癌的非转移性神经并发症医学ppt

癌的非转移性神经并发症,讲座,本病又称副肿瘤综合征(Paraneoplastic Syndrome，PNS)，是指癌症对患者神经系统的远隔(间接)作用(remote effect)所引起的症状群，但病理上无癌肿直接侵犯神经组织感染性代谢性血管性并发症的证据。其发病率各家统计不一，从1567%，绝大多数并发于肺癌(燕麦细胞癌)或卵巢癌。发现PNS很重要，因能肯定隐匿癌肿的存在。 本病发病机理不明，通常是由肿瘤产生的某些活性物质，如多肽、蛋白、激素或其前体物所引起，而肌无力综合征(Lambert-Eaton，LEMS)则证实为自身免疫机制 今发现某些病例有免疫功能紊乱的证据。另外在癌症患者血清和csf中发现三种抗体：抗-Hu抗体(抗神经元抗体)、抗-Yo抗体(特异性抗蒲肯野细胞抗体)、抗-Ri抗体,(抗神经元骨架蛋白抗体)。它们很具特异性，能证实癌的存在。PNS出现这三种抗体的机制不明，在动物身上也未能复制出PNS国外医学神经病学神经外科学分册1997,24(4):187 PNS神经症状和体征可以发生在癌肿被发现之前，或同时被发现；也可在癌肿症状发生之后发生，其病情和严重程度与原发恶性肿瘤的病情和严重程度无关。PNS病程长短不一，相差很大。短的只有数天即死亡，长的从出现神经症状到发现原发肿瘤可达58年，甚至更长；并且其病变大多非局限于神经系统某一部位，故症状多而复杂，分类不统一，类型相互重叠。 一.脑部合并症 1.癌性脑膜病(文献未见报道),2.进行性多灶性白质脑病(PML) progressive multifoleucoencephalpath是经典性的合并症，多见于何杰金氏病和慢性淋巴性白血病。传统认为本病是慢病毒感染所致，但1990年以后持病毒说者渐少，亦疑本病与免疫机能紊乱有关。 本症绝大多数中年以后发病，平均年龄50岁，男多于女，病程几天1年，临床以精神症状，共济失调，视力障碍，智能障碍等为首发症状，晚期则出现脑干状，亦可累及小脑。 csf绝大多数压力升高，白细胞增多，蛋白增高。病理上见大脑白质有散在脱髓鞘病灶，神经节细胞脱失，少树突胶质细胞内可见到病毒包涵体，并证实它是病毒的DNA。,本病无有效治疗，预后恶劣。 3.弥散性灰质脑病 核心症状是痴呆，同时可出现小脑或脑干症状，或仅 有精神症状。一般分两型。其症状可以在癌前半年出现 以痴呆为主的慢性器质性精神病：如情绪不稳、抑郁、计算不能、理解不能、或柯萨柯夫症、偶癫癎发作 急性精神病症状：类似中毒性精神病 EEG常可见弥散慢波失律；csf白细胞数稍增，蛋白轻度增高。 病理：见大脑灰质广泛散在神经节细胞脱失，多见于颞叶、边缘系统。血管周围淋巴细胞浸润。 4.边缘系脑炎(PLE) 亦称paraneoplastic limbic encephalopathy(副肿瘤边缘叶脑炎)，是罕见的副肿瘤综合征，发病年龄,2680岁，男多于女，多见于小细胞肺癌。 单纯型：只有以边缘叶损害为主的边缘叶性痴呆。多数患者伴有癫癎精神运动性发作，基本智能相对保存。 复合型：可合并脑干、小脑、脊髓、后根神经节等多处损害。 csf呈典型的炎症性改变，IgG明显增高；EEG可有双颞叶局灶性慢波，MRI少数病例可见颞叶中部T2加权像高信号影。 血清及尿中可发现抗-Hu抗体，即抗神经元抗体型(ANNA-)，是特异性神经元抗核抗体，在癌肿发现前数月至两年就可出现。 病理：常累及边缘叶，镜下见大量神经元缺失，伴反应性胶质增生。,在原发肿瘤切除或化疗后病情得到控制时，症状可缓解，也有报道血浆置换有效。 5.脑干脑炎 本型常与其他型并存，除有相应颅神经麻痹外，有时可出现中枢性换气不足。 病理改变主要在桥脑下部、延髓、室底、下橄榄核。 6.副肿瘤小脑变性(PCD) 又称亚急性小脑变性，常由燕麦细胞癌、卵巢癌或何杰金氏病所致。本症在副肿瘤综合征中较多见，约占癌症病人的3%，常呈亚急性进展。在60%的病例中，神经症状可先于肿瘤出现(个别病例可远至3年前)，少数患者起病较快，类似脑炎或脑血管病。 脑CT早期正常，后期则小脑萎缩。若为乳腺癌或卵巢,或子宫癌病人合并本症，则可在血清中发现抗-Yo抗体，此时应仔细查找妇科肿瘤。 本症与其他小脑萎缩的鉴别是：酒精中毒引起者，四肢共济失调较均匀，本症则上肢共济失调较重遗传性小脑变性发病较慢，本症进展快，68月达高峰，无遗传病史小脑转移癌左右两侧症状不对称，有颅压增高，脑CT或脑MRI有病灶发现，本症则相反。 病理见小脑变性，大量蒲肯野细胞脱失。 7.眼肌阵挛(Opsoclonus)即斜视眼阵挛-肌阵挛(POM) 亚急性起病，主要为与注视方向无关的、双眼各自杂乱的、快速的、变化多端的眼球运动异常。常和广泛肌阵挛合并存在，与及有小脑综合征和脑干广泛损害。 临床上有隐匿性肿瘤者不少。儿童期有此眼肌阵挛者，,其胸廓合并周围神经母细胞瘤50%，其存活和预后远较没有眼肌阵挛的神经母细胞瘤好得多。病情进展呈波动性，激素治疔有效。 在成人本症常见于小细胞肺癌，此外乳腺癌、髓质甲状腺癌也可产生这一综合征。 csf有时为炎症性改变；MRI 见脑干T2加权相有高信号病灶。 患者血清和csf中(尤其是在年青妇女合并乳腺癌或其他癌时)可发现抗-Ri抗体(ANNA-2)。 POM的病理学基楚未明，尸检时部分病例见小脑蒲肯野细胞变性，但导致眼肌阵挛的确切神经系统病灶不明 8.帕金森综合征 已知癌肿直接损害神经系统内相关功能区可产生本征,副肿瘤综合征引起者未见文献资料。二.脊髓合并症 1.肌萎缩侧索硬化征(amyotrophic lateral sclerosis S) 原发性本征病因不明，诱发因素多，病程较长。若症状不典型者应考虑癌性肌萎缩侧索硬化的可能。据Engel的研究，本症10%合并肺癌，临床症状可呈进行性加重，常引起急性死亡，但一般与运动神经元疾病难以区别。 早期切除肺癌，病情可望好转。 病理：主要是脊髓前角细胞和脊神经的前根变性，少数后根也受累。 2.亚急性坏死性脊髓病(或变性) 1964年发现本症多并发于肺癌，次为胃癌、前列腺癌甲状腺癌、乳腺癌。起病急，进展快，极凶险。首发症,状为双下肢麻木、无力截瘫、二便失禁，感觉障碍不如运动障碍显著。病程几天几周，一般于23月内死亡。 相应节段脊髓碘油造影和MRI扫描均正常。 若本症伴有脑症状，则像脑脊髓炎；而原发肿瘤是支气管肺癌时，则其血清及csf中可发现抗-Hu抗体(抗神经元抗体型，ANNA-) 病理主要见胸段脊髓灰质、白质明显坏死，常影响多个节段。 对原发肿瘤的治疗和免疫抑制治疗，对控制脊髓症状均无效，预后极差。三.周围神经损害 1.亚急性运动神经元病(SMN),又称副肿瘤性前角细胞病，伴发肿瘤多为淋巴瘤或何杰金氏病，这是唯一不是由肺癌合并的副肿瘤综合征。 本症能自发停止进展而处于相对稳定状态，临床表现主要为下运动元性瘫痪：肌力减退、肌萎缩、腱反射消失、肌束震颤。 EEG示失神经支配，有肌束震颤波，而NCV正常。 病理主要是脊髓前角细胞明显变性。 2.亚急性感觉性神经病(SSN) 本病主要为小细胞肺癌所致，约占NPS的5% 患者常有严重的肢体深浅感觉消失，有时累及面部、舌部，也可有感觉异常。感觉性共济失调可造成病人无法起床。感觉障碍一般很难恢复，即使切除原发肿瘤，使用免疫治疗也无效。,csf蛋白增高,EMG 见感觉传导速度减慢,无运动电位受损 病理主要是脊髓后根节破坏，血管周围炎症浸润。 有报道本症可发现高滴定度抗-Hu抗体(抗神经元抗体型，ANNA-)，此时可称为抗-Hu综合征。 3.感觉-运动混合型神经病 本型约占全部PNS的1.922%，常合并于多发性骨髓瘤或何杰金病。临床上分为三型： 呈轻型末稍神经病变，常发生于癌肿晚期。 呈亚急性感觉无力性末稍神经病变，亦可进展迅速，约12伴发中枢神经症状。 呈缓解复发型末稍神经病，症状与上型相同。 以上三型发病率大致相同，以第二型略多。 一般治疗和VitB治疗无效，其症状与化疗无关。,4.Crow-Fukase综合征 又名水肿-色素沉着-多发性神经病综合征，Takasuki综合征，POEMS综合征，PEP综合征，骨髓瘤性神经病(myelomatus neuropathy)。 1937年Davison和Balser首先描述多发性骨髓瘤并发多发性神经炎的病例，但尸解未见末稍神经受骨质破坏的压迫和肿瘤的直接浸润 本症发病机理不明，一般推测为不典型的浆细胞，产生一种不明的毒性物质所致。也有人认为是癌性神经肌病的一种，或由于异常免疫蛋白及亚组物质作为抗体，在特定条件下具有免疫活性作用，引起了自身的远隔组织损害可能属于免疫介导周围神经病。 关于颅内压增高和视乳头水肿的机制，有人认为与脊,椎骨质增生有关，亦可能与M-蛋白或浆细胞分泌的淋巴活素对周围神经系统、内分泌系统和免疫造血系统等的毒性作用有关，或认为与循环系统障碍直接有关。 病理：多系统炎症性反应，周围神经早期以脱髓鞘改变为主，晚期则轴索变性。 本病的基楚是浆细胞瘤，亦可伴发于多发性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、巨球蛋白血症、良性丙种球蛋白病等 临床上以男性患者多见，2080岁均可发病，以中老年多见。约80%患者以慢性末稍神经病，或下肢浮肿为首发症状，特征为： 进行性感觉运动型多发性神经病，此症状相当突出类似格林-巴利综合征，但感觉障碍较重。 脏器肿大：主要是肝、脾、淋巴结，但肝功正常。,内分泌紊乱：最突出为70%患者性功能减退，70%患者泌乳素增高，50%患者有糖尿病。 弥漫性色素沉着：也很常见，特别是手背、前臂、颜面、下肢。 全身浮肿：以下肢明显，少数病人有胸水、腹水。 其他症征：视乳头水肿，杵状指，肌无力，肌萎缩肺不张，慢性波动性肾功能衰竭，贫血，多汗，发热。 实验室检查：贫血，周围血白细胞增高，血沉可正常。csf呈蛋白细胞分离。血清M蛋白增高(M蛋白血症)，球蛋白正常或增高或减低。有的病人骨髓中浆细胞增加。尿本周氏蛋白阳性。 以上各症征以多发性末稍神经炎，下肢浮肿，皮肤变黑，血清出现M蛋白带，骨髓浆细胞增多为主征。多数病,例于初发症状后6个月7年(平均33个月)内死亡，多数呈慢性经过，也有长达13年者。多死于心力衰竭，预后视原发病而定。也有人认为本症死亡原因主要是神经系统损害，而不是浆细胞瘤本身。 治疗：早期用激素，环磷酰胺或马法兰(Melphalam)，左旋溶肉瘤素，苯丙氨酸氮芥治疗；也可用血浆去除术，使M蛋白减少；或切除局部骨髓瘤病变；或60Co放疗以缓解症状，但有的患者皮肤病变及神经症状反而继续恶化。 5.臂丛神经损害 文献报道称可并发臂丛神经痛。 6.腰荐神经损害 文献未见报道，我们曾于1964年见一例老年女病人患一侧腓神经麻痹，病后三个月发现肺癌并左锁骨上淋巴,转移。1990年、1992年见两例老年男性病人患一侧坐骨神经痛，无腰椎间盘脱出或其他骨质病变。半年后发现两患者均患升结肠癌，手术切除癌肿时发现是原位癌，未发现附近淋巴结转移及盆腔粘连。术后坐骨神经痛亦消失。 以上三例是否为副肿瘤综合征所致的神经症状值得考虑 7.带状疱疹 据统计1.44.2%癌症或白血病患者可并发此症(非癌症病人发病率为0.082%)。好发于肋间神经或三叉神经，并且可伴发脑炎或脊髓炎，其病因多数人认为是病毒直接侵犯所致，但也有认为是神经系统变态反应所致。 8.视神经损害(文献未见报道)四.植物神经损害 副肿瘤综合征伴有植物神经损害是常见的。而副肿瘤,综合征伴有ANNA-1(抗-Hu抗体)者 23%可出现植物神经损害。而14% 的植物神经障碍可作为患者的首发症状。现已证实在这些病人的植物神经节中有神经元变性和淋巴细胞炎性浸润,其机制不明。 1.直立性低血压 2.胃肠功能紊乱(患者的隔神经丛有类似上述的植物神经病变) 3.口腔干燥症, 4.泌汗异常 4.各种疃孔异常 5.Adie 疃孔：较少见,国外文献资料迄今(至2005年)仍只有个案报告,可以是一侧或双侧改变,可伴有抗-Hu抗体,常伴有感觉性多发性神经病。EMG+NCV检查亦支持感觉性,神经病。并且从病程经过和治疗经过来看,感觉性神经病与化疗无关。 这种病例多见于小细胞肺癌(SCLC),一般手术切除原发病灶,化疗,肾上腺皮质激素与及血浆置换治疗均不能阻止神经症状的恶化和使瞳孔恢复,亦不能改善ANNA-1(抗-Hu抗体) 的滴定度。 偶有用大量侵袭性化疗+皮质素治疗能缓解感觉性神经病的恶化,植物神经损害的进展和使ANNA-1滴度改善。 产生Adie 氏瞳孔和为何可以Adie 氏综合征为首发症状的机理不明,有研究者推测可能与免疫介导对植物神经损害有关。五.癌性肌病 1.肌无力综合征( Eaton-Lambert 综合征,LEMS ),多见于肺癌，(大多属小细胞未分化型肺癌燕麦细胞癌)可成为肺癌早期症状，主要是近端肌无力，眼肌受累较少，也很少影响脑干颅神经支配的肌肉。患者年龄多在40岁以上。特征是： 早期大多侵犯骨盆带、肩胛带等近端肌。开始呈亚急 性经过，约经数周3个月后渐扩展到小腿、上肢进 而少数(约50%本症患者)并发颅神经麻痹，但无以此为 主要症状者。 若主动运动数秒后肌力有暂时增加。 腱反射减退或消失；约13病人合并周围性感觉异常 70%以上患者对neostigmine反应欠佳。 约半数以上患者有植物神经传递失常，如唾液、泪液 汗液分泌减少、阳萎等。,EMG示波幅下降，NCV减慢；但肌电重频剌激(以每 秒10次以上的高频电剌激)动作电位波幅反显著增高。 病理：运动神经纤维终板与肌肉接合部退行变性轴突肿胀等。 约60%肺癌患者伴有本症，但亦可见于自身免疫性疾病，如红斑性狼疮、Sjogren氏综合征等。在本症常发现针对突触前膜电压依赖性钙通道抗体，若发现此种P亚型抗体则有助于诊断(因此时85%的患者的P抗体极具特异) 治疗上切除肺癌后约半数病人症状可缓解，免疫抑制治疗和血浆置换治疗也有效。如：Dex 20 mg dip qd10，如有效，则以后服pred 100 mg qd每周减两次量，每次10 mg，到80 mg qd时每三天减5 mg60 mg qd，每周减一次，每次5 mg 40 mg qd如此继续减至维持,量(注意，肌无力危象多发生在用激素后的第45天)。 如激素效果不佳，可加用依木兰50 mg qd；若激素出现副作用，可改用环磷酰胺200 mg iv qod 至总量46 g有效时改为口服50 mg tid，同时减激素用量。 如用吡啶斯的明，其用量可渐增至600 mg qd (以上治疗据许贤豪介绍，1989) 2.重症肌无力 众所周知本病可并发于胸腺瘤或胸腺癌，但亦可并发于乳腺癌、胰腺癌，其症状与一般重症肌无力无异。 3.多发性肌炎皮肌炎 本病早已为人所熟知，其合并癌症的总发病率为1534%，若为40岁以上男性患者则为50%，50岁以上男性患者则为70%，多合并于血液病，亦可见于肺癌早期。皮,肌炎往往在癌肿诊断前被发现，短者数天，长者达7年，平均6个月。 不论何种治疗，当肿瘤达到有效治疗时，皮肌炎症状可以消失，而当肿瘤复发时，皮肌炎症状又可再现。 4.不伴有重症肌无力的肌病 国外文献未见报道，而我国学者介绍有此一型，为肺癌患者出现四肢近端肌萎缩，肌力减退和腱反射减低，肌病症状与癌肿的恶化无关，可呈暂时性缓解。亦有同时伴发中枢神经或末稍神经病的，临床上与多发性肌炎难区别。 病理上见受累肌纤维萎缩而无炎症浸润，故与多发性肌炎不同。 5.肌强直症 Humphrey等(Arch Neurol 33 ：375，1976)报道一例,肺癌合并肌强直，其肌肉出现持续收缩，伴有EMG后发放电活动。用奎宁治疗后肌强直缓解，最后因肺癌死亡 6.僵人综合征(SMS) 特征为躯体，肢体近端肌痛性痉挛，刺激时加重，睡眠和麻醉后消失。本症少见，60%患者有针对谷氨酸脱羧酶的循环抗体(抗GAD抗体)，提示发病机理为自身免疫。伴有这种抗体的赘生物多种多样，但以乳腺癌为多见，也见于结肠癌、何杰金氏