肿瘤呕吐指南以及肺癌患者CINV的止吐治疗策略

肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ASMC）,内 容,化疗所致恶心和呕吐CINV的临床类型抗肿瘤药物致吐级别CINV的危险因素CINV的预防与治疗放疗所致恶心和呕吐阿片类药物所致恶心呕吐肿瘤切除手术所致恶心和呕吐不良反应和并发症的处理阿瑞匹坦在各止吐指南中的地位,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV的临床类型,爆发性呕吐：预防处理好转后再次发生的 严重恶心呕吐难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败,化疗药物的致吐性分级,四个致吐风险组,CINV的危险因素,患者特征性别，年龄，体力状况，焦虑酒精摄入史，晕动病史，基础疾病以及既往化疗的呕吐控制化疗特异性因素化疗方案中化疗药物的自身催吐潜能剂量强度剂量密度输注速度给药途径,化疗所致恶心呕吐治疗的主要原则,预防为主 在肿瘤相关治疗开始前，应充分评估呕吐风险，制定个体化呕吐防治方案，在化疗前给予预防性的止吐治疗。在末剂化疗后，接受高度和中度催吐风险药物进行化疗的患者，恶心/呕吐风险分别至少持续3天和2天。因此在整个风险期，均需对呕吐予以防护。,预防化疗所致恶心呕吐概要-静脉化疗,5-HT3RA：5-羟色胺受体拮抗剂；DEX：地塞米松；NK-1RA：NK-1受体拮抗剂,*：H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者。*：NK-1受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者。例如，卡铂300 mg/m2 , 环磷酰胺600-1000 mg/m2, 阿霉素50 mg/m2。,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐在化疗前采用三药方案，包括单剂量5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦胶囊）三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为1级别，对于其他的高催吐方案均为2A级别。,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：推荐第1天采用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松，第2和第3天继续使用地塞米松。对于卡铂300 mg/m2，环磷酰胺6001000 mg/m2，和阿霉素50 mg/m2所致恶心呕吐预防的推荐级别为1；其他的除特殊标注之处，均为2A级别。对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，比如卡铂300 mg/m2，环磷酰胺6001000 mg/m2，和阿霉素50 mg/m2，推荐在地塞米松和5-HT3受体拮抗剂的基础上，加上阿瑞匹坦（2A）。,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：建议使用单一止吐药物例如地塞米松、5-HT3受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）预防呕吐（2A）,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,轻微催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：对于无恶心和呕吐史的患者，不必在化疗前常规给予止吐药物（2A）。尽管恶心和呕吐在该催吐水平药物治疗中并不常见，但如果患者发生呕吐，后续化疗前仍建议给予高一个级别的止吐治疗方案（2A）。,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,多日化疗所致恶心及呕吐的预防：5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致CINV的标准治疗，通常主张在化疗期间每日使用第一代5-HT3受体拮抗剂，地塞米松应连续使用至化疗结束后2-3天（2A）。对于高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案，可以考虑加入阿瑞匹坦（2A）。,解救性止吐治疗,解救性治疗的基本原则是酌情给予不同类型的止吐药。重新评估药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗；注意各种非化疗相关性催吐原因，如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常，或其他合并症。重新审视上一次无效的止吐方案，考虑更换止吐药物。,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,预期性恶心和呕吐的治疗：随着化疗次数的增加，预期性恶心呕吐发生率常有增加的趋势。预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，所以最佳的治疗是预防其发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生（2A）。行为治疗，尤其是渐进式肌肉放松训练 、系统脱敏疗法和催眠，可用于治疗预期性恶心和呕吐（2A）。苯二氮卓类可以降低预期性恶心和呕吐的发生，但其有效性随化疗的持续而倾向于下降。可用药物有阿普唑仑和劳拉西泮等（2A）,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,同步放化疗所致呕吐的预防和治疗：同步放化疗的患者应根据化疗的催吐强度来接受预防性止吐药治疗（2A），除非所计划的放疗的催吐风险较高（3）。,放疗所致恶心呕吐（RINV）,不同照射部位的催吐风险以及预防与治疗,阿片类药物所致恶心呕吐,阿片类药物所致恶心呕吐的预防和治疗,推荐以5-HT3受体拮抗剂、地塞米松或氟哌啶的一种或两种作为首选预防药（2A）。如果仍发生恶心呕吐，可叠加另一种药物（2B），或对顽固性恶心呕吐加用小剂量酚噻嗪类药，抗胆碱药（东莨菪碱），或阿瑞匹坦（C）。已证明增加单一抗呕吐药物剂量的抗呕吐效应增强作用有限，而联合使用作用机制不同的药物可发挥相加或协同作用（2A）。,肿瘤切除手术所致恶心和呕吐（PONV）,PONV主要危险因素,主要PONV危险因素：女性；有晕动病或PONV病史；不吸烟酗酒；使用阿片类或曲马多等药物镇痛；年轻PONV风险级别：低危患者：具备上述任一种情况者；中危患者：具备上述任2种情况；高危患者：具备上述任3种或以上。,药物预防和治疗原则,对有危险因素的患者，应根据危险因素的多少酌情采用1-3种止吐药物进行预防；无论是预防或治疗，不同作用机制的止吐药物合用，作用相加而不良反应无明显叠加，联合用药的防治作用均优于单一用药；增加药物剂量、重复使用同作用机制的药物，往往不能显著提高防治恶心呕吐效果；预防用药应考虑药物起效和持续作用时间，一般应于手术结束前给予静脉负荷量，以后再持续或依据作用时间间断给药。,不良反应和并发症的处理,常见不良反应及处理,电解质紊乱：纠正低钾血症为主便秘：饮食、按摩、针灸、缓泻剂、低压灌肠腹胀：禁食、胃肠减压、针灸、全肠外营养头痛：物理治疗、按摩、针灸、解热镇痛药锥体外系症状：停药，对症处理（莨菪碱、苯海拉敏、地西潘等）,肺癌患者CINV的止吐治疗策略,12-2015-ONCO-1103544-0001,中国肺癌新发病率和死亡率均占全部恶性肿瘤之首1,2,前十位恶性肿瘤死亡率（1/10万）,2008年我国肺癌新发病例数约为52.2万，占所有恶性肿瘤发病例数的近1/5，居所有恶性肿瘤之首。,1.中国卫生统计年鉴2012.中国国家卫生和计划生育委员会.2013年出版.2.昌盛等.中国2008年肺癌发病、死亡和患病情况的估计及预测.中华流行病学杂志.2012;33(4);391-394,2004-2005年中国前十位恶性肿瘤死亡率(1/10万),3.原发性肺癌诊疗规范（2011年版）.中国卫生部.2011年出版.,原发性肺癌诊疗规范（2011年版）指出：目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。,肺癌的治疗方式3,3.药物治疗(1)分子靶向药物治疗(2)化疗辅助化疗新辅助化疗姑息化疗,2.放射治疗,1.手术治疗,非小细胞肺癌在肺癌中占大多数,4.中华医学会编著.临床诊疗指南肿瘤分册.人名卫生出版社.2005年出版.,NSCLC：非小细胞肺癌SCLC：小细胞肺癌,肺癌的分类：非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)4,2014年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南：常用NSCLC化疗方案含顺铂5,5.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Non-Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp,2.顺铂是晚期或转移性非小细胞肺癌的主要化疗药物之一。,2014年NCCN小细胞肺癌临床实践指南：顺铂是SCLC主要一线化疗药物之一6,6.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp,SCLC一线化疗方案,7.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp,2014年NCCN止吐临床实践指南：顺铂具有高度致吐风险7,化疗后第2-5天为明显的第二阶段,最强,最弱,致吐强度,时间，天,顺铂引起呕吐呈双相模式：急性呕吐和迟发性呕吐8,急性期,迟发期,8.Martin M.The severity and pattern of emesis following different cytotoxic agents.Oncology.1996;53(suppl 1):26-31.,目前二联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）尚不能满足顺铂化疗患者的需求9,接受高度致吐化疗患者在止吐治疗后仍有33%发生急性恶心，60%发生迟发性恶心。,出现恶心、呕吐的高致吐性化疗患者比例（%）,迟发性第25天,急性第1天,N67可评估患者,9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(10):2261-8.,一项关于首次接受中高致吐性化疗患者的前瞻性观察性临床研究。研究目的为明确接受中高致吐性化疗患者的急性CINV和迟发性CINV发生率。共纳入298例接受化疗的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受体拮抗剂治疗，78%患者接受糖皮质激素治疗。患者予以止吐治疗后完成持续6天的日志（包括呕吐发作、恶心评估及止吐药物应用）。预期与医生/护士观察到的CINV发生率进行比较。,目前顺铂化疗患者的迟发性CINV控制不佳,思考：如何解决？,CINV:各时间段不同神经递质的参与10,10.Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.,P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用10,11,12,化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。,10.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.11.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648.12.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546.,阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂10,13,14,15,人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂10可穿过血脑屏障10阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质13,14抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐15,10.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080.13.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.14.Hargreaves R.Imaging substance P receptors (NK-1) in the living human brain using positron emission tomography.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24.15. Tattersall FD,et al.The novel NK-1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4):652-63.,口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上16,2项单盲、随机、安慰剂对照研究，纳入人群为健康志愿者。第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关系。第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（30mg、安慰剂，用药14天，n=4）的血浆浓度与结合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。纹状体/小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率（PET影像）计算得出。,给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，纹状体NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降。,给药前，示踪剂与NK-1受体广泛结合。,PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高,16.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.,无呕吐症状的患者比例（%）,（周期）,一项临床研究，共纳入156例首次接受化疗（顺铂50mg/m2）的肺癌患者，共化疗6个周期。所有患者均予以止吐治疗（帕洛诺司琼0.25mg+地塞米松20mg+阿瑞匹坦125mg d1，阿瑞匹坦80mg+地塞米松4mg d1-2）。主要终点为第一个化疗周期完全应答率（无呕吐且未应用挽救性药物），次要终点为无呕吐和无恶心比例，安全性也予以评估。,17.F Longo,et al.Combination of aprepitant, palonosetron and dexamethasone as antiemetic prophylaxis in lung cancer patients receiving multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy.Int J Clin Pract.2012 August;66(8):753757.,阿瑞匹坦三联方案有效强化肺癌患者多周期顺铂化疗中的止吐保护作用17,阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高完全有效率20%18,2项关于阿瑞匹坦预防急性、迟发性化疗相关性呕吐（CINV）的期临床随机双盲安慰剂对照研究，共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）。对患者进行呕吐发作频率、恶心程度、生活质量通过功能性生活指数(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。,完全有效率(%),=13%(P0.001),=21%(P0.001),18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.,=20%(P0.001),注：数据来源于两项设计相同的期临床研究,阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐保护作用18,无恶心：VAS评分5mm；无明显恶心：VAS评分25mm；完全保护：无呕吐、无挽救性治疗且无明显恶心b ：P0.01 vs对照组；c：P0.05 vs对照组,2项关于阿瑞匹坦预防急性、迟发性化疗相关性呕吐（CINV）的期临床随机双盲安慰剂对照研究，共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）。对患者进行呕吐发作频率、恶心程度、生活质量通过功能性生活指数(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效（无呕吐且未予以挽救性治疗）。,18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.,国际权威指南一致推荐阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗7,19,20,7.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp19.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98. 20.Roila F,et al.Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43.,NCCN临床实践指南推荐高致吐性化疗的止吐治疗方案包括阿瑞匹坦 ASCO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）为预防高致吐性CINV的一线治疗方案 MASCC/EMSO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）预防高致吐性CINVNCCN：美国国家综合癌症网络；ASCO：美国临床肿瘤学会；MASCC：癌症支持疗法多国学会；ESMO：欧洲肿瘤内科学会,总 结,顺铂是肺癌患者的主要化疗药物之一，具有高度致吐风险。目前二联方案对顺铂引起的恶心和呕吐控制不佳。5,6,7,8阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐治疗完全有效率20%。18权威指南一致推荐阿瑞匹坦用于高致吐性化疗的止吐治疗方案。7,19,20,5.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Non-Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp6.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp7.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(10):2261-8.18.Warr DG,et al.The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.19.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98. 20.Roila F,et al.Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43.,意美（阿瑞匹坦）使用方法,意美（阿瑞匹坦胶囊）简明处方资料,通用名称