TACE索拉非尼专题知识专家讲座

TACE+索拉非尼AGoodMarriageTACE索拉非尼专题知识专家讲座第1页年9月JCO杂志发表述评GhassanK.Abou-Alfa.10.1200/JCO..37.1021TACE索拉非尼专题知识专家讲座第2页目录中国无法手术HCC治疗现实状况国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TACE联合索拉非尼研究进展TACE联合索拉非尼对TACE治疗间隔影响TACE索拉非尼专题知识专家讲座第3页TACE：HCC非手术治疗首选方法尽管外科手术是HCC治疗首选方法，但仅30％患者有机会接收手术TACE已成为HCC非手术治疗首选方法，也是应用最广泛方法:61.9％肝癌患者接收介入治疗TACE占到介入治疗方式91.44％余正平等.肝胆胰外科杂志.;15(1):65-7.中国抗癌协会肝癌全国调研数据.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第4页TACE治疗HCC面临挑战与不足挑战复发转移率高，有研究称TACE术后发生肺转移者高达25.6%远期疗效有限，5年生存率欠佳，普通在5-15%之间不足局部病灶难以彻底处理不能处理全身情况《肝癌临床治疗学》

;人民卫生出版社.吴孟超.原发性肝癌治疗进展及展望.第二军医大学学报.;23(1):1-4TACE索拉非尼专题知识专家讲座第5页血管靶向是当前肿瘤研究领域热点全球影响因子最高《CA:ACancerJournalforClinicians》杂志年发表专门综述CACancerJClin;60;222-43.IF=87.925TACE索拉非尼专题知识专家讲座第6页靶向治疗引领抗肿瘤药品研发已经同意及正在研发靶向药品Oncogene.;29:4989-5005.ClinCancerRes.;16(2).TACE索拉非尼专题知识专家讲座第7页索拉非尼是唯一被证实

延长晚期HCC患者生存标准治疗SHARP研究Oriental研究索拉非尼显著延长总生存时间（OS）LlovetJMetal.NEnglJMed;359:378-90.ChengALetal.LancetOncology;10:25-34.生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月抚慰剂中位OS:4.2月风险比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位OS:10.7月抚慰剂

中位OS:7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率TACE索拉非尼专题知识专家讲座第8页FornerA,etal.SeminLiverDis.;30:61-74.KudoMasatoshi,UeshimaK.Oncology.;78(suppl1):154-66.仍需不停探索新肝癌治疗策略消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼TACE+索拉非尼深入延长OS？基于不停更新研究结果，结合当前临床实践，提出新治疗决议，以更多增加病人获益。TACE索拉非尼专题知识专家讲座第9页目录中国无法手术HCC治疗现实状况国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TACE联合索拉非尼研究进展TACE联合索拉非尼对TACE治疗间隔影响TACE索拉非尼专题知识专家讲座第10页TACE联合索拉非尼：成功探索已发表研究TACE联合索拉非尼I期研究（TheOncologist;15:1198-204）FLORIDA研究（AlimentPharmacolTher;34:205–13）首次DEB-TACE联合索拉非尼（PawlikTM,etal.JClinOncol;29:3960-7）待发表研究全球研究：SPACE亚洲研究：STARTTACE索拉非尼专题知识专家讲座第11页I期研究：开放式试验设计纳入标准：

年纪>18岁，确诊为HCC（EASL标准）ECOGPS0或1Child-Pugh肝功效评分<10BCLCB期其它入选标准：

生命期望≥12周、适当血液学功效（血小板计数≥60×109/L，血红蛋白≥9g/dl，凝血酶原时间INR≤1.5，ALT和AST≤5倍正常上限）适当肾功效（血清肌酐≤1.5倍正常上限）TACE前7天给予索拉非尼

N=21TACE多柔比星50mg终点指标：安全性耐受性DufourJF,etal.TheOncologist;15:1198-1204.200mgbid400mgbidTACE索拉非尼专题知识专家讲座第12页联合治疗安全耐受，

并显著降低TACE术后VEGF水平升高联合索拉非尼后，VEGF水平显著降低索拉非尼相关3级以上不良反应多见手足皮肤反应，体重减轻，腹泻等DufourJF,etal.TheOncologist;15:1198-1204.P<0.02TACE索拉非尼专题知识专家讲座第13页试验设计纳入标准ECOG0-1总胆红素<3.0mg/dl白蛋白>3.0Child-PughA-B(≤8)BCLCB/C期数据采集包含：年纪、性别、种族、肝硬化病因史，Child-Pugh分级,修订版终末期肝病标准（MELD），胆红素，白蛋白，国际标准化比值，肌酐，天冬氨酸转移酶，谷丙转移酶，碱性磷酸酶，血红蛋白，白细胞计数，甲胎蛋白；BCLC分期，有没有食道静脉曲张，与TACE联合索拉非尼相关不良事件以及在6个月时肿瘤反应采取传统实体瘤疗效评价标准（RECIST）和mRECIST标准。N=47FLORIDA研究索拉非尼

400mgBIDTACE之前

2-4周TACE期间索拉非尼连续治疗1周期：6周肝脏特异性MRI检验

LCBeadTACE阿霉素75-150mgLCBeadTACE阿霉素75-150mg终点指标：安全性

疾病控制率

OSR.Cabreraetal.AlimentPharmacolTher;34:205-13.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第14页治疗6月时客观有效率达56%mRECIST标准

N（%）完全缓解率11(26.8)部分缓解率12(29.3)疾病稳定5(12.2)疾病进展13(31.7)疾病控制率*28(68.2)客观有效率┼23(56.1)*完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定，┼

完全缓解率+部分缓解率R.Cabreraetal.AlimentPharmacolTher;34:205-13.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第15页中位生存期达18.5个月R.Cabreraetal.AlimentPharmacolTher;34:205-13.月生存TACE索拉非尼专题知识专家讲座第16页首次TACE

前1周开始索拉非尼

400mgBID纳入标准#无法切除HCC

(超出米兰标准)>18岁ECOGPS0–1Child–PughA-B7足够终末器官功效*DEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼连续给药**DEB-TACE100mg阿霉素终点指标：

安全性（主要）客观缓解率疾病控制率

试验设计JOHNSHOPKINS研究：#

BCLCC期患者高：64%,Child–Pugh为A级者占89%;*白细胞计数＞3,000/μL;绝对中性粒细胞数>1,500/μL;血小板>50,000/μL;肌酐＜2.0mg/dL;左室射血分数≥45%；

AST和ALT<8倍正常上限值;总胆红素≤3mg/dL;白蛋白＞2.0mg/dL

**最初11例患者有索拉非尼剂量中止

(DEB-TACE治疗前后3天)1周期：6周每6个月内最多4次治疗N=35PawlikTM,etal.JClinOncol.;29(30):3960-7.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第17页疾病控制率高疾病控制率高达92%（RECIST）/100%（EASL）依据RECIST/EASL标准肿瘤缓解情况(56个病变)*RECIST标准EASL标准例数%例数%完全缓解--2(56)4部分缓解5(56)930(56)54疾病稳定48(56)8624(56)43疾病进展3(56)5--客观有效率(ORR)958疾病控制率(DCR)92100PawlikTM,etal.JClinOncol.;29(30):3960-7.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第18页小结TACE联合索拉非尼治疗HCC：表现出良好安全性及耐受性取得较长生存时间与疾病稳定状态第一次介入即联合索拉非尼良好安全性更早获益TACE索拉非尼专题知识专家讲座第19页SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究第1项TACE全球性试验第1项使用药品洗脱微球全球性试验第1项联合局部与全身治疗全球性研究第1项观察索拉非尼同时联合TACE研究GastrointestinalCancersSymposiumTACE索拉非尼专题知识专家讲座第20页各国入组情况34%患者来自亚太地域；15%患者来自中国13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地域01020304050新加坡奥地利加拿大澳大利亚比利时台湾美国德国法国西班牙意大利韩国中国随机分组病例数GastrointestinalCancersSymposiumTACE索拉非尼专题知识专家讲座第21页试验流程索拉非尼400mgbid抚慰剂入组标准不可切除、多处结节HCCChild-PughA，无腹水或肝性脑病ECOGPS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接收过局部治疗既往TACE或全身治疗随机主要终点至疾病进展时间

(中心影像学评定)

次要终点

总生存期至VI/EHS时间至无法治疗进展时间安全性135791113151719TACE(可选)影像周期数(=4周)n=307n=154n=153在开始使用索拉非尼或抚慰剂后3–7天进行第一次DEBDOX

TACE治疗然后分别在周期3、7和13第1天（±4天）进行DEBDOX

TACE治疗，之后每6个周期进行一次假如研究者认为有必要，患者能够在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接收额外DEBDOX

TACE治疗分层因子地理区域（欧洲、北美、亚太地域）甲胎蛋白（<400ng/mL和≥400ng/mL）研究设计随机、双盲、抚慰剂对照II期研究依据方案，组间比较采取单侧log-rank

检验，α设定为0.15（85%把握度）GastrointestinalCancersSymposiumTACE索拉非尼专题知识专家讲座第22页主要终点：中心影像学评定TTPHR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼中位数：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天抚慰剂中位数：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天对于TTP，HR为0.797，P=0.072，到达主要终点（单侧α=0.15）GastrointestinalCancersSymposiumTACE索拉非尼专题知识专家讲座第23页TTP：亚太人群疗效更优（探索性亚组分析）亚太GastrointestinalCancersSymposiumTACE索拉非尼专题知识专家讲座第24页OS：亚太人群生存期延长（探索性亚组分析）亚太GastrointestinalCancersSymposiumTACE索拉非尼专题知识专家讲座第25页治疗中出现不良事件索拉非尼(n=153)，%抚慰剂(n=151)，%全部等级3/4级全部等级3/4级腹泻52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲劳43.19.8/1.333.14.6/0.7恶心37.90.7/039.10.7/0厌食30.72.0/020.50.7/0高血压30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脱屑21.62.6/07.30/0体重减轻20.32.0/010.60/0呕吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高胆红素血症16.39.8/2.62.62.6/0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血症12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2/5.28.62.6/5.3血红蛋白血症11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功效不全10.50.7/2.03.30/0.7大部分AE为1-3级未观察到非预期AE研究治疗期间发生死亡

在两组间无差异GastrointestinalCancersSymposiumTACE索拉非尼专题知识专家讲座第26页小结研究证实TACE联合索拉非尼对于无法手术HCC患者疗效比单独TACE有大幅提升TACE联合索拉非尼治疗方案：到达了预设主要终点：显著改进TTP安全性与耐受性良好TACE索拉非尼专题知识专家讲座第27页START：亚洲II期临床研究索拉非尼联合TACE治疗肝癌疗效及安全性前瞻性、开放性II期临床研究全球共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第28页试验设计纳入标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多结节或单个结节>3cm最大肿瘤不超出10cm既往未接收TACE治疗终点指标

安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病

稳定率血清AFP改变第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中止索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*选择性对营养肿瘤血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—依据NCICTCAEversion3.0进行评定。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第29页中期结果：联合治疗延长疾病进展生存百分比

时间(天)75145.050(中位)280.025----第1周期完成后时间未进展率生存患者95%CI下限95%CI上限亚太-中位TTP达9.3个月生存百分比

时间(天)75118.050(中位)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后时间亚太-中位PFS达9个月PFS生存患者未进展率START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第30页中国亚组分析：疗效更优中国亚组-中位PFS达10.3个月中国亚组-中位TTP达10.6个月生存百分比

时间(天)75114.050(中位)

319.025523.0生存百分比

时间(天)75114.050(中位)

309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第31页中国亚组分析：中位OS达16.5个月生存百分比

时间(天)75349.050(中位)495.025

-生存患者95%CI下限95%CI上限START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第32页联合治疗安全性良好患者百分比

(%)常见不良事件评价标准分级→SOC/PT总数12345缺失

皮肤及皮下组织疾病62.622.429.910.2000脱发25.223.12.00000皮疹27.212.214.30.7

0

00皮肤反应32.014.313.64.1

0

00胃肠功效疾病23.814.36.13.4000腹泻

13.6

8.83.41.4

0

00整体/给药部位反应8.85.42.70.7000疲劳6.14.11.40.7000异常试验室检验8.80.70.77.5000谷丙转氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/纵隔病变7.56.800000.7神经系统病变3.43.400000血管病变3.41.42.0

0000高血压3.41.42.00000START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第33页小结亚太TACE联合索拉非尼治疗有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中国亚组分析结果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月TACE索拉非尼专题知识专家讲座第34页目录中国无法手术HCC治疗现实状况国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TACE联合索拉非尼研究进展TACE联合索拉非尼对TACE治疗间隔影响TACE索拉非尼专题知识专家讲座第35页国内TACE联合索拉非尼研究：结果喜人单臂研究回顾性分析对照研究伴肝外转移HCC不一样AFP水平中晚期HCCHCC合并门静脉癌栓（PVTT）TACE索拉非尼专题知识专家讲座第36页单臂研究：联合治疗生存获益显著研究N随访时间OSmTTPDCR(%)白苇,韩国宏等（）171-35周总存活76.5%徐立涛,孟志强等（）402-18月1年生存率54%67.5%李勇,陆骊工等（）36mOS12.41月8.62月44.4%夏锋,别平等（）888%谢晓莺,任正刚,等（待发表）603-41月mOS13月4月陈俊伟,朱康顺,单鸿等（待发表）276-25月mOS17月9月术后1个月70.4%，3个月77.8%6个月63.0%9个月35.0%TACE索拉非尼专题知识专家讲座第37页回顾性分析：联合治疗获益显著、安全、有效研究N随访时间OSmTTPDCR(%)闫东,李槐等（）134.5-15月存活率61.5%54%管生,李明省等（待发表）363-23月mOS12月六个月为69.4%杨正强等（待发表）49A期（4例）：5-22月，均生存B期（14例）：2.5-22月，9例生存C期（31例）：1-32月，14例生存，

mOS12.5月郝明志,林海澜等（待发表）40mOS8.8月132天TACE索拉非尼专题知识专家讲座第38页对照研究：联合治疗近期疗效更优

(滕皋军中国介入学组)多中心、非随机对照、前瞻性临床观察TACE+索拉非尼(n=35)

TACE(n=36)统计量P值评价结果

(%)Z=-2.056P=0.040CR93PR

3824SD4756PD617客观有效率(%)χ2=3.100P=0.078CR+PR4726疾病控制率(%)校正χ2=1.275P=0.259CR+PR+SD9482疗效评价标准：mRECIST滕皋军中国介入学组-中期分析结果：评定TACE联合索拉非尼vsTACE治疗中晚期肝细胞癌患者疗效和安全性研究.待发表TACE索拉非尼专题知识专家讲座第39页对照研究：联合治疗显著延长OS与TTP

(黄振,蔡建强等研究)中位OS：联合组16.0个月

单用组5.3个月P<0.01中位TTP：联合组11.0个月

单用组4.5个月P<0.01黄振,蔡建强等.临床肿瘤学杂志;15(4):355-8.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第40页对照研究：联合治疗显著延长OS,TTP

(韩国宏,白苇等研究)TTP

从4.3个月改进至6.3个月(P=0.004)OS

从5.1个月延长到7.5个月(P=0.009)TACE+索拉非尼

n=82；单独TACEn=164韩国宏,白苇等.索拉非尼联合TACE治疗不可切除肝癌：倾向指数匹配研究.待发表TACE索拉非尼专题知识专家讲座第41页对照研究：联合治疗延长中位OS

(翟旭东,王建华等研究)TACE+索拉非尼n=45晚期HCC；单独TACEn=45晚期HCC联合治疗中位OS27个月；单独TACE中位OS17个月瞿旭东,王建华等.ThetreatmenteffectofTACEcombinedSorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma.待发表

TACE索拉非尼专题知识专家讲座第42页对照研究：联合治疗更有效控制HCC进展

(黄勇慧,杨建勇等研究)TACE+索拉非尼

n=47；单独TACEn=108，研究终点：PFS；PFS>10m病例百分比联合治疗中位PFS达9.0个月,单用组中位PFS达6.0个月黄勇慧,杨建勇等.索拉非尼联合TACE治疗进展期肝癌：关于合理安排疗程单中心经验.待发表TACE索拉非尼专题知识专家讲座第43页HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究)段峰,王茂强等.中华肿瘤杂志

.;31(9):716-8.TACE索拉非尼专题知识专家讲座第44页HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PFS

(段峰,王茂强等研究)连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400mgbid,TACE后7天）OS

12.0个月PFS

10.0个月段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移原发性肝癌.InternationalJournalofClinicalOncology已接收,待发表(英文)TACE索拉非尼专题知识专家讲座第45页不一样AFP水平HCC：联合治疗提升DCR，延长肿瘤进展时间

(王燕,王茂强等研究)中晚期HCC患者148例，依据AFP水平分为4个亚组：亚组I0～20ug/L；亚组II20～400ug/L；亚组III400～0ug/L；亚组IV

>0ug/L不一样水平血清AFP对索拉非尼反应王燕王茂强等.索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌不一样血清AFP亚组疗效观察（待发表）AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位肿瘤进展时间优于AFP高于正常值者TACE索拉非尼专题知识专家讲座第46页HCC合并PVTT：提升DCR，延长TTP和OS

(陈俊伟、朱康顺、单鸿研究)入组32名原发性肝癌合并PVTT患者，依据PVTT分布范围分为3组：

门静脉主干10例（A组）；门静脉一级分支（门脉左支或右支）10例（B组）；门静脉二级及以上分支12例（C组）CRPRSDPDDCRA组011820%B组025370%C组146192.7%治疗后2个月肿瘤反应率3组患者中位OS3组患者中位TTP陈俊伟朱康顺单鸿.TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓临床观察（待发表）TACE索拉非尼专题知识专家讲座第47页小结TACE联合索拉非尼对比单独TACE治疗，可深入延长生存时间。TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者，不论有没有远处转移，均可取得较长生存时间以及疾病稳定状态不一样AFP水平HCC，TACE联合索拉非尼疗效相同，但AFP在正常值以下者疗效更加好HCC合并PVTT，尤其是癌栓未侵犯门静脉主干患者，TACE联合索拉非尼治疗可提升DCR，并延长TTP和OSTACE索拉非尼专题知识专家讲座第48页目录中国无法手术HCC治疗现实状况国际TACE联合索拉非尼研究启示中