合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长

1、 同济医院同济医院 医院感染管理科医院感染管理科熊薇熊薇合理应用合理应用阻断传播阻断传播预防感染预防感染有效地诊断和治疗有效地诊断和治疗病原菌病原菌抗菌药物耐药病原菌抗菌药物耐药病原菌抗菌药物耐抗菌药物耐药药应用抗菌药物应用抗菌药物感染感染Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings敏感病原菌敏感病原菌预防细菌耐药性的关键策略预防细菌耐药性的关键策略 最为最为艰巨艰巨存在耐药机制（天然、突变、获得）存在耐药机制（天然、突变、获得）抗菌药物的选择作用抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散耐药突变株的播散细菌本身

2、生物特性因素细菌本身生物特性因素, ,是耐药性产生的客观依据是耐药性产生的客观依据是人为因素是人为因素, ,是抗生素耐药性迅速传播的主要推动力是抗生素耐药性迅速传播的主要推动力预防耐药菌的发生预防耐药菌的发生减少已存在的耐药减少已存在的耐药限制不合理用药限制不合理用药优化抗生素治疗优化抗生素治疗选用对病原体或感染无效或疗效不强的药选用对病原体或感染无效或疗效不强的药物物剂量不足或过大、过早停药或感染已控制剂量不足或过大、过早停药或感染已控制多日而不及时停药多日而不及时停药用于无细菌并发症的病毒感染用于无细菌并发症的病毒感染病原体产生耐药后继续用药病原体产生耐药后继续用药产生耐药菌二重感染时未改

3、用其它药物产生耐药菌二重感染时未改用其它药物给药途径不正确给药途径不正确发生严重毒性或过发生严重毒性或过敏反应时继续用药敏反应时继续用药应用不恰当的药物组合应用不恰当的药物组合过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必须过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必须的外科处理的外科处理无指征或指征不强的预防用药无指征或指征不强的预防用药重症感染不恰当用药重症感染不恰当用药严格掌握适应症及禁忌症严格掌握适应症及禁忌症正确选择药物：选择对致病菌最敏感而对正确选择药物：选择对致病菌最敏感而对病人最小毒、副反应病人最小毒、副反应制定最佳治疗方案：结合药代动力学、病制定最佳治疗方案：结合药代动力学、病人的生理、病理情况人

4、的生理、病理情况重症感染尽早给于经验性治疗重症感染尽早给于经验性治疗尽早获取病原学诊断，根据药敏调整用药尽早获取病原学诊断，根据药敏调整用药以分离出的病原菌所做的药敏试验选以分离出的病原菌所做的药敏试验选用高度敏感的抗生素用高度敏感的抗生素 但应注意但应注意致病菌是否为单一的致病菌是否为单一的培养物取材的可靠性培养物取材的可靠性应结合临床综合判断应结合临床综合判断经验性治疗的药物选择经验性治疗的药物选择是社区获得性感染、还是医院内感染是社区获得性感染、还是医院内感染; ; 是免疫是免疫功能正常、还是免疫功能低下者；功能正常、还是免疫功能低下者；根据患者的年龄、是否有基础病及感染部位；根据患者的

5、年龄、是否有基础病及感染部位；根据本地区和本医院的致病菌及药敏试验情况；根据本地区和本医院的致病菌及药敏试验情况；结合临床经验估计是革兰氏阳性菌还是革兰氏结合临床经验估计是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌、是需氧菌还是厌氧菌及是否有真菌感阴性菌、是需氧菌还是厌氧菌及是否有真菌感染。染。（1 1）要正确评价每一个临床应用的抗要正确评价每一个临床应用的抗菌药物，包括最新的抗菌药物菌药物，包括最新的抗菌药物 青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类内酰胺类- 单环菌素类 抗生素- 氨基糖苷类氨基糖苷类 头霉素类 大环内酯类大环内酯类 碳青霉烯类 四环素类 酶抑制剂类 抗菌药 - 利福霉素类 糖肽类 合成抗细菌药

6、-喹诺酮类喹诺酮类 合成抗菌药- 合成真菌药-氟康唑（2 2）不仅要熟悉掌握每一个药物的作）不仅要熟悉掌握每一个药物的作用原理及抗菌谱，更要熟悉了解每用原理及抗菌谱，更要熟悉了解每个药物的药动学及药效学个药物的药动学及药效学 方案方案时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位药理药理毒理毒理抗菌抗菌作用作用药动学药动学药效学药效学 吸收、分布吸收、分布 -生物利用度生物利用度 代谢、排泄代谢、排泄 -半衰期半衰期 血浓度、峰值、血浓度、峰值、MICMIC、MBCMBC、AUCAUC 投药方法、间隔投药方法、间隔 药物在作用部位达到并保持适当的浓度取决药物在作用部位达到并保持适当的浓度取决

7、于药物动力学，而药物在作用部位的浓度于药物动力学，而药物在作用部位的浓度与其所产生的药理效应决定于该药的药效与其所产生的药理效应决定于该药的药效学学 稳态血峰浓度与最低抑菌浓度比值稳态血峰浓度与最低抑菌浓度比值(Cssmax/MIC)(Cssmax/MIC) 抗生素后效应（抗生素后效应（PAE） 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素PAEPAE和和PA-SMEPA-SME示意图示意图药物浓度药物浓度时间时间MICPA-SMEPAE最低抑菌浓度概念最低抑菌浓度概念( Minimum Inhibitory Concentration)( Minimum Inhibit

8、ory Concentration)抑制细抑制细菌过夜生长所需的最低抗生素浓度是最菌过夜生长所需的最低抗生素浓度是最常用的体外抗菌活性评价指标。可以在常用的体外抗菌活性评价指标。可以在试管中或琼脂平板上测定抗菌药的试管中或琼脂平板上测定抗菌药的MICMIC。MIC在含有在含有1mg/L 1mg/L 和和0.5mg/L0.5mg/L青霉素的培养基中分别接种一株葡青霉素的培养基中分别接种一株葡萄球菌，培养过夜，如果细菌在含萄球菌，培养过夜，如果细菌在含0.5mg/L0.5mg/L青霉素的培养基青霉素的培养基上生长；而在含上生长；而在含1mg/L1mg/L青霉素的培养基上不生长，就认为青霉素的培养基

9、上不生长，就认为青霉素对该葡萄球菌的青霉素对该葡萄球菌的MICMIC为为1mg/L1mg/L。抗生素后效应抗生素后效应-PAE-PAE抗菌药作用于细菌一定时间，去除抗菌抗菌药作用于细菌一定时间，去除抗菌药，细菌的生长抑制作用仍可持续一段药，细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，这一段时间就是时间，这一段时间就是PAEPAEPAEPAE的概念对于理解临床用药方案很有的概念对于理解临床用药方案很有帮助帮助抗菌药作用于细菌一定时间，随着抗菌抗菌药作用于细菌一定时间，随着抗菌药浓度降低到低于药浓度降低到低于MICMIC水平，仍对细菌的水平，仍对细菌的生长有持续的抑制作用，这就是生长有持续的抑制作用，这就

10、是PA-SMEPA-SMEPA-SMEPA-SME的意义和的意义和PAEPAE相似相似体内抗菌活性体内抗菌活性体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床效果还受抗菌药体内代谢过程的影响效果还受抗菌药体内代谢过程的影响体内活性体内活性浓度依赖的抗菌药浓度依赖的抗菌药时间依赖的抗菌药时间依赖的抗菌药氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类链阳性菌素链阳性菌素四环素类四环素类 内酰胺类内酰胺类大环内酯类大环内酯类克林霉素克林霉素肟唑烷酮类肟唑烷酮类浓度超过浓度超过MBCMBC时时杀菌速度和杀菌杀菌速度和杀菌量与剂量（量与剂量（AUCAUC或药物峰浓度或药

11、物峰浓度）成正比成正比 药物浓度超过药物浓度超过MICMIC时杀菌速度时杀菌速度与药物剂量无关与药物剂量无关与药物浓度超过与药物浓度超过MICMIC的时间有关的时间有关 TMICTMIC TimeMICTimeMIC指药物浓度超过指药物浓度超过MICMIC的持续的持续时间，是预测抗菌药物临床疗效的参数时间，是预测抗菌药物临床疗效的参数，药物浓度一般指血药浓度，药物浓度一般指血药浓度，MICMIC一般一般指指MICMIC9090TMICTMIC表示方法表示方法 血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的绝对时间的绝对时间 血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的持续时间与两次给的持续时间与两次给药间隔

12、时间的百分比。药间隔时间的百分比。 TMICTMIC的意义的意义TMICTMIC9090值达到了值达到了40-50%40-50%，可以认为其，可以认为其 临床疗效满意临床疗效满意TMICTMIC9090值达到值达到60-70%60-70%，则其疗效很好，则其疗效很好 免疫抑制患者则要求免疫抑制患者则要求T TMBCMBCT TMBCMBC指血药浓度超过指血药浓度超过MBCMBC9090的持续的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。时间与两次给药间隔时间的百分比。 AUCAUC和和AUICAUIC（AUC/MICAUC/MIC） 用于氨基糖苷类和氟喹诺酮类等浓度依赖用于氨基糖苷类和氟喹诺酮类等浓度

13、依赖性抗菌药性抗菌药 药效的主要预测指标是峰浓度和总浓度，药效的主要预测指标是峰浓度和总浓度，即药时曲线下面积（即药时曲线下面积（AUCAUC）以及）以及AUCAUC和和MICMIC的比值。的比值。 AUICAUIC（AUC/MICAUC/MIC）的值应当在）的值应当在30%30%和和125%125%之间，比值越高，对严重感染的疗效及之间，比值越高，对严重感染的疗效及抑制耐药菌出现的效果更好抑制耐药菌出现的效果更好 抗生素浓度和抗生素浓度和MICMIC的比较的比较青霉素类头孢菌素类克拉霉素氨基糖苷类氟喹诺酮类阿奇霉素AUC/MICT MICAUC/MIC125:1T MIC 40%-50% 动

14、物模型：动物模型：AUIC较峰浓度较峰浓度/MIC 更重要更重要 临床：临床： 峰浓度超峰浓度超MIC 8-10倍，有效率倍，有效率90% 峰浓度高峰浓度高MIC 8-10倍，倍，耐药突株耐药突株治愈率治愈率AUIC病例数病例数临床临床动物动物病原菌清除时间病原菌清除时间（天数）（天数）1254580826.6AUIC=AUC/MIC参见参见Forrest et al. 1993 AAC, 39, 1075 浓度依赖性浓度依赖性：氨基糖苷类，喹诺酮类，硝基氨基糖苷类，喹诺酮类，硝基 咪唑类咪唑类 时间依赖性时间依赖性：（无：（无PAE）青霉素类，头孢菌）青霉素类，头孢菌素类，单环菌素类素类，单

15、环菌素类 时间依赖性时间依赖性：（有：（有 PAE）碳青霉烯类，糖肽）碳青霉烯类，糖肽类，大环内酯类，林可霉素类类，大环内酯类，林可霉素类防突变浓度（防突变浓度（mutant prevention mutant prevention concentration MPCconcentration MPC）是指防止耐药突变）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度；药物浓度；突变选择窗（突变选择窗（mutant selection window mutant selection window MSWMSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间）最低抑菌浓

16、度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗；的浓度范围即为突变选择窗； 抗菌药物的防突变浓度抗菌药物的防突变浓度 和突变选择窗和突变选择窗抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPCMPC，不仅可以治疗成，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MICMIC，自然不能达，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。细菌产生耐药必须满

17、足两个条件：细菌产生耐药必须满足两个条件：（1 1）耐药突变株的产生）耐药突变株的产生（2 2）在菌群中得到选择性优势增菌）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。除。 目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增突变，就可能成为优势生长群而富集扩增； 如果抗菌药物达到较高的临界浓度如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPCMPC时，病原菌

18、生长必须同时发生两次或更多时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株药突变的频率极低，耐药突变株 出现的可出现的可能性极小。能性极小。 MPCMPC正是基于这一思想，提高药物浓度正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。长，从而解决耐药问题。传统理论：在抗菌药物浓度低于传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC MIC 时时, ,耐药突变耐药突变菌株易被诱导

19、产生菌株易被诱导产生, ,从而导致细菌耐药从而导致细菌耐药; ;MSWMSW理论：只有药物浓度高于理论：只有药物浓度高于MIC MIC 并低于并低于MPCMPC时时, ,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的这种区别是非常重要的, ,因为传统的超过因为传统的超过MIC MIC 的药的药物推荐治疗剂量物推荐治疗剂量, ,很可能使药物浓度落在很可能使药物浓度落在MSW MSW 内内, ,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC MIC 的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集的治疗浓度不会

20、导致耐药突变菌株的选择性富集, ,因它可使整个病原菌群增强因它可使整个病原菌群增强, ,同时相对地增加了耐同时相对地增加了耐药突变菌株数量药突变菌株数量, ,而这些耐药突变菌株在以后的抗而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增菌药物治疗中将被选择性富集扩增。MSWMSW理论与传统的药效理论理论与传统的药效理论 MPCMPC和和MSWMSW概念提供了一个限制耐药突概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限限制耐药突变菌株富集扩增制耐药突变菌株富集扩增“，阻断第一步，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低耐药突变。通过选择更

21、理想的药物（低MPCMPC、窄、窄MSWMSW）、调整剂量方案、联合）、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小用药以关闭或尽量缩小MSWMSW，从而减少，从而减少耐药突变株富集扩增的机率，减少耐药耐药突变株富集扩增的机率，减少耐药。 缩小缩小MSWMSW缩短血浆缩短血浆( (或组织、器官或组织、器官) ) 药物浓度在药物浓度在MSWMSW中的中的时间。时间。减少减少MPC MPC 和和MIC MIC 的差距的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭药物联合应用关闭MSWMSW 当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时当两种不同作用机制抗菌

22、药物联合应用并同时处于各自的处于各自的MICMIC之上时，细菌需要同时发生两种耐之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭用提供了一种关闭MSWMSW的途径，即使这些药物各自的途径，即使这些药物各自都有非常高的都有非常高的MPC MPC 。 CIP=ciprofloxacin; LEV=levofloxacin; MOX=moxafloxacin; GAT=gatifloxacin; Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998; abstract F-87. Turrnid

23、ge. Drugs 1999;38(supp 2):29.新氟喹诺酮类药物与新氟喹诺酮类药物与MPCMPC和和MSWMSW 譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点可使可使MSWMSW明显缩小，减少耐药突变株的产明显缩小，减少耐药突变株的产生：生：（1 1）有较强的杀灭突变菌株的活性，具）有较强的杀灭突变菌株的活性，具有较低的有较低的MPCMPC；（2 2）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可提高对野生敏感菌的提高对野生敏感菌的MICMIC，缩小选择窗；，缩小选择窗；（3 3）同时对拓扑异构酶）同时对拓扑异构酶II II、IV IV 产生抑

24、制产生抑制 作用，所以其耐药性的发展缓慢。作用，所以其耐药性的发展缓慢。（3 3）要正确的判断重症感染，早期经）要正确的判断重症感染，早期经验治疗，降低死亡率、降低耐药性验治疗，降低死亡率、降低耐药性 “一开始就控制它一开始就控制它”正确的初始治疗适当的经验治疗正确的初始治疗适当的经验治疗2005 ATS 2005 ATS 指南指南HAPHAP、HCAPHCAP和和VAPMDRVAPMDR的危险因素的危险因素初始适当经验治疗初始适当经验治疗重视适时降级重视适时降级应用应用最广谱抗生素最广谱抗生素改善预后改善预后( (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间时间) )针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本效益比减少耐药发生，提高成本效益比并非所有并非所有ICU重症患者重症患者 的感染都是的感染都是MDR细细菌引起，广谱抗生素的过度使用，必然导菌引起，广谱抗生素的过度使用，必然导致细菌的耐药率进一步升高。致细菌的耐药率进一步升高。近期的一项针对近期的一项针