抗菌药物的合理使用

抗菌药物的合理使用,药剂科临床药学室 张艳 2018-03-22,抗菌药物：是指包括抗生素及其他一些人工合成的抗细菌药物。人工合成的抗菌药物如喹诺酮类、磺胺类、抗结核、抗真菌药物，其中抗生素是最大的一类。抗生素：专指由细菌产生的能抑制其他微生物生长的成分。抗微生物药：是指对病毒、立克次体、细菌、原虫等所有微生物有杀灭活性的药物，它与抗感染药物的区别只在于不包括蠕虫感染。,抗菌药物从结构可分为十大类：（1）-内酰胺类：是指分子中含有-内酰胺环的抗生素，青霉素和头孢菌素均属此类，还包括非典型-内酰胺类等5小类，即碳青霉烯类、头霉素类、单环类、拉氧头孢类、-内酰胺酶抑制剂、青霉烯类（托莫培南tomopenem）。（2）氨基糖苷类，如链霉素、庆大霉素等。（3）四环素类（4）氯霉素类,（5）大环内酯类：如红霉素、阿齐霉素、罗红霉素等。（6）林可霉素类：林可霉素、克林霉素（7）糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。（8）其他主要抗细菌的抗生素：夫西地酸、磷霉素、利福昔明等。（8）抗真菌抗生素（9）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、阿霉素等。（10）具有免疫抑制作用的抗生素，如环孢素。（目前我们所指的抗生素主要还是专指抗菌抗生素。）,抗菌药物按其作用特点分为4类,繁殖期杀菌药:-内酰胺类、糖肽类、磷霉素类 静止期杀菌剂：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌剂：四环素、氯霉素、大环内酯类、克林霉素 慢效抑菌剂：磺胺类。目前临床几乎占70%应用具有杀灭繁殖期细菌的-内酰胺环类抗生素。,药物种类 作用机理 抗菌活力,-内酰胺类 抑制细菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂大环内酯类 同上 快效抑菌剂 四环素类 同上 快效抑菌剂林可霉素类 同上 快效抑菌剂酰胺醇类-氯霉素 同上 广谱抑菌剂恶唑烷酮类 同上 杀链，抑葡肠利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 喹诺酮类 DNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂环酯肽类-黑莫他丁 损害细胞膜 快效杀菌剂,头孢菌素类：,厄他培南：相对亚胺培南来说，这也算一个新药（2002年美国上市），厄他培南对肾脱氢肽水解酶较亚胺培南稳定，所以不必与西司他丁等一起使用。其抗菌谱、抗菌活性均很强大，对G+菌的抗菌活性略低于亚胺培南，对G-菌则强于亚胺培南，但对铜绿假单胞菌无效，这点值得注意。除此之外，MRSA、不动杆菌菌也对本品耐药。可用于中等到重症社区获得性肺炎、腹腔感染、尿路感染等的治疗。,（二）氨基糖苷类抗生素,（三）大环内酯类抗生素,（六）喹诺酮类抗菌药,（七）其他抗菌药,多西环素（强力霉素）100mg/次 2次/日，对嗜麦芽窄食单胞菌有效。米诺霉素(二甲胺四环素) 100mg/次 2次/日，是治疗斑疹伤寒、回归热、布氏杆菌病、MRSA等有效药物。磷霉素 每次2-3g ，静滴， 6-8小时1次。具有广谱抗菌作用，但不如-内酰胺类，作用于细菌细胞壁合成前期，临床常联合用于耐药菌的感染。,硝基咪唑类抗菌药物包括：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑。、药理作用与临床评价（一）作用特点1.原虫阿米巴病、阴道滴虫病首选药；抗贾第鞭毛虫2.厌氧菌脆弱拟杆菌等；艰难梭菌所致假膜性肠炎 3.与其他药物联合用于：幽门螺杆菌所致的胃窦炎及消化性溃疡； 盆腔、肠道、腹腔手术的预防用药替硝唑可通过血-脑屏障,机制：尚未完全阐明1.抗阿米巴原虫抑制其氧化还原反应，使 原虫的氮链发生断裂死了！2.抗厌氧菌硝基被厌氧菌的硝基还原酶还 原成一种细胞毒，作用于细菌的DNA代谢 过程“自作自受”死了！ 耐药菌缺乏硝基还原酶。（二）典型不良反应常见神经系统不良反应：头痛、眩晕，偶见感觉异常、肢体麻木、共济失调。,（三）禁忌证1.对硝基咪唑类药过敏者。2.有活动性中枢神经系统疾患、血液病者、妊娠及哺乳期妇女。（四）药物相互作用1.能抑制华法林等抗凝血药的代谢，加强它们的作用，引起凝血酶原时间延长。2.同时应用苯妥英钠、苯巴比妥等肝药酶诱导剂，可加强本类药代谢，使血浆药物浓度下降，而苯妥英钠排泄减慢。3.同时应用西咪替丁等肝药酶抑制剂，可减缓本类药的代谢及排泄。4.干扰双硫仑代谢，二者合用时，患者饮酒后可出现精神症状，故2周内应用双硫仑者不宜再用本品。,二、用药监护（一）根据PK/PD参数制定合理给药方案浓度依赖型尽量减少给药次数。（二）用药过程监测神经毒性及肝功能（1）甲硝唑代谢产物可使尿液呈深红色，应告知患者。（2）用药期间注意患者是否出现头痛、眩晕等神经系统不良反应，如发生，即停药。（3）“双硫仑样”反应应用期间或之后7日内禁酒及含乙醇的食物、药物。（4）妊娠3个月内妇女禁用可能的致癌、致畸、致突变作用,（八）抗真菌药物,真菌侵入机体可引起各个系统的真菌病。发生真菌感染的致病危险因素为：老年、体弱多病、免疫功能低下、长期应用广谱抗生素、恶性肿瘤放化疗免疫抑制剂、激素治疗及器官移植术、气管切开、静脉导管、留置导尿管等，一旦合并真菌感染病情迅速恶化，病死率较高，故应及时诊断积极治疗。,抗菌药物合理选择原则要有明确的诊断 严格做到有指征用药 在临床确诊为细菌感染后，根据患者所感染的病原菌、感染部位、本地区抗感染药物耐药情况经验性选择抗感染药物。缺乏细菌或病原微生物感染的证据，或者为病毒性感染者，不宜应用抗菌药物。,尽早查明感染病原 特别注意在使用抗菌药物抗菌治疗前，尽可能获取相应标本，做细菌培养和药敏试验。选择有效的用药 按各种抗菌药物抗感染的抗菌范围、作用特点、药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)不良反应等情况综合评估，制定合理的抗感染治疗方案,患者在接受抗感染药物治疗前，医师均应了解患者的生理、病理和免疫状态 如患者年龄（18岁以下、60岁以上）、肝、肾功能，妊娠期，哺乳期，视具体情况选择适宜、合理的给药方案。,注意给药方案的合理性,药品品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程、联合用药、合用药物之间与食物（如头孢与乙醇及含乙醇药物的双流仑样反应）的相互作用的影响。治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。,严格控制抗感染药物的皮肤、局部用药。（冲洗、灌注、留置或伤口内散布、如防褥疮、湿疹）所有接受抗感染药物治疗的患者都要监测观察二重感染，不良反应。 尤其老年人免疫功能低，易发生二重感染。（定期检查口腔，及时做谈液和咽拭子的真菌图片镜检培养。）强调综合治疗 不要过分依赖抗感染治疗，注意提高机体免疫力。注重药物经济学 经济合理用药因素之一，（安全、有效、经济、适宜-基本目录、医保、农合-无正当理由不使用医保、农合目录外品种为超常用药。）降低患者医疗费用。,抗菌产生耐药是必然现象。增加细菌产生耐药的因素：（1）对各种抗菌原理和抗菌谱知识缺乏，甚至对名目繁多的商品名称根本没有弄清它到底是什么药。（2）盲目使用抗菌药物。对患者引起感染的致病菌缺乏分析。不必要的预防用药及用抗菌药物治疗无菌性炎症。（3）缺乏连贯性,一两天就盲目换药，或一两天病情缓解后过早停药，细菌又大量繁殖，导致不久又重复使用抗菌药物，这些现象都比较普遍,（4）给药方法不正确，剂量不合理，更换或联用选择不当。（5）缺乏个体化给药，没有及时做到细菌培养，药敏试验。这些都是产生细菌耐药的因素。90日内接受过抗菌药物治疗，住院5天发病，医院内病原菌的耐药率。都应该在抗感染治疗前采集相应标本送检做细菌培养,依照药敏用药，但临床治疗无效,即可能病原学有误，也可能有下列情况 合并其他感染给药的方法错误，包括剂量不足、给药次数不覆盖药效时间。出现并发症（脓胸）宿主因素（免疫功能-加用免疫增强剂）,抗菌药物联合应用,抗菌药物联合应用的目的1）发挥药物的协同作用，提高抗菌效力，扩大抗菌谱。2）用于耐药菌株3）防止和延迟细菌耐药性的产生。4）减少药物的用量，降低其毒副反应的发生。,降阶梯治疗策略,在重症医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎和ICU内血源感染， 应及早应用“重拳出击，广覆盖”即选择强效、广谱、联合的经验治疗，48-72h获得病原菌诊断后，立即改用敏感抗菌药物即窄谱/相对窄谱抗菌药物的目标治疗。此即所谓“降阶梯”治疗策略。,临床常见多重耐药菌的抗感染治疗方案,多重耐药菌的定义：MDR：是指细菌对于常见抗生素（包括头孢菌素类、碳青霉烯类、-内酰胺酶抑制剂复方制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类）中三类及三类以上的药物耐药XDR：是指细菌仅对1-2种抗生素敏感（通常指多粘菌素和替加环素）PDR：则是指对目前所有的抗菌药物都耐药的菌株。,临床几种常见的多重耐药菌铜绿假单胞菌产ESBLs细菌 鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌MRSA菌耐万古霉素肠球菌,铜绿假单胞菌（PA）,PA的耐药机制：1、产生灭活酶 ：产生-内酰胺酶（AmpC酶、ESBLs及金属酶（MBL）和其他酶，如KPC酶。产生氨基糖苷类钝化酶 2、膜通透性下降 ：主动外排系统过度表达 ；膜孔蛋白丢失或表达下降：中国碳青霉烯耐药PA的主要耐药机制是外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降，导致药物难以进入细菌细胞内。 3、靶位改变 4、生物被膜形成,生物被膜（biofilm）形成：生物被膜是指细菌附着于物体表面后，繁殖并分泌一些多糖基质、纤维蛋白等复合物，将细菌黏连包裹其中而形成的膜样物。细菌能够通过生物被膜的形式生存，是细菌耐药另一个重要机制，即保护细菌逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用。 大环内酯类抗生素自身没有对抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用 。红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素,诊断PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA肺部感染的最大困惑是诊断问题，即痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的PA：定植菌？感染菌？ 这恰恰是呼吸道感染临床迄今仍难以解决的难题。,目前罹患PA的危险因素包括：皮肤粘膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置胃管；免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤化疗、糖皮质激素治疗、AIDS；菌群失调；慢性结构性肺病，如支气管扩张症、COPD、肺囊性纤维化；长期住院，尤其是长期住ICU；曾经长期使用三代头孢菌素或者含酶抑制剂青霉素,在呼吸系统疾病中，COPD是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之一，当AECOPD患者出现以下四项中的两项时应考虑PA感染可能：近期住院史；经常（4次/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史；病情严重（FEV130%）；应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松10mg/d）,PA感染的临床表现：PA：条件致病菌，在患者体内或者医院环境中寄殖，感染常继发于免疫功能低下的患者。当这些患者出现发热、咳嗽、咯黄色或黄绿色脓性痰，痰液粘稠，伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；尤其在原有肺部慢性疾病的患者，平时就常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰，呼吸困难加重，肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。,如何区别定植与感染,PA-HAP很少有血培养阳性，难以通过血培养确定病原学诊断，而单行痰革兰染色没有诊断价值。从气管插管后气道内分泌物中能够在很长时间内持续培养出PA，但可以没有症状或者体征，即使是脓痰或者气管内分泌物PA培养阳性亦不能诊断VAP 与血培养中分离的PA相比，气道寄植的PA虽然毒力较弱，但耐药性更强、更易产生生物被膜。即使经过有效地抗生素治疗，PA仍可从VAP发生后8天的肺内分离到 应严格掌握痰标本的正确留取方法，并通过镜检确认是否真正为来自下呼吸道的标本，据此进行培养才有价值。气管吸引标本 、保护性毛刷标本和支气管肺泡灌洗液标本要比痰标本更可靠更有价值，应尽可能采用。,当呼吸道标本PA培养阳性时，应结合临床情况进行仔细分析。首先是患者是否存在肺部感染的临床与实验室表现，是否有PA感染的危险因素，如果患者一般情况良好，又没有危险因素，PA培养阳性多考虑污染或定植，可以观察，暂不做抗感染处理，更多地采取感染控制措施。但如果患者有肺部感染的临床表现，又存在高危因素，应高度警惕感染的可能，再充分参考其他临床指标如痰涂片镜检和定量、半定量培养结果，CRP和PCT等综合判断。,PA下呼吸道感染的治疗原则PA肺部感染的治疗，应该遵循以下原则：选择有抗PA活性的抗生素，通常需要联合治疗；根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式；充分的疗程；消除危险因素；重视抗感染外的综合治疗。,临床常用抗PA药物：哌拉西林剂/他唑巴坦：1216g/d，分34次给药，常用方法为（4:1制剂），4.5g，q68h，or 3.375g q6h 头孢吡肟和头孢他啶的充分治疗剂量为2g，q8h ，头孢哌酮/舒巴坦（1:1制剂）为2g，q8h 美罗培南：1g，q68h，最好能使用静脉泵给药，每次持续3h。亚胺培南：1g，q68h，使用静脉泵给药，每次持续2h。,左氧氟沙星0.50.75g，IV，qd；环丙沙星：轻至中度感染，400mg， IV ，q12h；重症感染：400mg， IV ，q8h。 阿米卡星：15mg/kg/d， IV ，qd；妥布霉素和庆大霉素：7mg/kg/d， IV ，qd 多粘菌素E ：主要用于XDR-PA和PDR-PA菌株感染 的联合治疗。有研究显示：临床中如果多黏菌素联合亚胺培南应用13d，可能分离出MDR-PA并对目前所有抗生素耐药（包括多黏菌素）(存在异质耐药性）,联合治疗：PA肺炎治疗的国内外指南：均推荐联合用药，包括：抗假单胞菌-内酰胺类氨基糖苷类；抗假单胞菌-内酰胺类抗