多囊卵巢综合征与妊娠丢失

多囊卵巢综合征与妊娠丢失,1,历 史,1935 Stein、Levnthal 首报7例 闭经、不孕、多毛、肥胖，Stein-Leventhal Syndrome 病理改变为双侧卵巢增大及多囊性变，70s：内分泌改变：LH增高，雄激素增高80s：高胰岛素血症、胰岛素抵抗高分辨率的超声检查目前认为病因涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺、胰腺及遗传等诸多因素，是一种高度异质性的疾病,2,患病率,育龄妇女： 5-10%妇科内分泌临床： 20-25闭经妇女：25 月经稀发：87多毛：92,3,发病原因,目前仍不清楚下丘脑神经内分泌功能异常胰岛素作用异常青春发育亢进学说肾上腺功能异常遗传因素的作用,4,PCOS的诊断标准,NIH（1990）是第一次国际PCOS会议制定的诊断标准在之后15年的研究中发现，PCOS具有更多的征象和临床特点-加强了对PCO的关注Rotterdam诊断标准（2003）代表的是主流观点，而非临床研究结果新标准的确立使PCOS的诊断更加标准化提出新的研究方向,5,Rotterdam诊断标准（2003）,稀发排卵和/或无排卵高雄激素的临床特征和/或生化指标PCO三项符合两项即可诊断PCOS除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等强调除外其他病因也为PCOS诊断标准的一项内容,6,PCOS的诊断标准(排卵稀发或无排卵),PCOS应是正常促性腺激素水平和正常雌激素水平排除低促性腺激素性性腺功能减退排除卵巢早衰,7,目前对PCOS的诊断标准(高雄激素血症),排除肾上腺皮质增生排除库欣综合征排除分泌雄激素肿瘤大剂量的外源性雄激素排除高泌乳素血症,8,目前对PCOS的诊断标准(高雄激素血症),单独总T测定不是雄激素过多的敏感指标游离睾酮或游离睾酮指数是评价高雄激素血症敏感的指标,9,目前对PCOS的诊断标准(多囊卵巢),一侧或双侧卵巢至少有12个直径为2-9mm的卵泡，和/或卵泡体积增大（0.5X长X宽X厚10ml）应忽略卵泡的分布和间质回声及间质体积的增加有PCO但没有排卵障碍或高雄激素血症不应视为PCOS,10,PCOS的诊断标准-LH/FSH,LH不作为PCOS的诊断标准，可作为辅助参考因为： 单次测定LH/FSH几乎没有诊断敏感性 促性腺激素在月经周期的各个阶段各不相同，并且以脉冲方式释放入血循环 肥胖PCOS患者LH的升高不明显 可能是胰岛素和IGF/IGFBP对其高雄激素血症起重要作用,11,PCOS的诊断标准-胰岛素抵抗,胰岛素抵抗不作为PCOS的诊断标准的参考只列为PCOS合并代谢综合征,12,PCOS患者代谢综合征的诊断,腹性肥胖-腹围88cm甘油三脂150mg/dlHDL-L2肥胖型：正常胰岛素抵抗,19,育龄妇女PCOS的主要问题,对于育龄妇女而言着重需要解决无排卵及妊娠早期自然流产问题。尽管采用促排卵药物、手术或辅助生育技术,可获得较高的受孕率,但早期自然流产居高不下。患者治疗后妊娠早期自然流产率高达38%-50%,20,PCOS妇女妊娠3个月内的自然流产的发 生率高达30-50%是正常生育年龄妇女的3倍正常妇女自然流产的发生率为10-15%3682% 的反复早期自然流产的妇女患 有PCOS DANIELA J. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002,21,PCOS患者妊娠丢失的原因,不良卵巢内环境（高LH、高雄激素血症 、高胰岛素血症）引起卵子质量缺陷，导致流产 黄体功能的缺陷引起流产,22,高LH血症与妊娠丢失,目前尚有争论LH水平增高是 PCOS患者早期流产的重要因素 机制不清，可能的原因 高LH改变卵泡的性激素环境 高LH 引起卵泡过早成熟，提前完成第一次有丝分裂，从而影响了卵母细胞和胚胎质量导致早期流产 临床证据：GnRH拮抗剂抑制垂体分泌 LH 后PCOS 的流产率有下降趋势,23,高雄激素血症与妊娠丢失,高雄激素血症是PCOS 患者的主要特征流产患者中，雄激素水平明显增高机制不明 可能是对卵母细胞直接影响 高LH和雄激素与子宫内膜上的受体结合，影响子宫内膜的增生及黄体期子宫内膜的分泌，从而影响胚胎着床而致流产 PP14和其它子宫内膜蛋白在胚胎着床中起重要作用，雄激素改变了这些蛋白的产生，从而影响胚胎着床,24,高雄激素血症与妊娠丢失,临床证据早期反复流产的妇女PP14、CA125值较正常妇女明显下降 Tulppala报道，50名3-8次反复流产的妇女 与20名无流产史的健康妇女对照，结果 PCO的高雄激素血症表现为有意义的因素,25,IR和高胰岛素血症与妊娠丢失,IR/HI是目前公认的PCOS的基本病理特征 引起妊娠丢失的原因：通过增加雄激素影响PCOS患者的受孕及胚胎着床降低IGFBP-1的水平，意味着PCOS患者妊娠早期子宫内膜上皮和间质功能受损，影响胚胎着床而致流产血小板功能障碍，使血小板聚集功能增加临床资料国内学者报道复发性自然流产的患者胰岛素抵抗的发生率增高,26,胰岛素和纤溶系统与妊娠丢失,PCOS纤溶活性调查：PCOS患者的优球蛋白溶解时间延长，组织纤溶酶原激活物（t-PA）降低，纤溶酶原激活抑制物（PAI-I）升高，纤维蛋白原升高 低纤溶是流产的一个重要原因 机制：血PAI-I升高，纤溶活性下降，诱发胎盘血栓形成导致胎儿血供不足，造成滋养细胞生长阻碍而流产临床资料：PAI-I活性与 PCOS 流产呈正相关,27,肥胖与妊娠丢失,PCOS患者中肥胖者（BMI25）约占40-60%，肥胖放大了PCOS患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度 Dalton认为：腹部肥胖与PAI-1升高、纤溶能力下降有关 Bellver认为：肥胖是自然流产的一个重要危险因素，建议妊娠前减肥来降低流产率许多学者报道，肥胖的PCOS患者减肥后，妊娠率升高，流产率下降,28,卵泡膜细胞IGF-1升高,胰岛素增加,睾酮升高,雄烯二酮升高,SHBG降低,雌激素升高,游离雌二醇增加,游离睾酮增加,LH升高,月经紊乱和子宫内膜病变,卵泡闭锁,多毛,29,黄体功能不全与妊娠丢失,PCOS存在着黄体功能不全 Doldi研究发现，PCOS患者和对照者在HCG注射促排卵时颗粒细胞内的孕酮无差别，而排卵后PCOS患者的孕酮下降，与对照者有明显差异 这是解释PCOS患者流产的原因之一,30,卵巢形态与妊娠丢失,Raj研究复发性流产卵巢形态与妊娠结局；选择了2199例复发性流产患者，平均流产史3次，平均年龄33岁，排除子宫因素和染色体因素PCO患者活胎率（60.9%;142/233）与卵巢形态正常的妇女的活胎率（58.5%;148/253;无显著性）相似;两组的流产大部分发生在妊娠的第一阶段 结论为卵巢形态本身并非有复发性流产史患者将来妊娠失败的危险因素，PCO的形态不预示着有复发性流产史的妇女将发生妊娠失败,31,PCOS的卵巢超声相,32,PCOS的治疗目标,治疗高雄减少雄激素的产生降低循环中雄激素的活性保护子宫内膜维持正常体重促进排卵功能的应用预防远期并发症,33,治疗原则-对症处理,有生育要求者：促排卵雄激素明显增高，症状严重者：抑制雄激素无生育要求者：调整月经，避孕药胰岛素抵抗和其他内分泌紊乱,34,减轻体重,伴肥胖的PCOS患者减肥是首选体重降低5可改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状体重降低15%可改善排卵功能降低体重至正常范围可以阻止糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等,35,抗雄治疗,复方醋酸环丙孕酮-达因-35,36,达英-35对PCOS的治疗作用,改善高雄激素体征提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生与促排卵药物合用，辅助生育与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗,37,垂体LH,卵巢IGF-1 雄烯二酮 睾酮,达英的多环节作用,达英-35,肾上腺脱氢表雄酮 雄烯二酮,子宫内膜,雄激素靶器官（皮肤）,EE/CPA,肝脏IGF-1结合蛋白SHBG,EE,CPA,CPA,EE/CPA,CPA,38,我们的用法,治疗痤疮首选达英35治疗痤疮3个周期效果即很明显多毛产生明显的效果需812个周期一般用药至痤疮完全不长了再维持三个月治疗持续时间越长，所达到的效果及维持作用越好,39,调整月经,适用于月经紊乱但无生育要求的患者月经频发，月经稀发甚至闭经者，由于持续高的非对抗雌激素的刺激，子宫内膜癌的发生危险性升高方法孕激素定期撤退安宫黄体酮6mg 共10天口服短效避孕药：达英-35,40,定期孕激素撤退出血,优点：月经规律，保护子宫内膜出血较少费用较低不足之处：治标不治本内分泌状况无改变多囊卵巢无改善高雄症状无改善,41,抑制LH升高SHBG，降低FT控制月经周期，保护子宫内膜,口服避孕药,需选择无雄激素活性的孕激素制剂,42,伴有高泌乳血症的PCOS,有10-30血清泌乳素水平轻度升高治疗一般不需治疗溴隐亭治疗降低PRL水平降低LH峰值泌乳素正常后，根据治疗目的来选择治疗方法,43,治疗胰岛素抵抗,测定空腹及餐后2小时血胰岛素降糖药二甲双胍（Metform