病理生理学进展课件：细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导异常与疾病CellSignalTransductionandDisease主要内容1、概述2、细胞信号及其转导的定义3、细胞信号的接收与转导4、细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导与生命过程——问题的提出和理论的产生细胞信号转导理论概述信号转导研究中的重大理论问题及热点领域信号转导的研究方法与工具信号转导理论研究及应用举例：在疾病发生发展中的信号转导的意义引言信号转导与生命过程——问题的提出和理论的产生细胞信号转导理论建立以前的细胞生物学细胞的显微结构（胞膜、胞浆、胞核）细胞的生理功能（生存、“活性”：分裂增殖、胞间连接、吞饮、分泌、迁移、死亡……)细胞组分的生物化学（脂、糖、核酸、蛋白）细胞的超微结构和亚细胞结构（脂质双层膜结构、细胞器……)组织生长需要细胞分裂增殖细胞生长因子细胞周期蛋白表达病原体侵入抗感染状态细胞抗原细胞因子表达分泌细胞过度生长细胞死亡细胞死亡因子胞内致死分子表达细胞骨架蛋白表达、激活牵动细胞移动(Cellmovement)趋化因子细胞粘附细胞存活(Survival)抗凋亡因子表达、激活胞外信号信号作用于细胞基因表达改变细胞表型改变第一节细胞信号转导系统概述一、细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：

细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯可分为4类：二、信号转导（signaltransduction）：

指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。

不同信号转导通路之间存在交互通话(crosstalk)细胞间的通讯与信号转导的作用：①调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；②控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；③调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；④实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；⑤影响细胞的存活。

几个基本概念：

细胞信号转导

指细胞通过胞膜或胞内受体感受胞外信息的刺激，通过胞内信号转导系统影响其生物学功能的过程。细胞信号转导系统

由受体或能接受信号的其他成分（如离子通道和细胞粘附分子）以及细胞内的信号转导通路组成。细胞信号转导过程

由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。细胞信号转导的典型过程：配体与细胞膜受体的识别与结合；跨膜信号传递；细胞内蛋白级联的信号转导；细胞反应；信号终止。一、细胞信号转导的基本过程和机制1、细胞信号：

1）物理信号（光、温度、电流、紫外线、射线、机械力等），但其机制上不清楚。

2）化学信号：又称为配体。

①可溶性的化学分子：激素、神经递质、生长因子、细胞代谢产物、药物毒物

②气味分子③细胞外的基质成分和与膜结合的分子（如细胞粘附分子等）㈠信号的接受和转导特点：1）多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域;2）当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应;3）受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特异性；②饱和性；③高亲和力。

2、受体（receptor）概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。细胞受体分类1、膜受体离子通道型受体G蛋白偶联型受体具有酶活性的受体2、核受体：甾体激素受体G蛋白偶联受体G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征。调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP兴奋性：-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体抑制性：-肾上腺素能受体激活PLC-

的GPCR：第二信使DAG和IP3血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体光子受体：第二信使cGMPG蛋白转导素核受体1）这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。2）包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。1）基因表达2）DNA合成激活3）蛋白质合成改变4）细胞骨架重排5）离子通透性变化6）细胞代谢酶变化3、细胞反应

（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性代谢酶、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白的活性和功能，导致快速的生物效应，包括神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等。（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应一是胞外信号启动细胞的信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中的转录因子，导致它们激活、核转位、与DNA的结合力增强，后者调节立早基因(immediateearlygene)，如c-fos，c-jun的表达。二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基因的表达产生生物效应。信号转导通路对效应器的调节4、细胞信号的功能：1）细胞生长2）细胞分裂3）细胞分化4）细胞凋亡5）细胞应激适应6）细胞功能协同刺激反应B反应A反应C刺激B反应刺激A刺激C5、细胞信号网络6、细胞信号的反馈调节+-刺激反应刺激反应ABCCBA7、控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节2.通过G蛋白调节3.通过可逆磷酸化调节MAPK家族酶的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应㈡信号对靶蛋白的调节可逆性的磷酸化调节㈢膜受体介导的信号转导通路举例1、GPCR介导的信号转导通路调节靶蛋白的基因表达Gs激活ACGi抑制ACGq激活PLCβG12激活小G

蛋白RhoGEF

而激活小G蛋白1)G蛋白活性的调节：Gs和Gi受体GGTPGDPGGGDPGGTP效应蛋白效应蛋白受体α2受体

M受体GsGi腺苷酸环化酶

cAMPPKA

靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE

腺苷酸环化酶信号转导通路+-

肾上腺素能β受体胰高血糖素受体激活Gs增加AC活性cAMP蛋白激酶A（PKA）↑L型Ca2+通道磷酸化促进心肌钙转运心肌收缩性增强磷酸化酶激酶磷酸化增加肝脏糖原分解cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化激活靶基因转录使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达①通过Gs,激活腺苷酸环化酶(AC),引发cAMP-PKA途径核内②通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应3)通过Gq蛋白，激活PLCβα1受体AngII受体Gq

PLCβ

PIP2

IP3

DAGCa2＋释放PKC靶基因

转录靶蛋白

磷酸化Ca2＋内流细胞内Ca2＋4)G蛋白-其他磷脂酶途径磷脂酶A2：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2磷脂酶D：产生磷脂酸和胆碱5)激活MAPK家族成员的信号通路激活后转入核内，使转录因子磷酸化，调节其活性，影响基因表达6)PI-3K-PKB通路调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动7)离子通道途径2、酪氨酸蛋白激酶型受体——PTK3、与PTK连接的受体4、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体5、肿瘤坏死因子型受体6、离子通道型受体（三）核受体介导的信号通路二、细胞信号转导系统的调节主要介绍受体调节1.受体数量的调节

向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多机制：◆受体合成速度和/或分解速度变化

◆膜受体介导的内吞与受体的再循环

◆受体的位移或活性部位的暴露

配体与受体之间还存在异源性调节2.受体亲和力调节

脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。

当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。受体磷酸化与脱磷酸化GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P

低pH受体去磷酸化PKAGRK内吞再循环溶酶体降解第二节信号转导异常的原因和机制一、信号转导异常的原因㈠生物学因素通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体

胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相似TLR(Toll-likeReceptor)CpG-DNA真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白LPS病毒dsRNATLR-7,9TLR-1,6,10?TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK,P38,JNK)IKKIRF-3IB/NFBMyD88依赖性炎症基因转录MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录IFNIFNTNFIL-1IL-6Cell1IFN/TNFIL-1IL-6TNFR1(P55)TNFR2(P75)IL-1RIL-6RIFNRTRADDFADDRIPTRAF2TRAF2TRAF1Caspase细胞凋亡TAK1TAB1NFBIRAKTRAF6IKKNFBMAPKKMAPKAP-1JUNJAK1,2TyK2STAT1,3APRFJAK1TyK2STAT1,2,4ISGESTATAAFINF炎症和细胞激活Ⅰ型急性期蛋白Ⅱ型急性期蛋白Cell2图4TLR及其下游通路假设?

霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。肠腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+Gs201Arg核糖化霍乱

(Cholera)生物因素干扰细胞内信号转导通路举例㈡理化因素体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射㈢遗传因素染色体异常信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变

失活性突变如TSHR的失活性突变TSH抵抗征

功能获得性突变如TSHR的失活性突变甲亢显性负性作用（dominantnegativeeffect）：某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用。这种作用被称为显性负性作用。具有显性负性作用的突变体被称为显性负性突变体（dominantnegativemutant)。组成型激活突变（constitutivelyactivatedmutation）

某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。㈣免疫学因素受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。

@重症肌无力

@自身免疫性甲状腺病

抗受体抗体的产生机制尚不清楚

刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。抗受体抗体的类型：Ach运动神经末梢

Ach受体抗n-Ach受体抗体Na+内流肌纤维收缩重症肌无力发病机制表现(manifestations)

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌甲状腺细胞增殖GsGqEffectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼表现

(manifestations)桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)二、信号转导异常的发生环节

配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。

以家族性肾性尿崩症为例：中枢性尿崩症：ADH分泌减少肾性尿崩症：肾小管对ADH反应性降低因遗传性ADH受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。ADH的信号转导ADHV2受体激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制(3)表现性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低第三节细胞信号转导异常与疾病一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征㈠雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AR减少和失活性突变AIS可分为：

男性假两性畸形

特发性无精症和少精症

延髓脊髓性肌萎缩㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病1.遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体TPK活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸，胞内区TPK结构异常2.自身免疫性胰岛素受体异常血液中存在抗胰岛素受体的抗体I型糖尿病

由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。

II型糖尿病

由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细

胞对胰岛素反应性降低。IIIRSPI3K胰岛素作用信号转导

PPRasGrb2

胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K结合→启动下游信号转导Insulinpathway(1)胰岛素受体异常

受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体TPK活性降低机制(insulinreceptordisorder)

(disordersofpostreceptorsignaltransduction)

IRS-1/2下调编码PI3K的基因突变(2)受体后信号转导异常二、受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体信号转导通路过度激活如肢端肥大症和巨人症生长激素(GH)分泌的调节GH释放激素(腺垂体GH细胞膜)受体Gsα(+)cAMPGH分泌(-)生长抑素Gi(regulationofgrowthhormonesecretion)编码Gsα的基因(GNAS1)突变机制30％～40％垂体腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持续激活AC活性↑，cAMP↑GH分泌↑肢端肥大身材高大表现三、多个环节的信号转导异常与疾病

表达生长因子样物质表达生长因子受体类表达蛋白激酶类表达信息传递分子类表达核内蛋白类肿瘤抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子)靶细胞跨膜分子(狭义受体如EGFR或广义受体如Integrin)靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）靶细胞内信号转导分子化学变化与激活（如磷酸化、去磷酸化、聚体形成）激活的信号转导分子进入胞核进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区基因表达改变信号转导研究中的重大理论问题及热点领域第四节

1、信号转导通路的调控磷酸化—去磷酸化调控信号转导分子消长的调控（分子半衰期）不同通路之间的效应调控胞内内源性抑制物的调控功能2、Cross-Talk3、信号转导效应的特异性

WhenandWhere??Cooperationwithothersignalingpathways?Pre-existingtranscriptionco-factorsdifferential