帕金森病的诊断及治疗进展

帕金森病的诊断和治疗进展,帕金森病（Parkinsonsdisease）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，静止性震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。,定义,是一种以运动和非运动症状为临床特征，以广泛分布于中枢、自主神经和外周神经系统的突触核蛋白异常聚集为病理特征的多系统疾病。非运动症状代表了可长达20年的临床前期，它与广泛分布于不局限于多巴胺黒质纹状体的突触核蛋白病理改变密切相关。除了黒质脑干核团以外，突触核蛋白病理改变还波及交感和副交感神经节、腹腔、心脏、盆腔和其他许多器官，具有独特定位和慢性发展的分布规律，尤其在临床前驱期。Jellinger KA,J Neural Transm 2015,122:1429-1440,附：帕金森病新概念：多系统路易小体病（MLBD）,帕金森病的概述 -流行病学,我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高,帕金森病的概述 -病理,帕金森病的概述 -病理分期,帕金森病诊断时已有50%的黑质多巴胺能神经元死亡， 纹状体多巴胺水平已下降80%。病理研究估计临床前期大约为 5到 13年DAT 和 FDOPA 影像学研究估计大约为 4 到15年以上,Kenneth Marek,et al. NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S21S26,Chrystalina A Antoniades et al.Expert Rev. Neurother. 8(12), 18411852 (2008),肠道共核蛋白病理改变,Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197211.,帕金森病疾病进程,帕金森病Braak病理分级,Clinical biomarkers,parkinsonism,Cognitive signs,胃 Meissner和 Auerbach神经丛,0,延髓：舌咽、迷走神经运动背核和（或）嗅球、嗅束,1,延髓、桥脑被盖：延髓中缝核、巨细胞网状核、蓝斑,2,中脑：豆状核、前脑基底部的大细胞核团、黑质致密部,3,前脑皮层、颞叶中间皮质（扣带回、海马旁回）,4,新皮质,5,6,Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197211.,BRAAK病理分期及与临床症状关系,帕金森病的诊断,帕金森病的英国脑库临床诊断标准,第一步：诊断帕金森综合征,运动减少： A.随意运动在始动时缓慢 B.重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低同时至少具有以下一个症状：A.肌肉强直B.静止性震颤（4-6Hz）C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成）,第二步：帕金森病排除标准,1.反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状（血管性）2.反复的脑损伤史（结构性）3.确切的脑炎病史（感染性）4.动眼危象(是肌张力障碍的一种类型。脑炎后继发帕金森症候群或抗精神病药物)5.在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗（药物性）6. MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物（中毒性） 7. 1个以上的亲属患病（遗传变性）,8.发病三年后，仍是严格的单侧受累(皮质基底节变性-CBD)9.进行性核上性凝视麻痹 (PSP)10.小脑征 （MSA） 11.早期即有严重的自主神经受累（MSA）12.早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍（路易体痴呆）13.锥体束征阳性（Babinski征+） （MSA） 14.CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水（结构性)15.用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）16.病情持续性缓解 (DRD),第三步：帕金森病的支持诊断标准,具有三个或以上者可确诊帕金森病单侧起病存在静止性震颤疾病逐渐进展症状持续的不对称，首发侧较重对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）,符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备第二步中的任何一项，同时满足第三步中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。,帕金森病的鉴别诊断,鉴别诊断,继发性帕金森综合征 - 血管性（卒中） - 药物性（抗精神药物、胃肠道药物如胃复安） - 结构性（脑肿瘤、脑积水） - 感染性（脑炎、梅毒） - 代谢性（肝豆状核变性、缺氧、甲状腺功能紊乱） - 中毒性（CO，锰，二硫化碳、MPTP）,帕金森叠加综合征 -进行性核上性麻痹（） -多系统萎缩（）MSA-P :黑质纹状体变性，以帕金森症状为主MSA-C：OPCA，以小脑症状为主 综合征 -皮质基底节综合征（） -弥漫型路易小体病（）,帕金森叠加综合征：进行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY，PSP）,是以脑桥及中脑神经元变性及出现神经元纤维缠结 (NFT) 为主要病理改变的进行性神经系统变性病。由于本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍，也称为眼颈肌张力障碍（oculocervical dystonia）。该病典型的 MR 表现为中脑萎缩、大脑脚盖变凹（黄色箭头）。中脑萎缩、中脑上部变凹（白色箭头），以及中脑 / 脑桥面积比减小，被称为典型的蜂鸟征（图 2、3）。本病 Posey(1904) 首先报道，1963 年 Richardson 与 Steele 和 Olszewski 把进行性核上性麻痹作为临床病理的独立疾病。本病主要临床特征是姿势不稳、运动障碍、垂直性核上性麻痹、假性延髓性麻痹和轻度痴呆等。蜂鸟征有助于 PSP 与帕金森病、多系统萎缩、皮层基底节变性鉴别。,帕金森叠加综合征：进行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY，PSP）,临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（ 10-15%）早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L-dopa 治疗反差应，但是早期有效, 10% 无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛,图 2. 中脑萎缩、大脑脚盖变凹（黄色箭头）,图 3. 中脑萎缩、中脑上部变凹（白色箭头）,对比下蜂鸟：图 4. 蜂鸟,在遇到下列情况时，须考虑MSA：,男性性功能减退；早期出现严重的、反复发作的体位性眩晕和晕厥；小便失禁或尿潴留，尤其是在未使用左旋多巴制剂时；锥体束损害表现，如腱反射亢进和病理征；小脑性共济失调和眼震；夜间睡眠性呼吸障碍；常有恶梦，性感释放等症状；早期出现严重的说话和吞咽障碍；且为爆破样发音；中、晚期病人已有严重行步困难，而必须靠轮椅代步；对左旋多巴制剂治疗的反应较差,帕金森叠加综合征：皮层基底节变性（CORTICOBASAL DEGENERATION,CBD）,不对称 (经典)强直- 运动不能 ，L-dopa无效肌张力障碍，粗大震颤，肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱,帕金森叠加综合征： 路易体痴呆（ DEMENTIA WITH LEWY BODY， DLB）,痴呆发病在先 (较重)，或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意力变化对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍,帕金森病的神经显像诊断,纹状体突触前多巴胺转运体功能显像（DAT显像）纹状体突触后多巴胺受体功能显像（DOPA显像）纹状体多巴摄取功能显像脑局部血流灌注功能显像脑局部糖代谢功能显像,99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随H-Y分级增加DAT逐渐下降（A为正常对照，B-F为H-Y的1-5级）,帕金森病的治疗,帕金森病治疗方法,药物治疗 抗胆碱能药物：安坦 促多巴胺释放药物：金钢烷胺 左旋多巴类制剂：美多巴 多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索 B型单胺氧化酶抑制剂：咪哆吡、司吉宁 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂：柯丹 脑保护剂？：Vit E、CoQ10,外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）干细胞治疗基因治疗,长期服药、相对控制症状 即药物治疗为对症、终身服药；按照治疗后症状改善的明显程度依次为：肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍及姿势反射,1.总体原则,最小剂量、最佳效果 以最小剂量达到最佳效果细水长流，不求全效,1.总体原则,权衡利弊、联合用药，强调个体化 兼顾了患者的病情 也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职业状况、经济承受能力等,1.总体原则,由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据 ，所以个体化的基础评估是有必要的：Webster评分 日常生活能力评分（Activity of Daily Life, ADL） 帕金森病统一评分量表（Unified Parkinsons Disease Rating Scale, UPDRS）,2.如何量化治疗结果？,有效性安全性经济负担的合理性,3.最优化药物治疗的标准,早期帕金森病的治疗,初始治疗选择: 老龄病人的考虑,治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa: 耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药,初始治疗选择: 年轻病人的考虑,治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物,左旋多巴时代前后病人的预期寿命,晚期帕金森病的治疗特征：运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状,异动症 “开”期 “关”期图1 纹状体多巴胺水平。A:正常人；B:未治疗的PD患者；C:经左旋多巴治疗后的PD患者 （根据国内外学术报告内容改编）,异动症 “开”期 “关”期图2 慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。A:初始治疗PD患者；B:出现早期运动并发症的PD患者；C:出现严重运动并发症的PD患者 （仿照Olanow CW, 2006 ）,运动并发症治疗,剂峰异动症 首先考虑减少左旋多巴剂量 合用DA受体激动剂加用COMT抑制剂 应用左旋多巴水溶性制剂 停用控释片，避免累积效应,双向异动症 增加左旋多巴的服药次数或剂量(发病之初可能有效 ）最好停用控释片左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）手术治疗,运动并发症治疗,运动并发症治疗,肌张力障碍 晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”,非运动症状的治疗,精神症状：药物调整 依次减少或停用 抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂DA受体激动剂、 左旋多巴 神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪 适用：氯氮平、喹硫平,非运动症状的治疗,认知障碍和痴呆纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常回顾用药史，停用不必要药物如有可能，停用镇静药和抗焦虑药若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量应用胆碱酯酶抑制剂,DBS疗法的适应证,1.原发性PD。2.服用复方左旋多巴曾经有良好疗效。3.疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量。4.除外痴呆和严重的精神疾病。中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识 中华神经外科杂志，2012,28(8),谢谢！,帕金森病 非运动症状的特征与治疗,PD非运动症状的认识过程,1817年 James Parkinson对PD的最早描述 “the senses and intellect being uninjured”2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状 2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版）2010年7月：美国神经病学会“PD非运动症状的治疗指南”,PD非运动症状基本情况,发生率高60%的PD患者具有一项以上的非运动症状25%的患者具有四项以上的非运动症状21%的PD患者以非运动症状起病 识别率低62%的非运动症状没有报告 影响生活质量非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状 治疗困难目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状有关非运动症状治疗的RCT证据相对较少,国际运动障碍学会推荐的非运动症状评价量表 总体评价：非运动症状问卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁问卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 综合性医院焦虑抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自评量表 (SDS)情感淡漠：情感淡漠量表 (AS)自主神经功能障碍帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT) 精神症状 简明精神病量表 (BPRS) 神经精神症状问卷 (NPI) 阳性与阴性症状量表 (PANSS) 阳性症状量表 (SAPS) 阴性症状量表 (SANS),PD非运动症状的临床评价,非运动症状问卷 (NMSQ) 第一部分：心血管症状 第二部分：睡眠/疲劳 第三部分：情绪/认知 第四部分：知觉障碍/幻觉 第五部分：注意力/记忆力 第六部分：消化系统症状 第七部分：排尿障碍 第八部分：性功能障碍 第九部分：复合症状,PD非运动症状的临床评价,非运动症状的病理生理机制,广泛分布的路易小体病理改变,非运动症状精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍；自主神经症状：便秘、体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎；感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍,非运动症状的病理生理机制,Heiko Braak（2003年）PD发病模式运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍；运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei, 巨细胞核/gigantocellular nucleus, 基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质/ mesocortex, 蓝斑蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；期4：四主症；期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,NEUROLOGY 2007;68:948952,PD主要非运动症状分类,感觉障碍：嗅觉障碍、麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征神经精神障碍抑郁、焦虑和淡漠认知功能障碍：MCI、痴呆幻觉及其他精神症状自主神经功能障碍交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗、多汗副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿、流涎,一、感觉障碍,嗅觉障碍80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值2006年美国ANN “新发PD诊断和预后指南”： 嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征,一、感觉障碍,疼痛发生率：60%-70%临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛继发性疼痛：骨关节病变与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍PD患者疼痛的处理：适当加大DA类药物镇痛剂应用,二、睡眠障碍,入睡困难睡眠维持困难（睡眠片断化） 日间过度嗜睡不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome，RLS）快速眼球运动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder RBD）,入睡困难和睡眠维持困难与夜间PD症状有关：加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂与异动症有关：将睡前服用的抗PD药物减量调整服药时间：司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服加用镇静催眠药,二、睡眠障碍,日间过度嗜睡(EDS)发生机制：部分是夜间失眠的补偿部分与药物有关部分与抑郁和认知功能障碍有关严重程度评定：Epworth 睡眠量表(10分提示EDS)治疗：停用对睡眠有影响的药物鼓励患者增加活动养成良好的睡眠卫生习惯应用莫达非尼,二、睡眠障碍,不宁腿综合症(RLS)发生率：PD患者约为正常人的两倍临床特点强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感休息或静止状态下症状加重活动后症状缓解夜间症状加重评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)治疗首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮,二、睡眠障碍,REM睡眠期行为障碍(RBD)临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动发生率：约为1/3，可先于运动症状出现治疗停用三环类抗抑郁药和思来吉兰氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物 (睡前0.25-1.0mg)褪黑素(睡前3-12 mg)左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效,二、睡眠障碍,三、精神症状,精神障碍抑郁焦虑精神症状认知功能障碍,抑郁发生率：约10-45%依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂最佳抗PD治疗三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南，C级）SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ANN指南，U级）,三、精神症状,焦虑发生率：约40%临床表现可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑， 大部分发生在“关”期治疗“关”期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状,三、精神症状,情感淡漠症状特点是PD特征性的表现可以与抑郁同时出现，也可单独出现评定量表情感淡漠评定量表（apathy rating scale）情感淡漠症状清单（apathy inventory）治疗利地林安非拉酮多巴胺受体激动剂,三、精神症状,三、精神症状,精神障碍临床表现视幻觉： 发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖的影像妄想： 怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物发病机制与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变药物副作用继发于认知功能障碍,三、精神症状,精神障碍一般治疗控制诱因 感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍减少多药合用 抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物减少抗PD药物 停药顺序：抗胆碱能药物金刚烷胺思来吉兰 DR激动剂L-dopa,三、精神症状,精神障碍药物治疗增加非典型抗精神病药物 氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功能 奎硫平：ANN指南C级推荐 奥氮平和利培酮：不推荐典型抗精神病药物 可加重PD症状，不推荐,认知功能障碍轻度认知功能障碍PD-MCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变1.5个标准差，但尚不足以诊断为痴呆发生率约为21%62%的PD-MCI患者在4年内发展为PDD,三、精神症状,帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD）PDD概念：指临床确诊的PD患者，在病程中出现痴呆PDD流行病学：患病率20-40%，为一般人群4-6倍累积患病率48-78%男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情程度重、伴抑郁/精神异常，痴呆发生率高,三、精神症状,帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD）PDD临床特征运动症状： 以震颤为主者较少发生痴呆 以强直、姿势、步态障碍者多见认知功能障碍：以皮质下痴呆为特征 执行功能障碍、注意力下降 视空间辨别能力减退 言语功能、定向力相对保留精神症状： 视幻觉是PDD最突出症状 抑郁淡漠是PDD常见情感障碍 很少出现幻听、幻嗅等,三、精神症状,帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD）PDD诊断步骤首先是确定出现痴呆前1年已存在原发性PD为前提具体诊断条件为：根据UK脑库标准确诊PD确立PD在前，痴呆在后，时间1年存在认知功能受损，MMSE25分通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损两种以上认知受损：注意、执行、视空间、记忆力等,三、精神症状,帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD）PDD鉴别诊断DLB（Dementia with Lewy Bodies，DLB）早期出现精神异常，尤其是幻觉，PD样表现，疾病进展累及记忆力言语障碍出现较晚静止性震颤发生率为20-50%早期出现步态异常对DA类药物疗效不一，抗精神药物有效,三、精神症状,帕金森病痴呆（PD with Dementia，PDD）PDD鉴别诊断AD（Alzheimers Disease，AD）明显记忆力，精神异常在疾病后期出现早期出现全面记忆力，进展为失语、言语错乱静止性震颤、强直、步态异常在疾病末期出现对DA类制剂无效,三、精神症状,认知功能障碍治疗策略(ANN指南，2006)证据分析结论：对PDD患者，卡巴拉汀很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等，而且有可能加重震颤（两项2级证据）对PDD患者，多奈哌齐很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等（一项1级研究和一项2级研究）尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效(U级)推荐：可以考虑给予多奈哌齐治疗PDD (B级)可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD (B级),Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002,三、精神症状,认知功能障碍治疗策略(EFNS指南，2006)停用可能加重认知功能损害的药物：抗胆碱能药物（B级）金刚烷胺（C级）三环类抗抑郁药（C级）托特罗定和奥昔布宁（C级）地西泮（C级）加用胆碱酯酶抑制剂：卡巴拉汀（A级）多奈哌齐（C级）加兰他敏（C级）考虑到他克林的肝毒性，不推荐其用于PDD的治疗,Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202,三、精神症状,胃肠道功能障碍排尿障碍直立性低血压出汗异常性功能障碍,四、自主神经功能障碍,发生机制中枢机制迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤外周机制副交感胆碱能神经功能障碍：口干、便秘、尿潴留、性功能障碍交感肾上腺素能功能障碍：直立性低血压交感胆碱能功能障碍：出汗减少,四、自主神经功能障碍,便秘发生率：约70%临床特点可能发生在运动症状之前对多巴胺能药物反应差治疗停用抗胆碱药物非药物治疗：增加饮水、高纤维食物、增加活动使用软便剂、缓泻药、乳果糖等加用多潘立酮,四、自主神经功能障碍,吞咽困难和流涎吞咽困难一般发生在疾病晚期可导致窒息和误吸处理：软食、流质饮食，必要时胃造瘘手术流涎主要原因为吞咽减少可使用抗胆碱能药物，如甘罗溴铵,四、自主神经功能障碍,排尿异常发生率：27%-39%逼尿肌活性增高：尿频、尿急、夜尿处理：睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入加用外周抗胆碱药：奥昔布宁、托特罗定加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂逼尿肌活性降低：小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症处理：受体阻滞剂，如特拉唑嗪，睡前服,四、自主神经功能障碍,四、自主神经功能障碍,Winge K, et al. Mov Disord, 2006, 21(6):737-45.,排尿异常的处理流程,体位性低血压发生率：约50%非药物治疗避免加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物（包括左旋多巴和DR激动剂 ）增加钠盐摄入抬高床头10-30度穿弹力丝袜仅餐后血压降低者，应鼓励少食多餐,四、自主神经功能障碍,体位性低血压药物治疗米多君（管通）：兴奋外周肾上腺素受体，起始剂量2.5 mg/日（EFNS指南A级推荐）氟氢可的松，增加水钠潴留，起始剂量0.1 mg/日监测血压，防止出现卧位高血压,四