续到白天清醒且无缺氧时，即使除了 肥胖外无其他任何疾病，分布于外周血管的交感神经兴奋性也会增加。OSA 患者休息时心率较快，表明 心脏交感神经活性亦增加。交感神经系统活性增加的机制尚不清楚。原因之一可能是由于即使常氧状态下， OSA 也会增强对化学感受器的刺激。100氧疗（消除强烈的反射驱动）可明显降低 OSA 患者白天清醒 状态下交感神经兴奋性、心率和血压。 、心血管变异性 与肥胖程度相似的对照组相比，静息清醒状态下的 OSA 患者心率变异性降低，血压变异性增加。 心血管疾病患者心率变异性降低与其预后差相关。Framingham 心脏研究显示心率变异性降低是发生高血 压的前兆，血压变异性增加也使高血压患者靶器官损害的危险增加。 、血管活性物质 反复低氧刺激使血管活性物质和营养物质释放增加，可使血管收缩达几个小时。体外细胞培养显示 低氧时内皮素释放增多。OSA 患者中，未治疗的严重睡眠呼吸暂停持续数小时后即可引起内皮素水平增 高，CPAP 治疗 4 小时后降低。近期的研究数据证实内皮素可使 OSA 患者血压升高。醛固酮与 OSA 严 重程度呈正相关，但是这种相关性只存在于顽固性高血压者，血压正常时则无此相关性。 、炎症反应 低氧血症是诱发炎症反应的重要机制。在高原时健康者炎症因子，如白介素 6 和 C 反应蛋白增加。 睡眠剥夺也可引起系统炎症。OSA 患者反复发生低氧血症和睡眠剥夺，细胞因子、黏附分子、血清淀粉 样蛋白 a 和 C 反应蛋白水平增加与之相关。由于 OSA 患者 C 反应蛋白水平与肥胖独立相关，因此在此问 题上尚有争议。有研究显示 OSA 患者白细胞激活增加。OSA 患者单核细胞与体外培养的内皮细胞结合能 力强于对照组，CPAP 治疗可降低单核细胞的这种结合性。Ryan 等报导体外间歇性低氧和复氧可选择性 激活促炎症转录因子 NFkB，而缺氧诱导因子-1a 并未激活。OSA 患者的相关研究还提到肿瘤坏死因子 a 水平升高（CPAP 治疗 6 周后降低），但促红细胞生成素无升高，结论认为 OSA 间歇低氧可选择性激 活炎症系统。 、氧化应激 OSA 患者睡眠时反复低氧和复氧加重活氧化应激。有研究报导 OSA 患者硫代巴比妥酸反应物、异 构前列腺素和氧化低密度脂蛋白增加，但未被其他研究证实。游离硝基酪氨酸是亚硝基化氧化应激的标志 物，在 OSA 患者中并不升高。OSA 患者睡前和睡后基因转录微阵列研究发现，由于夜间低氧血症，许多 机制被激活以调整和适应活性氧的增加。 、内皮功能障碍 全身炎症反应、交感神经兴奋、血压波动和氧化应激可能均与内皮功能障碍有关。然而，OSA 患者 内皮功能障碍的原因尚不清楚，相关研究亦受到病例数量的限制。有研究报导，相对健康的 OSA 患者与 肥胖程度相同的无睡眠呼吸暂停的病例比较，内皮功能的选择性损伤主要针对阻力血管（小血管）而非容 量血管（肱动脉）。然而其他使用类似方法对有并发症的患者进行的研究显示，肱动脉血流介导性扩张与 睡眠呼吸暂停的严重程度却呈负相关。这些关于 OSA 患者阻力血管内皮功能方面矛盾的研究结果说明应 该仔细排除 OSA 患者的并发症。最近的研究数据显示 OSA 时容量血管不仅内皮功能受损，而且出现内 皮细胞凋亡，CPAP 治疗可以改善内皮细胞功能。 、胰岛素抵抗 OSA 患者儿茶酚胺增加、睡眠剥夺和其他病理生理特点可能与胰岛素抵抗有关。几项研究数据证实 OSA 与糖耐量之间具有相关性，且独立于 BMI 之外。胰岛素抵抗对血管和其它不良反应可能与 OSA 患 者心血管疾病的发生发展有关，尽管有研究显示 CPAP 治疗可以减轻 OSA 患者胰岛素抵抗，一个关于 24 项早期研究的系统回顾分析显示，尽管 SDB、糖耐量和胰岛素抵抗很可能独立相关、但是在 CPAP 的 治疗 SDB 后代谢紊乱是否改善方面并无一致意见。 、血栓形成 OSA 与血小板活性增加、纤维蛋白原增加以及其他血栓形成的危险因素有关。应在明确 OSA 止血 机制和高凝状态方面进行更深入的研究。 、胸内压改变 阻塞性呼吸暂停导致上气道关闭后反复的用力吸气（Mueller 状态），使胸腔内负压增加到- 65mmHg。这种胸内负压增加了心房、心室和主动脉的跨壁梯度，降低了心室功能和自主神经功能及血液 动力学的稳定性。结果导致室壁应力、压力负荷增加，心房增大，心脏舒张功能受损，胸主动脉扩张，易 出现夹层。长期反复夜间呼吸暂停致跨壁梯度增加是否会引起心室肥厚和重塑，与心血管临床事件是否有 关还有待进一步证实。 4、心血管疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停 、高血压 高血压患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压都比较常见，许多人同时患有这两种病。大约 50的 OSA 的患者有 高血压，并且估计 30的高血压患者也存在 OSA，并经常被漏诊。在威斯康辛州睡眠队列研究中。Hla 等和 Young 等发现， 24 小时血压和 AHI 间存在线性关系，并且这种线性关系不依赖于如 BMI 等混杂因 素。那些夜间血压下降值减少的患者（非勺型）更可能同时合并 OSA。夜间交感神经兴奋和睡眠相关的 血压升高可能会减少夜间血压的下降值。夜间血压降低减少与脑白质缺血（脑白质疾病）范围较大有关。 最近 4000 名受试者的检测数据表明，夜间血压下降减少（危害比，130；95 CI，100-169）和 夜间血压没有下降（危害比，1 96；95 CI，43 到96）的患者，全因病死率都会增加。 OSA 和高血压的发生和进展 大鼠和狗的动物实验已经证实，OSA 导致高血压的机制可能是间歇性缺氧，化学感受器兴奋，交感 神经兴奋和肾素血管紧张素系统。在狗的实验中发现经气管造口阻塞诱发呼吸暂停导致血压急剧增高约 20mmHg，且持续了好几个小时，若此前剥夺它的睡眠则会更加恶化。血压增高可以应用六烃已胺药物这 一自主神经系统药物阻断剂加以抑制，说明其是经交感神经系统介导的，而不是通过与胸内压改变相关的 机械因素来介导的。在狗的 OSA 模型中，采用长期（1-3 个月）反复夜间气道阻塞来模拟 OSA 的方法更 容易导致白天高血压。由听觉刺激产生的夜间反复觉醒，但是无气道阻塞则不能引起日间高血压，低估了 低氧反应的重要性。 已提出 OSA 是原发性高血压的独立危险因素，因为它是发生高血压发病之前并且可以预测其发生。 威斯康辛州睡眠队列研究中已证实，并且观察到 OSA-BP 之间存在剂量反应关系，甚至在校正年龄、性 别、体重指数和抗高血压药物之后仍存在这种关系。与老年受试者比较，中年受试者 OSA 对高血压的影 响特别明显，且 OSA 可能主要引发收缩期血压升高。虽然 OSA 参与妊娠高血压，但病因学上的相互作 用仍需要进一步证实。和产后相比，妊娠末三个月，鼾声增大且上呼吸道内径变窄。妊娠末三个月所检测 到的睡眠呼吸暂停的严重程度和相关血压的关系，产后明显改善，进一步支持了妊娠可能加重呼吸暂停的 观念。 为了确定药物抵抗性高血压患者中药物抵抗性高血压和 OSA 间的相互作用（药物抵抗性高血压定 义为当服用3 种抗高血压药物，药物剂量达到最大推荐剂量时临床血压140/90mmHg）,Logan 等观察 到 OSA（定义是 AHI10）患者中的药物抵抗性高血压患病率是 83。在另一个研究中，在年龄小于 50 岁血压控制不好的患者中睡眠呼吸暂停是个独立预测因子。已经表明醛固酮的增加可能会促进睡眠呼吸暂 停患者发生抵抗性高血压。 鉴于充分的证据，最近高血压的监测和管理的国际联合委员会认为 OSA 是一种可识别的引发高血 压的重要原因。 OSA 的治疗对高血压病的影响 已经显示采用 CPAP 对 OSA 进行有效治疗能显著和迅速地降低睡眠时血压和交感神经传导冲动。 CPAP 治疗的长期作用还不明确，因为相对缺少有力的纵向对照研究。许多早期研究缺乏对照组，并且没 有 24 小时动态血压记录。一项有关 CPAP 治疗和 CPAP 治疗不耐受的对比观察性研究中发现，治疗组和 非治疗组比较，高血压的新发病例数没有明显差别。此外，血压控制良好的患者中，短期 CPAP 治疗并 不改善其血压。 最近的研究更多是安慰剂对照研究，与安慰剂治疗或者假性 CPAP 治疗相对比。血压正常者 CPAP 后血压下降幅度不大；或没有下降，但高血压患者血压下降显著。有 3 项研究报道，应用亚治疗量的 CPAP（假性治疗）作为对照，其血压也会下降。据报道患者数量最大的一项研究中（118 名患者）血压 降低 3 433mmHg（白天比晚上略大一点）。与之相比，服用抗高血压药物的患者，24 小时平均血压 大约下降了两倍（6 7/33mmHg ），在较严重的 OSA 患者中其效果更加明显。第二项研究发现，安慰 性 CPAP 和真性 CPAP 治疗对白天血压效果是一样的，但只有真性 CPAP 才能降低夜间血压。第三项研 究发现，治疗量的 CPAP 可使日间血压降低 103/112mmHg，比亚治疗性 CPAP 血压降低的多，夜 间血压降低 126/114mmHg。另一项比较 CPAP 在高血压合并 OSA 和不合并 OSA 患者中降压效果 的研究发现，CPAP 治疗可使那些合并 OSA 患者的夜间血压下降，但对日间血压没有任何影响。一项随 机的安慰剂对照研究，用以比较使用 CPAP 治疗和亚 CPAP 治疗一个月后对动态血压的效果，结果表明 收缩压、舒张压、白间和夜间血压均没有明显改变。 最后，最近发表的 3 项评价使用 CPAP 治疗 OSA 对血压影响的 Meta 分析，一个是将试验限制为 试验中含动态血压记录，其他两项将试验限制为治疗时间大于 2 周。第二个试验是所纳入的患者为 OSA 合并心力衰竭和 OSA 合并收缩功能正常者。大体上而言，血压下降值（ 2mmHg）显著，但较轻。第三 个 Meta 分析纳入的是随机对照试验（这些随机对照试验报告了使用 CPAP 和对照治疗前后的收缩压和舒 张压），并观察到收缩压（P023）和舒张压（P0 06）都有轻度降低。在 6 个对病情较重的 OSA 进行评价的试验,发现 CPAP 降低收缩压约为 3mmHg,舒张压 2mmHg(P005)。 综合考虑,这些研究表明,CPAP 对 OSA 患者血压的影响是轻度,并且效果是可变的。患有较严重 OSA,难以控制的高血压,以及 CPAP 治疗依从性更好的患者使用 CPAP 治疗后血压下降更多。在一项研究 中，血压改变较大可能有多种解释：CPAP 使用时间较长，受试者血压高，记录血压的设备对睡眠的干扰 更少。在那些难治性高血压患者，CPAP、口腔矫正器更能有效缓解 OSA，也更能降低高血压。 治疗高血压对 OSA 的作用 抗高血压药物对 OSA 病人的作用不同，但是系统性数据不多。据报道，可乐定可以抑制快眼动期 的睡眠（REM），因此抑制了 REM 期的呼吸暂停的发生进而减轻夜间低氧血症。而血管紧张素转化酶抑 制剂一西拉普利，在睡眠期对 AHI 没有作用，但能够降低血压。 受体阻滞剂塞洛尔，可使白天血压下 降，但对夜间血压影响相对较弱。一项比较 5 种常用的抗高血压药（阿替洛尔，氨氯地平，恩纳普利，氯 沙坦，氢氯噻嗪）对血压和睡眠结构影响的研究表明对睡眠呼吸暂停的严重程度没有任何影响。虽然与其 它药物比较，阿替洛尔降低夜间血压稍明显，但上述各种药物对白间血压效果都类似。因此，目前没有证 据表明有任何特殊的抗高血压药物能够直接减轻睡眠呼吸暂停的严重程度。相反，最近的一篇报道表明血 管紧张素转换酶抑制剂可诱导的咳嗽和鼻咽部炎症，可能会加重 AHI，而停药后 AHI 降低。 、心力衰竭 心力衰竭患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 在 2 项大型病例系列研究中，发现多导睡眠监测显示 450 例因收缩功能不全引起的心力衰竭患者中 有 37的患者存在 OSA，81 例因收缩功能不全引起的心力衰竭患者中有 11患者存在 OSA。这样的患 者中只有少数人主诉白天嗜睡。在男性心力衰竭患者中 OSA 患病率更高（ 38比 31；P0005）。 在男性中，OSA 发病的主要危险因素是肥胖，而在女性是增龄。 然而，先前对疾病发病次数的描述受到就诊偏倚的限制。为了阐明这一观点，Wang 等进行了一项 前瞻性研究，对所有新近到第三医院心力衰竭诊所进行评估和治疗的患者在知情同意后进行多导睡眠监测。 接受研究的 218 名患者中，26的患者患有 OSA，其 AHI15，收缩功能尚存的心力衰竭患者中 50以 上患有 OSA。据报道 CPAP 治疗三个月可以减轻舒张功能异常，表明 OSA 在舒张性心力衰竭中可能发 挥病因作用。 OSA 和心力衰竭的发生和进展 长期存在 OSA 可能导致左心室收缩功能障碍，其最直接机制是血压升高。高血压是心室肥大和心 力衰竭最常见的危险因素。夜间氧减饱和度增加是舒张期心室舒张受损的独立预测因子。在 Framingham 研究中，BMI 的增加是 OSA 重要的易感因素，也与心力衰竭发生的危险性关系较大。 睡眠中左心室肥厚和高血压的联系比觉醒时更密切。因此，在高血压合并 OSA 的患者中夜间血压 比没有合并 OSA 者高，就长期来看，患左心室肥厚和心力衰竭的危险性更大。尽管接受更强的抗高血压 治疗，心力衰竭患者中，OSA 的存在可能与清醒期交感神经活性增强和收缩压较高相关。 OSA 所生成的 细胞因子、儿茶酚胺类、内皮素和其他生长因子可能会导致心肌肥大、而不依赖于高血压。的确，有证据 表明 OSA 与心脏结构和功能改变有关，并且有些改变可以被有效的 CPAP 治疗所逆转。 OSA 可能通过几种病理机制导致心力衰竭进展：1通过在清醒期和睡眠期增强心脏、肾脏、阻力血 管交感神经活动；2 通过快速和缓慢方式增强左心室的后负荷；3 通过诱发低氧，继发性增加右心室后负 荷；4 增加发生心肌梗塞的危险。最近应用多巴酚丁胺负荷超声心动图进行组织多普勒成像的研究，表明 OSA 患者心肌收缩功能储备降低的可能性增加。最后，心力衰竭合并 OSA 患者使用 C-11 醋酸盐正电子 体层摄影所获得的数据表明，CPAP 治疗对调节衰竭心脏的心肌能量和代谢效率存在潜在作用。 在睡眠和清醒时心力衰竭合并 OSA 患者对肾上腺素活化的反应是血压升高超过清醒时水平，而不 是低于清醒时的数值。因此，反复低氧增加心肌需氧量。代谢失衡会直接导致心肌收缩力减弱。这些应激 可能会使心力衰竭合并 OSA 的患者心肌缺血、心室功能恶化、心律失常和死亡的危险性增加。 胸腔重复产生的65mmHg 的压力以对抗咽部塌陷，可引起显著的血液动力学改变和自主神经反应， 对 OSA 而言这是唯一的心脏负荷。当左心室跨壁压突然增加（即后负荷），心肌需氧量也增加，则收缩 期心力衰竭患者的心搏量减少更明显，时间持续更长，并且中枢交感冲动比左室功能正常者增加。因为这 些阻塞事件在整个晚上可能发生数百次，左心室跨壁压的突然增加在心肌缺血、肌细胞滑脱、收缩功能障 碍和心室肥大的发展中具有非常重要的作用。 然而，OSA 是否会导致心力衰竭仍未确定。此外，心力衰竭中合并 OSA 是否增加病死率不很清楚。 在 78 例被评估为可能需要心脏移植的充血性心力衰竭患者，OSA 的存在并没有影响长期（52 个月）生 存率。另一方面，最近的资料显示，在除外混杂因素之后，与 AHI15 者相比，AHI15 的未接受治疗 患者有心力衰竭的 OSA 死亡的危险增加。 OSA 的治疗对心力衰竭病的影响 建议 OSA 患者减肥、忌饮酒及忌服用镇静药，因为睡眠时上述因素会诱发喉咽部塌陷。这些一般 性措施可能会减低心力衰竭和 OSA 的严重程度。现在还没有关于 OSA 合并心力衰竭患者使用上颌骨前 移装置或者接受上呼吸道手术的对照研究。迄今为止，心力衰竭的随机试验评价了治疗 OSA 对心血管终 点事件（如住院率和死亡率而不是左心室射血分数）的影响。使用 CPAP 快速治疗 OSA 可以消除反复低 氧和降低夜间血压和心率。第一个验证在觉醒时期 CPAP 对左心室功能的效果的研究是非对照的。对 8 名特发扩张型心肌病和合并 OSA 的患者进行研究。在 CPAP 治疗 1 个月后，左心室射血分数的平均值从 37增加到 49，并且呼吸困难明显示减轻。但这些反应在停止 CPAP 后一周内就消失了。在第一项随 机试验中，包括 24 名心力衰竭患者（左心室射血分数的平均值45）和中重度 OSA（平均 AHI20）， CPAP 治疗 30 天后白天的心率和收缩压降低，射血分数增加 9。相反，在对照组中的 12 名患者上述变 量没有一个发生改变。第二项较大型的心力衰竭（左心室射血分数的平均值55）和 OSA（平均 AHI5 ）随机队列研究中， CPAP 治疗 3 个月后完成试验的患者中有 71射血分数增加 5，但血压均 值没有降低。然而值得注意的是，在第三个随机试验，这是一个唯一应用交叉设计，结果表明与亚治疗 CPAP 比较，自动滴定的 CPAP 治疗虽然减轻白天嗜睡，但对 V O2,蜂、6 分钟行走距离、血浆儿茶酚胺 类、左心室射血分数没有影响。方法不同和患者特征不同，可以有助于解释评估 OSA 治疗对于充血性心 力衰竭治疗效果的不一致。目前观察的数据表明，与合并 OSA 未接受治疗的心力衰竭患者比较，接受 CPAP 治疗的患者病死率有降低趋势。然而，CPAP 治疗 OSA 合并心力衰竭的患者是否会改善病死率， 仍需要通过随机临床试验验证。 治疗心力衰竭对 OSA 的作用 心力衰竭的液体潴留可能会引起气道阻塞。睡眠时长时间的倾斜仰卧会使上呼吸道软组织充血，随 之气道变窄，气道阻力增加，需要增加胸腔负压来保持气流。因此，理论上易致上呼吸道阻塞。事实上， 在健康志愿者中，把约等于 340ml 的液体从大腿快速转换到上身，使下身正压降低，颈周围和喉咽气道 阻力增加，上呼吸道横断面积减少。所以，减少心力衰竭产生的血管内容量和静脉充血可能可以降低 OSA 的严重程度。然而，没有系统性的研究说明，某种治疗心力衰竭的特殊药物可以直接影响 OSA 的严 重程度，但是，有报告显示应用 ACEI 后会增加气道炎症和咳嗽，从而增加 AHI，这是个例外。 、中风 中风患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病状况 就研究卒中存活者而言，评价卒中患者中 OSA 的患病率的研究是存在偏倚的。其它的局限性包括 选择标准，例如只评价那些转入康复中心的患者。而且，因为呼吸和其它中枢血管损伤可能促成 CSA 和/ 或 OSA，不能假定或认为在卒中前已经存在卒中后睡眠呼吸暂停的若干特点，卒中后睡眠呼吸的特征可 能发生显著改变。 一些研究已经注意到在卒中后不久的受试者中睡眠呼吸暂停的患病率较高。然而一个新近的一项来 自 Sweden 的研究观察到 132 名入住医院康复科的患者，经整夜心肺睡眠监测，发现只有 23 名患者存在 OSA，28 名患者存在 CSA，2 名患者存在混合型呼吸暂停。在解释多导睡眠描记法的结果中体位是非常 重要的，因为当患者保持斜卧位时卒中后 AHI 通常是最高的，特别是在卒中后最初 24 小时内。Bassetti 和 Aldrich 发现在短暂性脑缺血发作的患者中有 62%的患者 AHI10。与之比较，对照组中只有 12%的患 者 AHI10，这表明 SDB 可能先于卒中的发作。而一项含 86 例短暂脑缺血发作患者的病例对照研究不支 持上述结论，在这些患者中其睡眠呼吸暂停的可能性与对照者相似。 OSA 和中风的发生和进展 睡眠呼吸暂停作为原发性缺血性卒中的一个危险因素，其概念主要来自推理，主要从高血压和心脏 病中存在睡眠呼吸暂停的证据中获得的，高血压和心脏病两者均是卒中的危险因素。下述这些机制涉及 OSA 中增加卒中的各种危险因素，包括血压不稳，脑血流量减少，大脑自身调节的改变，内皮功能损伤， 动脉粥样硬化形成的加快，促凝和促炎状态。例如，OSA 患者低氧时脑血流量减少，而 CPAP 治疗 4-6 周后可恢复正常。流行病学研究表明习惯性打鼾可作为 OSA 的可能存在的一种标志，是脑梗死的一种危 险因素，它独立于脑梗死的混杂因素（例如肥胖和年龄）。同样，在一个含 181 名患者的病例对照研究 中嗜睡评分也和卒中显著相关（OR，3.07；97%CI1.65-6.08）。作者提出白天嗜睡与 OSA 的后果可能 相关。一些试验显示这些存在睡眠呼吸暂停的卒中患者脑白质缺血的患病率高，表明 OSA 可能导致脑白 质缺血和最终导致卒中。在一项对日本男性的横断面研究中，脑部核磁共振成像显示中至重度 OSA 患者 中有 25%的患者存在无症状性脑梗死，而轻度 OSA 患者中只有 8%的患者、对照者只有 6%和患者存在 无症状性脑梗死，表明 OSA 可能引起早期无症状性脑血管损害。可获得的数据通常受血氧测定法的限制， 而与接受完整的多导睡眠图监测及所研究的受试者数量相对较少关系不大。此外卒中后患者常常并存许多 疾病并应用多种药物干预，这也限制了对呼吸睡眠呼吸暂停发病前各种独立病因作用的识别。 一个睡眠心脏健康横断面研究纳入的受试者多于 6000 名，在那些 AHI11 的睡眠呼吸暂停患者中， 卒中患病率的 OR 较大（1.58）。而且最近在大样本抽样研究中所获得的数据已经为睡眠呼吸暂停做为卒 中潜在原因提供了一个更新的启示。在一项横断面分析中，AHI20 的 SDB 在 4 年随访期间与出现首发 单一病灶脑卒中危险性增加相关。然而对这些数据进行前瞻性纵向分析，在经过年龄、性别和 BMI 校正 后，OR 值仍然升高，但是不再有统计学意义（OR 3.08；95%CI 0.74-12.81；P=0.12）。 对卒中患者最近 10 年随访数据表明这些患有 OSA 患者的死亡危险性增加（校正的相对危险比 1.76；95%CI 1.05-2.95；P=0.03），并独立于年龄、性别、BMI 、吸烟、高血压、糖尿病、房颤、简易 智力状态检查评分和 Barthel 每日生活活动指数。相反，与对照者相比，CSA 患者卒中后病死率并未显著 增加（校正相对危险比 1.07；95%CI 0.65-1.76；P=0.80 ）。据报道在 OSA 对卒中或死亡复合预后作用 的分析中，睡眠呼吸暂停严重性的增加与卒中或死亡的危险性增加相关，它独立于年龄、性别、种族、吸 烟、饮酒、BMI、糖尿病、高脂血症、房颤和高血压。尽管在此观察研究期间许多患者接受睡眠呼吸暂停 的某种治疗，但这些严重 OSA（AHI36）患者的相对危险比是 3.3（95%CI 1.74-6.26）。甚至在 OSA 治疗作用明显的情况下，仍存在卒中或死亡的高度风险，这表明不治疗的风险更大；两者相比仍认为 OSA 的治疗对预防卒中或死亡即使有作用的话，也只能是适度的作用。 OSA 的治疗对中风的影响 无创气道正压通气的使用为睡眠呼吸暂停患者提供了一个卒中后可能增加康复的机会。不幸的是， 在卒中恢复患者中 CPAP 治疗依从性不好，并且有效性并没有被证实。与那些无卒中的患者比较，卒中 后 CPAP 的耐受性和依从性有限。Basswtti 在一项对急性缺血性卒中后患者的前瞻性研究表明睡眠呼吸 暂停患者中只有 15%的患者长期连续使用 CPAP 治疗。另一方面，Wessendorf 前瞻性研