葡萄球菌感染课件

葡萄球菌感染,杨 帆复旦大学附属华山医院抗生素研究所,葡萄球菌属概述,属微球菌科，目前包括32种凝固酶阳性： 金黄色葡萄球菌 中间葡萄球菌 家畜葡萄球菌 等凝固酶阴性（CNS)： 表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌 溶血葡萄球菌 模仿葡萄球菌 人型葡萄球菌 头状葡萄球菌 木糖葡萄球菌 等其它分类：噬菌体 分子生物学 药敏 生化反应 等,葡萄球菌属概述（续）,葡萄球菌在自然中分布广泛亦是人体寄殖菌： 金葡菌多见于鼻前庭、会阴 所有人皮肤均寄殖表葡等其它葡萄球菌在无芽胞菌中抵抗力最强： 耐热、耐干燥、耐盐、易对消毒剂耐药,葡萄球菌的致病因素,毒素： 溶血素（、），杀白细胞素，表皮剥脱素， 红疹毒素，肠毒素（A、B、C、D、E），肠毒素F（TSST-1)酶： 凝固酶，透明质酸酶，葡激酶， 脂酶，-内酰胺酶，等其它： 荚膜抗原，磷壁酸，A蛋白,流行病学,传染源： 患者， 金葡菌带菌者（25-30%，医务人员达50-90%）传播途径： 皮肤、粘膜、食物和空气吸入 易感者： 皮肤、粘膜完整性破坏（烧伤、手术、侵袭性操作）， 病毒感染后肺部病变，新生儿，老年人，糖尿病，肿瘤， 粒缺，其它免疫缺陷,葡萄球菌感染,皮肤软组织感染： 毛囊炎、疖、痈、脓疱疮、天疱疮、伤口感染、褥疮感染、 肛周脓肿、麦粒肿、烫伤样皮肤综合症、 海绵窦血栓静脉炎、乳腺炎血流感染： G+有接近或超过G-趋势，葡萄球菌占40% 主要为金葡、表葡 起病急、毒血症、关节症状、肝脾肿大、休克、皮疹 迁徙病灶（肝脓肿、脑脓肿、肾周脓肿、脾脓肿）,葡萄球菌感染（续）,感染性心内膜炎（IE)： 葡萄球菌有上升趋势 尤其心脏换瓣手术2个月内，静脉吸毒 金葡菌所致起病急 表葡所致亚急性起病肺炎： 主要为金葡菌 继发于病毒感染后、昏迷、头部外伤、VAP等,葡萄球菌感染（续）,化脓性脑膜炎： 葡萄球菌脑膜炎仅占化脑1-2%，多见于儿童 血循播散、面部感染蔓延 异物植入相关感染： 血管内导管、腹透管、体液分流系统、人工关节、人工晶体、乳房植入物，等 凝固酶阴性葡萄球菌占50% 取出异物至关重要,葡萄球菌感染（续）,肠炎： 金葡菌肠毒素（耐热）所致 恶心、呕吐、腹痛、腹泻尿路感染： 表葡见于有留置导尿史者 腐生葡萄球菌见于青壮年女性骨及关节感染： 骨髓炎、关节炎,葡萄球菌感染（续）,中毒休克综合症： 毒素为TSST-1 高热、休克、腹泻、皮疹 多见于用月经棉塞的青年妇女 治疗：病原、对症、激素病原诊断： 根据临床：疖、痈、毛囊炎等 细菌培养：结果须谨慎解释 注意鉴别寄殖与感染 有时需多次培养,葡萄球菌感染的耐药机制,产青霉素酶甲氧西林耐药（methicillin-resistant Staphylcoccus, MRS）： mec基因编码，菌株间传播 靶位改变（产生PBP2a） 药敏显示对苯唑西林或甲氧西林耐药（实际以头孢西丁检测） 视为对现有所有-内酰胺类药物耐药（不论药敏结果如何） 同时对许多种抗菌药物耐药 应选用糖肽类、利奈唑胺等药物治疗,葡萄球菌感染的耐药机制,VISA （vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus ） 日本、美国发现，危害严重VRSA （vancomycin-resistant Staphylococcus aureus ） 美国2002年报道2株临床分离VRSA，现共报道10株左右；自溶酶缺乏： MBC / MIC10，临床意义不明外排机制： 排出四环素类、大环内酯类和克林霉素导致耐药,根据药敏结果分类,苯唑西林 S 甲氧西林敏感葡萄球菌青霉素 S 不产青霉素酶葡萄球菌青霉素 R 产青霉素酶葡萄球菌苯唑西林 R 甲氧西林耐药葡萄球菌,上海地区葡萄球菌的敏感性,2000年，上海地区11家医院耐药监测：共分离G+菌 6297 株（医院感染分离株居多）金葡菌 1976 株 其中 MRSA 62.7%CNS 2629 株 其中 MRCNS 76.9%全部葡萄球菌产青霉素酶MRSA、MRCNS均多重耐药MSSA、MSCNS对以下药物敏感率90%: 苯唑西林，阿莫西林/克拉维酸， 第一、二、三代头孢菌素,上海地区葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株,上海地区葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株,上海地区葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株,上海地区葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株,上海地区葡萄球菌的敏感性：MRCNS，93株,上海地区葡萄球菌的敏感性：MSCNS，42株,上海地区葡萄球菌的敏感性：MSCNS，42株,上海地区葡萄球菌的敏感性：MRCNS，93株,耐药性变迁趋势,绝大部分菌株产青霉素酶;MRS在医院感染分离葡萄球菌中比例不断升高；MRS在社区感染也开始出现;美国、日本VISA流行;2002年美国发现VRSA;,抗葡萄球菌药物：内酰胺类,耐酶青霉素：苯唑西林、邻氯西林头孢菌素酶抑制剂合剂：氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸其他-内酰胺类仍是治疗甲氧西林敏感葡萄球菌感染首选药物:最大剂量组织浓度安全性延长糖肽类、利奈唑胺寿命,抗葡萄球菌药物,氨基糖苷类： 庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、阿贝卡星，主要用于联合用药；氟喹诺酮类林可酰胺类 克林霉素、林可霉素SMZ-TMP,糖肽类药物,多年保持对葡萄球菌的良好抗菌活性，但遇强不弱，遇弱不强，相比内酰胺类对MSSA无优势（考虑抗菌活性、剂量、组织浓度等因素）；目前仍是耐药革兰阳性球菌的首选；替考拉宁：未在美国上市；也有肾功能损害；体外抗菌活性与万古霉素相仿；半衰期47100h，远长于万古霉素的46h；国内多数医生用量偏小（每日6mg/kg)；首日最大负荷剂量可为12mg/kg q12h；,抗葡萄球菌药物：糖肽类,但：过敏反应（皮疹、药物热）多见；用于肾功能不全患者存在顾虑并需要调整剂量；组织浓度不高，尤其在CNS及肺部；耐药性的隐忧与现实（MIC值漂移，VRE， VISA，VRSA）；,抗葡萄球菌药物：利奈唑胺 (Linezolid),噁唑烷酮类，作用机制为抑制细菌蛋白质合成；2000年在美国上市；抗菌谱及适应证VRE感染，包括合并菌血症MSSA、 MRSA或肺炎链球菌（包括MDRSP）所致HAP肺炎链球菌（包括 MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血症MSSA、 MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌所致单纯性和复杂性皮肤软组织感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）,利奈唑胺的临床地位,利奈唑胺作为结构、作用机制迥异的抗菌药物：与糖肽类无交叉过敏或交叉耐药；治疗选择的多元化可减少耐药发生机率；肾功能不全无需调整剂量；组织浓度高（CSF/Blood 0.6；肺泡上皮细胞衬液/Blood 4.5）； J Antimicrob Chemother 2003; 51, Suppl. S2, ii17ii25 Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50:3971-6.口服制剂使序贯治疗成为可能；,利奈唑胺的临床地位,上市9年，进入成熟期（循证医学资料初步完善，适应证有望增加，被写入一些指南）；在热病除前述适应证外，还被推荐用于：骨髓炎、人工关节感染、中枢感染、心内膜炎、粒缺发热、海绵窦血栓性静脉炎、静脉导管感染等；但是：不良反应：骨髓抑制，外周神经、视神经病，乳酸酸中毒，血清素综合症等，多见于疗程大于28天患者；耐药：已有肠球菌等耐药的报道；国内上市仅1年，医生需要进一步熟悉；,对新药的评价波动,如同对恋人的评价,对新药的评价波动,抗葡萄球菌药物：夫西地酸（Fusidic Acid),抑制细菌蛋白质合成，与其它类药物无交叉耐药；对葡萄球菌具抗菌活性，多年来葡萄球菌对其耐药性保持低水平；有静脉和口服制剂，可序贯治疗；组织浓度较高；利奈唑胺上市前是替代糖肽类治疗MRS感染的首选药物；近年来探索与万古霉素等联合应用;静脉滴注宜缓慢以减少静脉炎等局部反应;,磷霉素与利福平,磷霉素阻断细菌细胞壁合成;抗菌谱广(包括MRSA，粪肠球菌，铜绿）；组织浓度高（包括CNS）；不良反应少（主要是胃肠道反应）利福平抑制细菌RNA合成；抗菌谱广；组织浓度高（包括CNS）；市场多为口服制剂；不宜单独应用；通常用于联合用药；,替加环素 (Tigecycline),甘氨酰环素（米诺环素的衍生物），抑制蛋白质合成；广谱抗菌药覆盖大多数耐药G+、G-和厌氧菌对假单胞菌属无活性适应证：复杂性皮肤软组织感染；复杂性腹腔感染；已完成HAP国际多中心临床试验，但还未获批准；国内已完成临床试验，可能明年上市；是近十多年来治疗革兰阴性菌感染药物唯一亮点，可望在治疗泛耐药不动杆菌、肠杆菌科细菌细菌中发挥作用，估计在革兰阳性菌治疗方面地位有限；但胃肠道反应较多；,达托霉素 (Daptomycin）,环脂肽类（Cyclic lipopeptide ）抗菌谱MSSA、MRSA, 化脓性、无乳等链球菌；肠球菌批准适应证敏感革兰阳性菌所致复杂性皮肤、皮肤结构感染金葡菌血流感染，包括右侧心内膜炎国内未上市，将进行临床试验；被肺表面活性物质灭活，不能用于肺炎；,奎奴普丁/达福普汀 (Quinupristin/dalfopristin),链阳性菌素类，为Q-D 30:70 的复合剂，与细菌核糖体50s 亚基不可逆地结合，阻断蛋白质合成;抗菌谱万古霉素耐药屎肠球菌PRSPMRSA、MRCNS粪肠球菌耐药适应证菌血症 - 万古霉素耐药屎肠球菌金葡菌和化脓性链球菌所致cSSTI国内未上市；必须中心静脉给药；,其他新抗感染药物,新糖肽类： Dalbavancin（长半衰期，qw给药）；Telavancin；Oritavancin；新头孢菌素Ceftobiprole， ceftaroline；对MRSA有抗菌活性,经验治疗考虑葡萄球菌感染时,不要寄望于细菌为不产酶菌株；医院感染需应用对MRS有效药物；社区感染也要警惕MRS可能；,葡萄球菌感染的病原治疗,不产青霉素酶菌株（极少）： 青霉素产青霉素酶菌株： 一代头孢菌素、耐酶青霉素、酶抑制剂合剂MRSA、MRCNS或内酰胺类过敏患者: 糖肽类、利奈唑胺、夫西地酸,葡萄球菌感染的治疗（续）,严重感染