3.动物毒素

动动 物物 毒毒 素素浙江大学医学院毒理学与营养学系浙江大学医学院毒理学与营养学系 朱心强朱心强1第一节第一节 蛇类蛇类 蛇属于脊索动物门、爬动物行类，大多无毒，而毒蛇均蛇属于脊索动物门、爬动物行类，大多无毒，而毒蛇均分属蝰科（分属蝰科（ 60种）、响尾蛇科（蝮科，种）、响尾蛇科（蝮科， 125种）、眼镜种）、眼镜蛇科（蛇科（ 186种）、海蛇科（种）、海蛇科（ 52种）、游蛇科（种）、游蛇科（ 100多种）多种）。毒蛇咬人事件多发生在。毒蛇咬人事件多发生在 4 7月之间，因这个季节户外月之间，因这个季节户外活动增多，冬季由于蛇类冬眠因而较为罕见。绝大多数活动增多，冬季由于蛇类冬眠因而较为罕见。绝大多数受害者是受害者是 20 40岁的男性，伤口大多位于双手和胳膊上岁的男性，伤口大多位于双手和胳膊上，因受害者通常试图用手去捉蛇。，因受害者通常试图用手去捉蛇。21.响尾蛇响尾蛇毒性作用毒性作用 响尾蛇的毒液含有多种酶类、氨基酸、脂类和一些金属响尾蛇的毒液含有多种酶类、氨基酸、脂类和一些金属元素包括锌、铜和锰。所含酶类通常具有细胞毒性、导元素包括锌、铜和锰。所含酶类通常具有细胞毒性、导致出血及神经毒性作用。致出血及神经毒性作用。 响尾蛇的毒素具有凝血酶样作用，该毒素快速滴入血管响尾蛇的毒素具有凝血酶样作用，该毒素快速滴入血管，可激活凝血酶，导致弥漫性血管内凝血（，可激活凝血酶，导致弥漫性血管内凝血（ DIC），但），但是响尾蛇咬人导致伤者出现是响尾蛇咬人导致伤者出现 DIC的几率较为罕见，其原的几率较为罕见，其原因可能是毒液直接进入血液的机会比较小。因可能是毒液直接进入血液的机会比较小。 响尾蛇毒素还可导致血小板减少，其可能的机制为：响尾蛇毒素还可导致血小板减少，其可能的机制为： 1）毒素中磷脂酶对血小板膜的直接裂解作用；）毒素中磷脂酶对血小板膜的直接裂解作用； 2）破坏）破坏脊髓原始细胞；脊髓原始细胞； 3）外周凝血机制的损耗；）外周凝血机制的损耗； 4）综合作用）综合作用。 3响尾蛇响尾蛇 2 几乎所有的响尾蛇毒素都具有神经毒性作用，并且作用几乎所有的响尾蛇毒素都具有神经毒性作用，并且作用的强度与伤口的破损程度无关，其毒性机制是抑制神经的强度与伤口的破损程度无关，其毒性机制是抑制神经末梢递质的释放。末梢递质的释放。 所有响尾蛇中，莫哈韦沙漠响尾蛇（所有响尾蛇中，莫哈韦沙漠响尾蛇（ C.scutulatus scutulatus）的毒性最强。这种响尾蛇毒素的主要毒性成）的毒性最强。这种响尾蛇毒素的主要毒性成分是分是 A（神经毒素）和（神经毒素）和 B（作用较轻，导致持续性出血，（作用较轻，导致持续性出血，具有蛋白水解酶的活性）。具有蛋白水解酶的活性）。4响尾蛇响尾蛇 3临床表现临床表现 咬伤部位：伤口呈针刺状，通常咬伤部位：伤口呈针刺状，通常 15 20min后出现局部后出现局部水肿。水肿。 筋膜室综合征：局部水肿可出现筋膜室综合征的表现。筋膜室综合征：局部水肿可出现筋膜室综合征的表现。 神经毒性作用：局部神经毒性作用可以导致咬肌、四肢神经毒性作用：局部神经毒性作用可以导致咬肌、四肢、面部和头皮下肌群的自发性收缩。有时可导致多发性、面部和头皮下肌群的自发性收缩。有时可导致多发性纤维性肌阵挛，临床表现为多个肌群持续性、波动性收纤维性肌阵挛，临床表现为多个肌群持续性、波动性收缩。缩。 凝血病：是响尾蛇咬伤很常见的并发症之一。凝血病：是响尾蛇咬伤很常见的并发症之一。 心血管系统并发症：严重病例可出现低血压或休克等并心血管系统并发症：严重病例可出现低血压或休克等并发症。发症。 严重中毒症状：严重病例通常在几小时到几天内出现进严重中毒症状：严重病例通常在几小时到几天内出现进行性休克和多脏器功能衰竭，最终死亡。行性休克和多脏器功能衰竭，最终死亡。5响尾蛇响尾蛇 4实验室检查实验室检查 急诊血液检验包括全血细胞计数、纤维蛋白原水平、急诊血液检验包括全血细胞计数、纤维蛋白原水平、 D二聚体、血小板计数、凝血酶原时间和部分促凝血酶二聚体、血小板计数、凝血酶原时间和部分促凝血酶原时间等。原时间等。 响尾蛇咬伤一般不会导致心脏、肾脏和肝脏功能的改变响尾蛇咬伤一般不会导致心脏、肾脏和肝脏功能的改变，因此实验室检查的临床应用价值较小，通常在一些严，因此实验室检查的临床应用价值较小，通常在一些严重病例才会有一定应用价值。重病例才会有一定应用价值。6响尾蛇响尾蛇 5治疗治疗被响尾蛇咬伤后一般不会有生命危险，及时的支持治疗和被响尾蛇咬伤后一般不会有生命危险，及时的支持治疗和抗抗血清注射治疗疗效显著。血清注射治疗疗效显著。1. 入院前处理入院前处理 被响尾蛇咬伤后最重要的是迅速安全地将受害者送往医被响尾蛇咬伤后最重要的是迅速安全地将受害者送往医疗机构，最好能捉住蛇一起送往医院以明确诊断。在野疗机构，最好能捉住蛇一起送往医院以明确诊断。在野外，用悬带或者夹板及时固定被咬地手足可以有效地缓外，用悬带或者夹板及时固定被咬地手足可以有效地缓解症状。解症状。2. 医院治疗医院治疗 重点是支持治疗（包括开放气道、留置静脉针、给予重点是支持治疗（包括开放气道、留置静脉针、给予Linger乳酸盐溶液或者生理盐水。必要时及时应用抗血乳酸盐溶液或者生理盐水。必要时及时应用抗血清治疗。清治疗。 7响尾蛇响尾蛇 6 伤情分级伤情分级没有严格的分级标准，一般认为没有严格的分级标准，一般认为 轻度中毒轻度中毒 为仅仅在伤为仅仅在伤口部位出现水肿，没有明显的系统症状或者实验室检查口部位出现水肿，没有明显的系统症状或者实验室检查异常；异常； 中度中毒中度中毒 还有局部以外的系统症状，包括自发性还有局部以外的系统症状，包括自发性肌收缩、肢体麻木以及一些实验室检查参数的改变、血肌收缩、肢体麻木以及一些实验室检查参数的改变、血小板减少症和低纤维蛋白原血症；小板减少症和低纤维蛋白原血症； 重度中毒重度中毒 的症状包括的症状包括快速进行性组织水肿、完全瘫痪、严重的系统症状、凝快速进行性组织水肿、完全瘫痪、严重的系统症状、凝血病以及休克。血病以及休克。8响尾蛇响尾蛇 7 抗血清治疗抗血清治疗抗血清治疗通常应用于中度和重度患者。唯一通过美国抗血清治疗通常应用于中度和重度患者。唯一通过美国FDA认可的抗血清是多价（响尾蛇科）抗血清（认可的抗血清是多价（响尾蛇科）抗血清（ Wyeth Ayerst实验室）。抗血清一直要用到凝血现象完全缓实验室）。抗血清一直要用到凝血现象完全缓解、水肿进程停止、系统毒性作用得到很好的控制为止解、水肿进程停止、系统毒性作用得到很好的控制为止。 筋膜切开术筋膜切开术 试验性治疗试验性治疗目前有一种牛源性纯化抗体在美国进入临床试验阶段，目前有一种牛源性纯化抗体在美国进入临床试验阶段，其过敏反应小，抗毒谱广，疗效显著。其过敏反应小，抗毒谱广，疗效显著。 病员安置病员安置所有伤员必须留院所有伤员必须留院 8 12h，观察局部伤口和系统症状，观察局部伤口和系统症状，以拟定进一步的治疗方案。以拟定进一步的治疗方案。92.银环蛇银环蛇 银黄蛇家族包括银环蛇、眼镜蛇、树眼镜蛇和金环蛇。银黄蛇家族包括银环蛇、眼镜蛇、树眼镜蛇和金环蛇。银环蛇胆小，喜欢夜间活动，伤者一般在夜间被咬，伤银环蛇胆小，喜欢夜间活动，伤者一般在夜间被咬，伤多见于上肢。多见于上肢。毒性作用毒性作用 银环蛇毒素有一些多肽及酶组成，确切成分不明。该毒银环蛇毒素有一些多肽及酶组成，确切成分不明。该毒素具有箭毒样神经阻断作用，而且可以抑制呼吸中枢，素具有箭毒样神经阻断作用，而且可以抑制呼吸中枢，导致呼吸衰竭。与响尾蛇不同，银环蛇毒素几乎没有蛋导致呼吸衰竭。与响尾蛇不同，银环蛇毒素几乎没有蛋白水解的局部细胞毒作用。银黄蛇毒素通过浅表静脉系白水解的局部细胞毒作用。银黄蛇毒素通过浅表静脉系统播散，而响尾蛇毒素是通过淋巴系统播散。统播散，而响尾蛇毒素是通过淋巴系统播散。 银黄蛇一次排毒量为银黄蛇一次排毒量为 18mg，剧毒，被咬后死亡率高达，剧毒，被咬后死亡率高达 80，因被咬伤口不肿不痛，易被人忽视而贻误治疗。，因被咬伤口不肿不痛，易被人忽视而贻误治疗。10银环蛇银环蛇 2临床表现临床表现 患者一般以被蛇咬的主诉就诊，医务人员必须通过观察患者一般以被蛇咬的主诉就诊，医务人员必须通过观察患者的症状和临床表现明确诊断。银环蛇咬伤的创口一患者的症状和临床表现明确诊断。银环蛇咬伤的创口一般只有轻微的水肿或者红肿，主要是由于银黄蛇毒素几般只有轻微的水肿或者红肿，主要是由于银黄蛇毒素几乎没有细胞毒作用，疼痛较轻，乎没有细胞毒作用，疼痛较轻， 5患者的伤口处出现患者的伤口处出现大水泡。大水泡。 由于具有箭毒样神经阻断作用，因此神经系统症状严重由于具有箭毒样神经阻断作用，因此神经系统症状严重，一般在，一般在 4 13h出现。患者主诉恶心、呕吐、无力、头出现。患者主诉恶心、呕吐、无力、头晕和感觉异常。患者还可以有一种欣快感，此外，还可晕和感觉异常。患者还可以有一种欣快感，此外，还可以出现肌肉自发性收缩以及出汗。由于延髓麻痹而出现以出现肌肉自发性收缩以及出汗。由于延髓麻痹而出现严重中枢神经系统症状，包括复试、言语不清以及肉毒严重中枢神经系统症状，包括复试、言语不清以及肉毒中毒而出现吞咽困难，这类患者要警惕吸入性肺炎。中毒而出现吞咽困难，这类患者要警惕吸入性肺炎。 外周神经系统主要表现为肌无力，包括呼吸肌在内。外周神经系统主要表现为肌无力，包括呼吸肌在内。 未见心脏和造血系统毒性作用的报道。未见心脏和造血系统毒性作用的报道。11银环蛇银环蛇 3实验室检查实验室检查 由于银黄蛇没有血液毒性，因此血尿常规的作用有限；由于银黄蛇没有血液毒性，因此血尿常规的作用有限； 由于呼吸衰竭是最主要的死亡原因，因此呼吸功能检查由于呼吸衰竭是最主要的死亡原因，因此呼吸功能检查尤为重要。包括最大呼吸流速、肺容量、血氧定量以及尤为重要。包括最大呼吸流速、肺容量、血氧定量以及血气分析等。血气分析等。 治疗后还必须继续肺功能检查、治疗后还必须继续肺功能检查、 X射线片监测有无吸入射线片监测有无吸入性肺炎。性肺炎。12银环蛇银环蛇 4治疗治疗伤者必须迅速送往医院，入院前必须提供支持治疗。不需伤者必须迅速送往医院，入院前必须提供支持治疗。不需要要采取诸如止血带、创口切开、吸吮和冰敷的方法组织毒素采取诸如止血带、创口切开、吸吮和冰敷的方法组织毒素的的扩散，因为可能带来严重的不良反应。治疗蛇毒同时应常扩散，因为可能带来严重的不良反应。治疗蛇毒同时应常规规注射破伤风抗毒素。注射破伤风抗毒素。1.急性期急性期 详细询问病史，尤其是蛇的特征、既往病史以及过敏史详细询问病史，尤其是蛇的特征、既往病史以及过敏史。 体格检查：包括生命体征、伤口部位及肺功能和神经功体格检查：包括生命体征、伤口部位及肺功能和神经功能测试。能测试。 治疗同时必须做好呼吸、心脏和神经系统功能的监测。治疗同时必须做好呼吸、心脏和神经系统功能的监测。13银环蛇银环蛇 52.抗血清治疗抗血清治疗 尽早应用抗血清治疗效果好；尽早应用抗血清治疗效果好； 治疗前应做血清皮试。治疗前应做血清皮试。3.亚急性期亚急性期 必须严密监视呼吸功能警惕呼吸衰竭，谨防吸入性肺炎必须严密监视呼吸功能警惕呼吸衰竭，谨防吸入性肺炎、气管插管并发症和创口皮肤感染。、气管插管并发症和创口皮肤感染。 出现神经系统症状的患者只有无衰竭的情况下才可以不出现神经系统症状的患者只有无衰竭的情况下才可以不做特殊处理。插管的患者谨防并发症。做特殊处理。插管的患者谨防并发症。 患者一般需要患者一般需要 4 6周才可以恢复肌力。周才可以恢复肌力。14银环蛇银环蛇 6预后预后 在接受抗血清治疗后在接受抗血清治疗后 3周可能出现血清病，症状包括风周可能出现血清病，症状包括风疹、关节痛、淋巴结病以及发热。多数患者应用组胺受疹、关节痛、淋巴结病以及发热。多数患者应用组胺受体阻断剂和口服皮质类固醇激素有效体阻断剂和口服皮质类固醇激素有效 。15第二节第二节 鱼类鱼类 随着人类摄入海产品机会的明显增多，海产品的安全性随着人类摄入海产品机会的明显增多，海产品的安全性问题逐渐受到重视。海产品可以引起变态反应、传染性问题逐渐受到重视。海产品可以引起变态反应、传染性疾病和毒素中毒三大类疾病；疾病和毒素中毒三大类疾病； 毒素引起的疾患来自动物性和植物性以及有毒化合物如毒素引起的疾患来自动物性和植物性以及有毒化合物如金属、类金属污染的环境。所摄入的贝类、鱼类和非脊金属、类金属污染的环境。所摄入的贝类、鱼类和非脊椎动物组织中毒素的浓度决定中毒的发生；椎动物组织中毒素的浓度决定中毒的发生； 本节着重讨论常见的鱼类中毒，包括河豚毒素中毒、鲭本节着重讨论常见的鱼类中毒，包括河豚毒素中毒、鲭亚目鱼中毒、拉美鱼肉中毒和贝类中毒。亚目鱼中毒、拉美鱼肉中毒和贝类中毒。 161. 河豚毒素中毒河豚毒素中毒 河豚毒素中毒（ tetrodotoxin poisoning）多为误食而中毒，有的则因喜食河豚但未将毒素除净而中毒。据统计1974年 1983年间有 646人中毒，死亡 179人。引起河豚毒素中毒的动物至少有 50 100种，包括河豚、黄麻鲈、刺箱鲀、豪猪鱼等 。171. 河豚毒素中毒河豚毒素中毒毒性作用 河豚毒素是已知的毒性最强的小分子非蛋白质神经毒素，其毒性为马钱子碱或者箭毒的 60倍、氰化物的 1250倍。 0.5mg毒素就能毒死一个体重 70kg的人。不同器官内毒素含量各异，肝脏和卵巢含毒最高，其次为皮肤、肠道及肌肉等，雌性毒性强于雄性。河豚毒素与钠通道的外表面结合，阻滞轴突水平的神经传导，外周、中枢和自主传导受抑，影响脊髓、心脏、外周神经电位传导和肌肉收缩。 18河豚毒素中毒河豚毒素中毒 2临床表现 河豚毒素中毒的临床特点为：口、舌、唇和四肢感觉异常、流涎、支气管粘液分泌、进行性麻痹、颅神经功能障碍、漂浮感等。典型病例在 1h内出现不适、口感异常、无力、恶心、呕吐，随后几小时症状发展为：感觉异常扩展至全身、无力加重并可能累及呼吸肌。一些患者进展很快，在进食后 17min。 日本将河豚中毒表现为明显的四个阶段： 1）出现口腔异味，有时伴随胃肠道症状； 2）进行性麻痹，四肢运动麻痹，但反射仍完整； 3）肌肉不协调、失声、吞咽困难、呼吸窘迫、心前区疼痛、发绀、血压下降但患者神志清醒； 4）智力受损、呼吸麻痹、血压迅速下降，心脏在短期内维持跳动。19河豚毒素中毒 3治疗 积极的支持疗法，其中保持呼吸道通畅是前提。必须积极治疗毒物引起的低血压、心动过速和心动过缓。如果患者在进食 4h内到达医院应进行洗胃，可用 2碳酸钠。给予胆碱酯酶抑制剂如氯化腾喜龙可促经患者肌力的恢复 。预后 急性中毒后遗症包括感觉异常、麻痹、低血压、呼吸抑制、心动过速和心动过缓。长期后遗症罕见，如果患者幸存则有望完全恢复 。202.鲭亚目鱼中毒鲭亚目鱼中毒 鲭亚目鱼（ scombroid）中毒又称为组胺中毒，是摄入含高水平组胺、含其他血管活性胺及化合物的海产品所致的一种急性综合症。 引起鲭亚目鱼中毒的食品是鲭亚目鱼和类鲭亚目鱼类。如金枪鱼、沙丁鱼、凤尾鱼、琥珀鱼、鲑鱼等。当鱼肉质开始腐败病有特定细菌生长时会有大量毒素产生，污染的鱼有典型的辛辣味或金属味。 21鲭亚目鱼中毒鲭亚目鱼中毒 2毒性作用 根据美国疾病控制中心的流行病学资料，鲭亚目鱼中毒在美国是主要的食源性化学物中毒，多数人认为其症状与摄入生物胺尤其是组胺有关。组胺酸在细菌的组胺酸脱羧酶的作用下转化味组胺。普通鱼组胺含量低于0.1mg/100g，而有毒鱼类可高达 20-50mg/100g以上。当鱼体内组胺浓度达到 50mg/g左右时，在 4h内就会成为有毒食物。由于组胺耐热，烹调并不能降低食物中毒素含量。22鲭亚目鱼中毒鲭亚目鱼中毒 3临床表现 典型患者症状发作快，通常在 5-90mn内出现，表现为一种界限分明、通常局限于面颈部的红斑疹（红晕）。患者主诉口腔有麻刺感，口、喉的烧灼感，恶心、头痛较常见。实验室检查 血清、尿的组胺水平升高。诊断可疑病例时，鱼肉的组胺水平升高有助于确诊。鉴别诊断 参见课本 p622页表 12-2。23鲭亚目鱼中毒鲭亚目鱼中毒 4治疗 主要为支持疗法，吃鱼 4h内使用活性炭可能有效。毒素特异性治疗包括使用 H1阻滞剂，如苯海拉明 25-50mg肌肉内注射或静脉注射作为初始剂量，必要时重复。如果患者无反应，则应静脉滴注 H2阻滞剂，如甲氰脒胍300mg或雷尼替丁 50mg。小儿剂量不得超过成人一半，12岁以下儿童不主张用 H2阻滞剂。预后 急性后遗症包括面红、呕吐、腹泻、支气管痉挛、风疹或血管性水肿、头痛、低血压。无长期后遗症。243.拉美鱼肉毒素拉美鱼肉毒素 据统计，美国的拉美鱼肉毒素（ ciguatera）中毒占非细菌性鱼肉中毒的第二位，仅次于鲭亚目鱼中毒，涉及 500个鱼类品种，包括海鳗、琥珀鱼、隆头鱼、甲鱼、胭脂鱼、金枪鱼、梭类鱼、黑鲈、鲟鱼等，有报道还提到鲨鱼和水母。 25拉美鱼肉毒素拉美鱼肉毒素 2毒性作用毒性作用 鱼肉毒素（鱼肉毒素（ ciguatoxin， CTX）主要分为三种，）主要分为三种， CTX -1， CTX-2， CTX-3。 CTXs作用于神经、肌细胞膜后就会出现拉美鱼肉毒中作用于神经、肌细胞膜后就会出现拉美鱼肉毒中毒。该毒素结合到可兴奋膜的钠受体上，增加钠的通透毒。该毒素结合到可兴奋膜的钠受体上，增加钠