药物相互作用与合理用药PPT课件

2018/6/27,1,临 床 药 理 学,南京大学医学院2008.2.18,2018/6/27,2,第十三章 药物相互作用与合理用药,2018/6/27,3,2018/6/27,3,主要内容,一、概念二、药物相互作用的方式体外相互作用药代学相互作用药效学相互作用三、药物相互作用的预测与对策,2018/6/27,4,4,联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物,提高药物的疗效减少药物的某些副作用延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生,联合用药,意义,一、概念,2018/6/27,5,5,一、概念,药物相互作用（drug interaction）指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物所产生的复合效应协同作用（synergism） 联合应用药物后原有作用或毒性增加 拮抗作用（antagonism）联合用药后原有作用或毒性减弱,2018/6/27,6,6,协同作用（synergism）,相加作用合用后药物作用等于单独应用时所产生的作用的总和药物主要作用和副作用均可相加（见表1）,2018/6/27,7,7,协同作用（synergism）,增强作用药物合用后药理作用大于个药单独应用时所产生的作用的总和例：双异丙吡胺与受体拮抗药均有负性肌力、减慢心率作用，合用作用增强，可导致窦性心动过缓，传导阻滞，甚至导致心跳骤停,2018/6/27,8,8,表1 联合用药的协同作用,2018/6/27,9,9,指两药联合所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应,拮抗作用（antagonism）,分类,2018/6/27,10,10,这种作用基于两药有相反作用，因此合并用药后可以相互抵消作用吗啡中毒时所导致呼吸严重抑制，可被呼吸中枢兴奋药尼可刹米所对抗,生理性拮抗,2018/6/27,11,11,药理性拮抗,主要指受体的阻断作用 例苯海拉明可以阻断组胺的作用,2018/6/27,12,组胺受体有H1、H2、H3 三种亚型，其分布、效应、激动药和阻滞药见表,2018/6/27,13,13,生化性拮抗,甲药对乙药的药动学的影响，使之血浆蛋白结合率降低、生物转化加快或减慢、或排泄加速,使之作用减弱 例：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，增加其他药物的代谢，使之作用减弱,2018/6/27,14,14,化学性拮抗,两种药物通过化学反应而相互抵消作用肝素带高度负电荷，鱼精蛋白带有正电荷，能中和肝素的负电荷，从而对抗其抗凝作用,2018/6/27,15,15,体外药物相互作用 （Extraorgan ）药代动力学方面药物相互作用（Pharmacokinetics）药效学方面药物相互作用（Pharmacodynamics ）,药物相互作用的方式,2018/6/27,16,16,配伍禁忌（incompatibility）,理化禁忌不同药物放在同一介质中，发生不利的理化反应 药理禁忌指药物进入机体后发生拮抗的作用。药理禁忌不管分开还是合起来都不能应用,2018/6/27,17,17,患者用药前，药物间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内,体外药物相互作用,2018/6/27,18,18,药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果,作用结果,2018/6/27,19,19,酸性与碱性药液合用时，可发生沉淀 例1：酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀 例2：肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，510min内可出现沉淀,沉 淀,2018/6/27,20,20,例1：维生素C注射液在pH值6以上易被氧化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用例2：氨基糖苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因前者的氨基与后者的-内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活,2018/6/27,21,21,例：以高渗葡萄糖注射液稀释20%磺胺嘧啶钠静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶可造成血管栓塞死亡,溶解度下降,2018/6/27,22,22,指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变,药代动力学方面药物相互作用,2018/6/27,23,23,Pharmacokinetic interaction,ADME过程,2018/6/27,24,24,Drug A,Drug B,Drug A,Ph、胃排空、肠运动、复合物形成,吸收增加或减少/加速或减慢,2018/6/27,25,2018/6/27,26,举例：影响药物吸收的相互作用,2018/6/27,27,举例：影响药物吸收的相互作用,2018/6/27,28,影响药物分布的相互作用-血浆蛋白置换,Drug B Plasma Tissue Drugs A and B both bind to the same plasma protein,Drug AProtein boundDrug Afree,Drug Afree,2018/6/27,29,举例：影响药物分布的相互作用-血浆蛋白置换,置换相互作用的目标药特点：分布容积小、半衰期长、治疗窗窄,2018/6/27,30,对保泰松与华法令的相互作用的重新认识,早在1959年以前就已认识到保泰松可以增强华法林的抗凝作用随后体外研究中证实，保泰松可以将华法林从其血浆蛋白结合部位置换出来现在的研究认识到，这种相互作用是由于保泰松立体选择性地抑制了华法林的代谢的结果,2018/6/27,31,2018/6/27,32,2018/6/27,33,影响药物分布的相互作用-改变组织分布量,组织结合位点上的竞争置换奎尼丁能将地高辛从其骨骼肌的结合位点上置换下来,增高地高辛的血中浓度，引起毒性反应阿的平浓集于肝脏，使扑疟喹与组织结合减少，血中浓度增加,2018/6/27,34,影响药物分布的相互作用-改变组织分布量,改变组织血流量去甲肾上腺素减少肝血流量，是利多卡因在主要代谢部位肝脏的分布量减少，可明显减慢该药的代谢异丙肾上腺素增加肝脏血流量，可降低利多卡因血浓度,2018/6/27,35,影响药物代谢的相互作用,药物代谢与细胞色素P450酶细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）是体内与药物代谢相关的重要酶系 CYP 3A4,Individual：1、2、3（鉴定先后顺序）,Family：1 14,Subfamily：A、B、C（氨基酸序列相似性）,2018/6/27,36,CYP450酶的构成,CYP450由三部分组成血红素蛋白（即P450 ）黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）磷脂（磷脂酰胆碱）代谢性相互作用的96%是由P450酶系介导，简称药酶1958年由Klingberg和Gorfinkle鉴定出它在还原状态下可与CO结合，并在波长为450nm处由一最大吸收峰,2018/6/27,37,人P450酶家族及其亚族,2018/6/27,38,重要的药物代谢酶,绝大多数药物均通过其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代谢CYP3A4含量最多、底物特异性最广泛占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富约50%的药物经其催化代谢,2018/6/27,39,主要CYP的底物、诱导剂与抑制剂,2018/6/27,40,影响药物代谢的相互作用酶的诱导,除CYP2D6以外，所有的CYP酶均可被诱导CYP酶的诱导表现为DNA转录和酶蛋白合成的增加，这一过程一般需要数天或数周在加入或停用酶诱导剂时需对原治疗药物的给药方案进行相应调整，以避免酶诱导引起的不利药物相互作用,2018/6/27,41,由酶诱导而引起的药物相互作用实例,2018/6/27,42,病 例,女性，24岁，患结核性胸膜炎，用异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸等治疗。因仍持续高热，又加用了常规剂量的利福平。六天后病人出现黄疸、烦躁谵妄等症状，又加用苯巴比妥和水合氯醛，最后病人死亡。经肝穿刺病检发现肝细胞广泛变性坏死。这是由于利福平、苯巴比妥、水合氯醛等三种药物具有药酶诱导作用，促使异烟肼加速代谢为肝脏毒性很强的乙酰肼。,2018/6/27,43,异烟肼在体内的消除主要取决于肝脏对它的乙酰化能力和速度,乙酰异烟肼（无活性）,肾排泄,（原形）,肝,异烟肼,2018/6/27,44,2018/6/27,45,影响药物代谢的相互作用酶的抑制,临床上因CYP酶的抑制而引起的药物相互作用远较CYP酶诱导所引起的常见抑制作用大多发生在酶蛋白水平上，不伴有酶蛋白含量的减少酶抑制的过程通常要比酶诱导快得多如：CYP3A4抑制使HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）发生横纹肌溶解,2018/6/27,46,药物相互作用例一,病例1，女，30岁，因呼吸道感染医嘱为红霉素片，每次0.25mg，每日4次。一周后因过敏性鼻炎医生又处方特非拉定，每次60mg，每日2次。10天后患者出现严重心律失常，经抢救并停用特非拉定后，症状缓解。,2018/6/27,47,药物相互作用例二,病例2，女，55岁，因“灰指甲” 而长期服用 伊曲康唑，每次200mg，每日1次。后因高血压，医生又处方硝苯地平（心痛 定），每次10mg，每日3次。5天后，患者出现心跳加快，血压骤降，经迅 速诊治，停药后恢复正常。,2018/6/27,48,第二代非镇静性抗组织胺药物特非那定,1972年研制，1982年申报，经过26个月的审评，FDA于1985年批准问世上市152个月，使用者750万1986-1996年间，WHO收到17个国家976例抗组织胺药的不良反应报告发生心脏毒性反应最多的就是特非那定，因发生严重心律失常而致死者达98例，其次是阿司咪唑（息斯敏）有25例FDA于1982年2月将其停止使用并撤出市场,2018/6/27,49,特非拉定,特非拉定酸,酮康唑、红霉素,CYP3A4,前药影响心肌细胞的钾通道，使复极减慢，QTc延长，最终可发生尖端扭转型室性心动过速而致死,抗组胺作用心脏毒性低,2018/6/27,50,合理利用酶抑制性相互作用,环孢霉素是一种价格较昂贵的免疫抑制剂，将酮康唑与环孢霉素联用可降低环孢霉素剂量从而节省药费开支蛋白酶抑制剂沙奎那韦（saquinavir）生物利用度很低，而同类药利托那韦（ritonavir）是CYP3A4抑制剂，两药合用可使沙奎那韦的生物利用度增加20倍，可在保持疗效的同时减少该药剂量降低治疗成本。,2018/6/27,51,肠道CYP酶和P-糖蛋白的影响,肠道上皮中有高浓度的CYP酶表达，它们参与药物吸收前的代谢其中含量最丰富的是CYP3A4，已知CYP3A4对药物的首过消除起重要作用P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是人类多药耐药基因（mdrl）的产物，它是一种外流性转运蛋白P-gp通过将药物转运返回到肠腔限制药物进入和透过肠道上皮，从而降低药物的生物利用度,2018/6/27,52,肠道CYP酶和P-糖蛋白的影响,地尔硫卓、红霉素、酮康唑、奎尼丁等药物对肠道CYP3A4与P-gp都有抑制作用西柚汁（grapefruit juice）仅对肠道CYP3A4有抑制作用，而对肝脏CYP3A4无影响在肠壁被大量代谢的药物与西柚汁同服，其生物利用度可明显增加,2018/6/27,53,西柚汁引起的食物-药物相互作用,饮用一杯（250ml）西柚汁，可使钙拮抗剂非洛地平的血药浓度增加5倍，此作用可持续24小时受西柚汁影响最大的是尼鲁地平、非洛地平比较大的是硝苯地平、尼卡地平、尼群地平 同服后可引起血压下降，心率加快等不良反应此外西柚汁还可以使特非拉定、西沙必利血药浓度增高，容易发生室性快速性心律失常,2018/6/27,54,2018/6/27,55,植物药与化学药的相互作用,The fact that its “nature” doesnt automatically mean its safe,2018/6/27,56,贯叶连翘,诱导肝CYP、肠P糖蛋白,抗惊厥药、环孢菌素、地高辛、蛋白酶抑制剂、口服避孕药、茶碱、华法林,疗效降低,2018/6/27,57,影响药物排泄的相互作用,改变尿液pH干扰肾小管分泌 丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素经肾排泄 水杨酸类和另一些非甾体抗炎药可增加氨甲喋呤的毒性,2018/6/27,58,影响药物排泄的相互作用,改变肾脏血流量 肾脏的血流量部分受到肾组织中扩血管的前列腺素生产量的调控，如果这些前列腺素的合成被吲哚美辛等药物抑制，则锂的肾排泄量会降低并伴有血清锂水平的升高,2018/6/27,59,某些药效学方面药物相互作用,2018/6/27,60,药物相互作用的预测与临床对策,2018/6/27,61,药物相互作用的预测（临床前）,体外筛查法微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的CYP酶、重组人CYP酶 通常这些方法只能评价酶抑制而不能评价酶诱导1992年仅有10%的新药向FDA提供了体外相互作用的研究资料，但到了1997年就达到50%。,2018/6/27,62,2018/6/27,63,药物相互作用的临床对策,详细记录用药史掌握重要的药物相互作用的发生机理计算