治疗常见重大疾病药物的研究进展课件

常见重大疾病治疗药物的现状与发展趋势,排名前三位的心脏病和脑血管疾病均与“三高” 密切相关，“三高” 即：高血糖，高血压和高血脂因此，恶性肿瘤和“三高”是对人类生命健康威胁最大的四种疾病,对人类生命威胁最大的四类疾病,肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤良性肿瘤：生长缓慢，肿瘤组织有完整包膜，与正常组织有明显界限，不侵袭周围组织，对人体危害小，主要影响是挤压和阻塞。一般比较容易根治。恶性肿瘤：生长速度较快，肿瘤组织无包膜或者包膜不完整，与周围组织分界不明显，在局部呈侵润性生长，且肿瘤细胞易发生远端转移。癌症：癌症就是指恶性肿瘤。局部侵润和远端转移是癌症最重要的特征。,癌症一般发展历程,癌症已成为人类的超级杀手,2008年内，全球新增癌症病例为1270万，癌症导致的死亡人数为760万预计到2030年，全球新增癌症病例将达到2600万，死亡人数超过1700万,癌症已成为中国人的首要死因,我国每年新增癌症240万例每年因癌症死亡170万例每分钟4.56人患癌症每死亡5人中有1人死于癌症,我国0-64周岁人口死因占比,手术治疗,化学药物治疗（化疗）,放射治疗（放疗）,免疫疗法,癌症治疗,手术治疗,手术治疗仍是癌症治疗的最有效手段是多数肿瘤根治的希望适应症：未发生转移或者扩散的实体瘤；所以早发现早治疗，一般手术治疗会配合其他治疗方式以防范癌症的转移扩散,放射治疗（放疗）,放射治疗：利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的、射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。适应症：与手术治疗类似，适用于未发生转移或者扩散的实体瘤,化学药物治疗（化疗）,化疗：使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。适应症：一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤；无法进行手术和放疗的非实体瘤。,免疫疗法：运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。适应症：适用范围很广,免疫疗法,化学药物治疗（化疗）,免疫疗法,全身治疗：化疗药物或者免疫细胞可随血液循环遍布全身绝大部分器官和组织。主要适用于有全身播撒倾向或已经转移的中晚期肿瘤,单抗,新兴的癌症治疗手段,小分子,大分子,细胞,将高效抗癌小分子与载体性质的大分子相连,优势：治疗成本低，缺陷：靶向性差，毒副作用大,优势：具备主动或者被动靶向性，副作用较小缺陷：治疗成本高,小分子,大分子,细胞,根据药物载体生物可降解性分类,根据药物载体生物可降解性分类,蛋白类：单抗和白蛋白单抗：参见ADC白蛋白：参见基于白蛋白的药物设计聚肽：聚谷氨酸和聚二肽聚谷氨酸：聚谷氨酸紫杉醇聚二肽：紫杉肽该处参见正在制作的PPT基于大分子聚合物前药的开发聚糖：未见临床研究或应用,根据药物载体生物可降解性分类,聚乙二醇：由于其载药能力有限，有关癌症治疗的临床开发研究较少HPMA：该处参见正在制作的PPT基于大分子聚合物前药的开发,根据药物载体生物可降解性分类,脂质体：脂质体紫杉醇等其他纳米载体鲜见进入癌症的临床研究,开发单抗类药物,筛选小分子化疗药物,随着对癌症认识的加深,基于白蛋白的抗癌前药开发,ADC的开发,借助大分子药物载体的优势,基于聚肽平台抗癌前药开发,提高小分子化疗药物的靶向性降低其毒副作用,个性化治疗（精准医疗）,精准治疗,伴随基因、蛋白质和代谢组学的发展，诊疗技术更加精细,定义,1,糖尿病：是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷而引起,糖尿病的分类：,糖尿病的流行病学：据WHO估计，全球超过2.3亿糖尿病患者,预测到2025年上升到3亿我国现有糖尿病患者4千万，居世界第2位（第一位是印度，第三位是美国）糖尿病已成为第三大非传染性疾病，负担重，威胁人类健康,高血糖与高血脂和高血压一样，本身危害不大，但是其并发症危害很大约70%的患者死于糖尿病并发症，其中最主要最致命是心血管风险,高血糖并发症,糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷病死率高达40%，多见于5070岁感染皮肤感染造成各种皮肤病，泌尿系统感染，呼吸系统感染造成肺结核发病率升高,高血糖并发症,糖尿病肾病肾小球硬化症糖尿病视网膜病变眼底改变，失明等糖尿病性心脏病变冠心病，糖尿病心肌病，心脏自主神经病变等糖尿病性脑血管病变脑梗死，脑出血等,高血糖并发症,糖尿病神经病变病变部位以周围神经最为常见眼部病白内障，青光眼，黄斑病等糖尿病足患者因末梢神经病变，下肢动脉供血不足，以及细菌真菌感染，引起足部疼痛，皮肤深溃疡，肢端坏疽等病变,目前国际上还没有完全根治糖尿病的方法，主要是通过饮食控制和药物降糖来达到控制血糖的目的。 对于I型糖尿病患者只能采用胰岛素治疗 对于II型糖尿病患者，根据患者情况采用不同的治疗方式, II型糖尿病的治疗，对于早期确诊的患者根据患者情况采用不同的治疗方式一般采取三步：, 糖尿病发病机制不完全清楚目前药物的降糖机制主要有三点：1. 直接补充胰岛素2. 促进自身胰岛素功能补偿3. 抑制体内糖类代谢后两者的靶点众多，因此针对不同靶点药物类型也比较多, 糖尿病发病机制不完全清楚目前药物的降糖机制主要有三点：1. 直接补充胰岛素2. 促进自身胰岛素功能补偿3. 抑制体内糖类代谢后两者的靶点众多，因此针对不同靶点药物类型也比较多, 降糖药物的分类中药和西药之分目前西药在糖尿病的治疗中占主导地位，中药降糖品种为我国特有，在临床上也仅用于辅助治疗。西药降糖药物的分类,西药降糖药物的分类,降糖药物市场规模不断增加2014年已成为全球第3大用药品种,销售额增幅,(超)长效GLP-1类似物,(超)长效胰岛素类似物,SGLT2抑制剂,GK激动剂,DPP-4抑制剂,在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流除了I型糖尿病患者必须使用胰岛素治疗外，约80%的后期II型糖尿病患者和口服降糖药物不理想的患者都需要通过胰岛素来控制血糖，因此胰岛素药物仍是当今对付糖尿病的最主要手段在胰岛素类药物当中长效胰岛素类似物是发展趋势,(超)长效胰岛素类似物,在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流胰岛素类药物发展历史,(超)长效胰岛素类似物,长效胰岛素类似物优势：患者血糖曲线平稳，在有效降糖的同时，显著减少夜间低血糖风险，同时注射次数减少，大大提高患者顺从性实现长效的手段：不影响生物效应的情况下，将胰岛素与载体相连，借助载体的优势实现长循环载体有：聚乙二醇，白蛋白等,在降糖药物当中胰岛素类药物仍是主流,(超)长效胰岛素类似物,在降糖药物当中GLP-1类药物机制新颖是降糖药物发展的另一趋势GLP-1类药物特点相比于胰岛素类药物，能够避免胰岛素摄入过量导致的低血糖风险相比单纯促进胰岛分泌的药物（如磺脲类、格列奈类）具有一定的胰岛细胞保护功能,(超)长效GLP-1类似物,GLP-1：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由小肠分泌的肠促胰岛素，主要根据体内的血糖水平来决定分泌量。GLP-1可以根据血糖水平直接刺激胰岛细胞和细胞的功能，增加胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的释放，从而达到血糖依赖型的降糖效果。,(超)长效GLP-1类似物,GLP-1类似物：1）GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-4（DPP-）降解，半衰期仅1-2分钟，GLP-1类似物首要要求就是延长其血液留存时间2）GLP-1类似物均为多肽类药物，需要注射给药，一定程度上降低了患者顺应性基于以上两点，GLP-1类似物的发展趋势(超)长效GLP-1类似物,(超)长效GLP-1类似物,GLP-1类似物,2014年全球GLP-1受体激动剂药物上市和在研情况,(超)长效GLP-1类似物,DPP-4抑制剂类药物GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，半衰期仅1-2分钟DPP-4抑制剂是通过抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1失活，从而提高GLP-1的降糖效果DPP-抑制剂最大的优势：可以口服给药，相比GLP-1受体激动剂药物有更好的顺应性，其降糖的有效性和安全性也得到了广泛的共识,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂类药物在发达国家药物市场中，由于口服降糖药物具有很好的患者顺应性，DPP-IV抑制剂已成为糖尿病药物市场的主要增长点。目前全球上市的DPP-抑制剂已达5个，分别为西格列汀（2006年）、维格列汀（2007年）、沙格列汀（2009年）、利拉利汀（2011年），阿洛利汀（2013）。其中由默克开发2006年上市的西格列汀在2012年的销售额达40亿美金,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂类药物,2014年全球在研DPP-4抑制剂情况,DPP-4抑制剂, SGLT2 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）位于肾小球近端小管细胞表面，负责对滤过葡萄糖进行重吸收，返回血液。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾小球近端小管SGLT2 ，阻止对滤过葡萄糖重吸收，使得过量的葡萄糖能尿液中排出，从而直接降低血糖的药物该类作用机制由于其非胰岛素依赖性，因此可以在II型糖尿病的不同阶段和部分I型糖尿病患者中适用SGLT2抑制剂以口服形式用药，且能够维持较好的血糖控制作用,SGLT2抑制剂,SGLT2抑制剂,2014年全球SGLT2抑制剂药物上市和在研情况,GK药物葡萄糖激酶(GK)在控制血糖平衡和代谢中发挥重要作用，它通过调节胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖代谢的双重作用机制来降低血糖。GK激动剂有望成为新一代治疗2型糖尿病的药物。目前罗氏公司的Piragliation和阿斯利康的AZD6370已相继进入II期临床阶段，有望在2020年左右上市。,GK激动剂,定义,1,高血压的危害,2,高血压的治疗药物,3,治疗药物研发方向,4,定义,1,高血压：以血压升高为临床表现的综合症分为原发性高血压和继发性高血压原发性高血压：以原因不明的血压升高 为主要表现的临床综合征继发性高血压：由确定的其他疾病诱导的血压升高,定义,1,原发性高血压病因,遗传因素：有明显的家族聚集性，60有高血压家族史。环境因素： 1. 饮食：高钠、低钙、低钾、高蛋白质和饮食中饱和脂肪酸或饱和脂肪酸/不饱和脂肪酸比值较高，每天饮酒超过50g。 2. 精神应激：脑力劳动者发病率高于体力劳动者；精神紧张的职业发病率高；噪声其他因素：肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,定义,1,继发性高血压常见病因,肾实质性高血压 肾血管性高血压 原发性醛固酮增多症 嗜铬细胞瘤 皮质醇增多症 主动脉缩窄,高血压的危害,2,高血压与高血脂和高血糖一样，本身危害不大，但是其并发症危害很大，,高血压的危害,2,高血压致残率高,高血压的危害,2,高血压致死率高,高血压的危害,2,高血压不进行治疗,高血压治疗药物,3,高血压治疗步骤,未达到目标血压值（ 140/90 mm Hg）,考虑用药,高血压治疗药物,3,五类主要的降压药物,高血压治疗药物,3,机理：排钠，减少细胞外液容量，降低血管阻力。分类：噻嗪类、袢利尿剂、保钾利尿剂。 代表药物：氢氯噻嗪、速尿、螺内酯。,高血压治疗药物,3,机理：抑制中枢和周围的RAAS；降低心排量分类：1受体阻滞剂、非选择性 （ 1 与2）受体阻滞剂、兼有受体阻滞作用的受体阻滞剂。 代表药物：倍他乐克、心得安、卡维洛尔,高血压治疗药物,3,机理：通过阻滞细胞外钙离子进入血管平 滑肌细胞内，减弱兴奋收缩耦连，降低阻力血管的收缩反应性分类：二氢吡啶类、非二氢吡啶类。 代表药物：硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓,高血压治疗药物,3,机理：抑制周围和组织的血管紧张素转换酶，使血管紧张素生成减少；抑制激肽酶，使缓激肽降解减少分类：巯基、羧基、磷酰基。 代表药物：卡托普利、依那普利、福辛普利,高血压治疗药物,3,机理：阻滞血管紧张素受体亚型 AT1，充分阻断血管紧张素；阻滞AT1 负反馈引起血管紧张素增加，可激活AT2 ，能进一步拮抗 AT1 的生物学效应 代表药物：氯沙坦、缬沙坦,高血压治疗药物,3,国际高血压药物发展历程,高血压治疗药物,3,不同机理高血压药品的优劣势比较,治疗药物研发方向,4,高血压的治疗原则是运用最小的有效剂量获得最佳临床疗效，并将不良反应降到最低，因此为避免靶器官损伤，提升降压效果而不增加不良反应率目前各类降压药各有利弊，复方制剂实现联合用药，降低单一药物的用药剂量，且方便服用，具有更好的依从性，成为高血压药物研发的方向,单片复方制剂成为近年来高血压药物开发主要方向,定义,1,高血脂的危害,2,降血脂药分类,3,治疗药物研发方向,4,定义,1,各种原因导致的血清中胆固醇或甘油三酯水平升高的一种疾病分为原发性高血脂和继发性高血脂原发性高血脂：继发性高血脂：,定义,1,各种原因导致的血清中胆固醇或甘油三酯水平升高的一种疾病分为原发性高血脂和继发性高血脂,高血脂的危害,2,高血脂的危害,高血脂的危害,2,高血脂的危害,降血脂药的分类,3,降血脂药物治疗目的：降低胆固醇（ TC）、甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)，提高高密度脂蛋白（HDL)。,降血脂药的分类,3,按降血脂功能可分为4类1）降总胆固醇2）主要降总胆固醇兼降甘油三酯3）降甘油三酯4）主要降甘油三酯兼降总胆固醇,降血脂药的分类,3,按作用靶点及药物结构特征分类1）胆酸螯合剂2） HMG-CoA还原酶抑制剂3）烟酸及其衍生物4）贝特类5）普罗布考7）泛硫乙胺8）弹性酶8）不饱和脂肪酸，9）其他,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物1） HMG-CoA还原酶抑制剂又称为他汀类，是目前临床应用最广，疗效最好的降血脂药物抑制胆固醇体内合成降低血浆LDL和VLDL升高HDL,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物1） HMG-CoA还原酶抑制剂临床常用他汀类：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀等该类药物常见副作用：一是因HMG-CoA受抑制而引起体内代谢障碍；二是直接毒性作用，如鼻炎，头疼，关节炎，胸痛，失眠，流感综合症等,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物2）胆酸螯合剂主要为阴离子结合树脂，在肠道与胆酸不可逆结合，经粪便排出，这样可以达到：降低脂质的肠道吸收增加肝脏消耗胆固醇合成胆酸，降低血液TC和LDL通过肠道HDL合成增加血浆HDL,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物2）胆酸螯合剂胆酸螯合剂是公认的降低TC的有效药，但不良反应多：主要是肠胃道反应，恶心，腹胀，便秘腹泻肠梗阻等,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物3）多烯脂肪酸类(亚油酸 )多为不饱和脂肪酸，与TC结合为酯，促进其降解为胆汁酸随胆汁排出，降低血浆中TC和TG水平，对HDL和LDL没影响。主要用于治疗高甘油三酯症但是降脂作用偏弱，剂量大才有作用，但是用量太大会引起不良反应，临床使用不多,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物4）普罗布考降低TC合成、促进TC分解使血浆TC胆固醇和LDL降低抗脂质过氧化作用，增加血浆HDL不良反应明显，主要是肠胃道反应，恶心，腹胀，便秘腹泻肠梗阻等,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第一、以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物5）泛硫乙胺作用机制：促进脂肪酸氧化和抑制HMG-CoA还原酶活性，有效降低TG、TC、LDL，并可升高HDL。泛硫乙胺与他汀类药物相比，其降低LDL-C的作用较弱，但其降低TG作用强于他汀类药物；与贝特类药物相比，其降低TG的作用稍弱。泛硫乙胺治疗高脂血症，不良反应轻微，用药安全性优于他汀类药物和贝特类药物,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第二、以降低甘油三酯为主的药物1）贝特类降甘油三酯最有效的药物，是高甘油三酯血症的首选药物临床使用的该类药物有低氯贝特、非诺贝特、益多酯，苯扎贝特，吉非贝特等降低血浆TG水平降低肝脏中VLDL的合成与分泌升高HDL，强于他汀类,降血脂药的分类,3,根据主要治疗侧重点的不同可分为两大类 第二、以降低甘油