缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release ...

1、1 缓释、控释制剂缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release preparations2第一节第一节 概概 述述(Introduction)(Introduction)一缓释、控释一缓释、控释制剂的概念制剂的概念 1缓释制剂缓释制剂(sustained-release preparations)：是指通过延缓药物从制剂中释放速率，降低药物进入机体的速率从而延长药物的作用时间达到更好的治疗效果的一类制剂。2控释制剂（控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓

2、度范围内的一类制剂。34控释制剂控释制剂从广义上认为，控释制剂可分为定速、定位与定时控从广义上认为，控释制剂可分为定速、定位与定时控释制剂释制剂。（1）定速控释制剂（）定速控释制剂（time-controlled release preparations ）：）：（2）定位控释制剂（）定位控释制剂（site-controlled release preparations）：）：（3）定时控释给药系统（）定时控释给药系统（time- controlled release preparations）：）：5二、缓释、控释制剂的类型二、缓释、控释制剂的类型根据给药途径不同缓释、控释制剂分为：1口服缓

3、释、控释制剂：口服缓释、控释制剂：。2植入型缓释、控释制剂：植入型缓释、控释制剂：3注射给药制剂：注射给药制剂：4经皮吸收控释制剂：经皮吸收控释制剂：5眼用缓、控释制剂：眼用缓、控释制剂：6三、口服缓释、控释制剂三、口服缓释、控释制剂 1 1、类型、类型缓释、控释制剂缓释、控释制剂骨架型骨架型不溶性骨架片不溶性骨架片亲水性骨架片亲水性骨架片溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片水不溶性膜包衣片水不溶性膜包衣片微孔膜包衣片微孔膜包衣片渗透泵片渗透泵片贮库型贮库型骨架型：骨架型：药物以分子、微晶或微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。贮库型：贮库型：药物被包裹在高分子聚合物膜内。以片剂为例又分为：以片剂为例又分为

4、：72 2、口服缓释、控释制剂的特点、口服缓释、控释制剂的特点（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服药顺应性。药顺应性。（2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有效性。效性。（3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治

5、疗效果等。效果等。普通制剂的血药浓度示意图普通制剂的血药浓度示意图缓释制剂的血药浓度示意图缓释制剂的血药浓度示意图8第二节第二节 缓释、控释制剂释药机制与方法缓释、控释制剂释药机制与方法一、溶出速率控制（一、溶出速率控制（Control the rate of Control the rate of disolutiondisolution）机制：机制：通过材料的缓慢的溶蚀（或溶解）特性来控制药物的溶出速率，达到药物缓释与控释的目的。在这类制剂中药物的溶出是药物释放的限速步骤，制剂中的药物溶出过程服从Noyes-whitney方程方程，即公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面

6、积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。)(ddtsDCCAktC9方法：方法：1以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型或包衣型片剂、小丸及颗粒。或包衣型片剂、小丸及颗粒。2降低药物的溶解度或溶出速率，降低药物的溶解度或溶出速率，10二、扩散速率控制二、扩散速率控制 （Control the rate Control the rate of diffusion of diffusion ）机制：机制：采用不溶性材料制备缓释、控释给药制剂，药物通过膜孔或孔道扩散释放药物。通常所用的材料是不溶性的聚合物，这样的制剂分为通过包衣膜扩散（贮库型）与通过骨架扩散（

7、骨架型）。111 1、通过包衣膜扩散（贮库型）的药物制剂、通过包衣膜扩散（贮库型）的药物制剂（1）水不溶性包衣膜：）水不溶性包衣膜： 药物组成的芯即贮库，周围由不溶性聚合物膜包围不溶性聚合物膜包围，膜的性质决定药物释放速率，药物的释放服从Ficks第一扩散定律，即：公式中dM/dt：释放速率；A：面积；D：扩散系数；k：药物在膜与囊心之间的分配系数；L：包衣层厚度；：膜内外药物的浓度差。特点：特点：（1）当A、L、D、k 与C保持恒定，则释放速度就是常数，为零级释放过程。实际上这种制剂很难保持所有参数不变，所以药物的释放将不服从零级释放规律。（2）释药后有残余骨架。（3）一旦膜受损，则可导致毒

8、性。LCADktMdd12（2）微孔膜包衣）微孔膜包衣： 若在膜材中加有适量的致孔剂（水溶性材料），当包衣制剂与若在膜材中加有适量的致孔剂（水溶性材料），当包衣制剂与水性介质接触时，致孔剂溶解，形成水溶液填充的微孔，溶解水性介质接触时，致孔剂溶解，形成水溶液填充的微孔，溶解的药物通过这些孔道扩散出来。药物的释放速率服从下列公式：的药物通过这些孔道扩散出来。药物的释放速率服从下列公式： 公式中各符号的物理意义同上。公式中各符号的物理意义同上。特点：特点：（1）膜内药物维持饱和浓度，且膜内外存在漏槽状态，可获得零级或接近零级的药物释放（2）并可通过改变聚合物膜的特性与膜孔来控制药物的释放速率，（3

9、）释药后有残余骨架。（4）一旦膜受损，则可导致毒性。LCADtMdd132 2通过骨架扩散（骨架型）的药物制剂通过骨架扩散（骨架型）的药物制剂 骨架型给药制剂骨架型给药制剂是将药物均匀分散在不溶性聚合物骨架中，药物在包覆于系统外层的溶液中溶解，然后扩散出骨架，这个过程在溶液与固体药物之间的界面持续进行，使固体药物不断溶出。这种扩散控制的系统，要求骨架内药物颗粒溶出速率必须显著大于扩散速率，即药物有很好的溶解度。14药物通过骨架中弯曲孔道扩散速率符合Higuchi方程，即：公式中Q：单位面积在时间t的释放量；D：扩散系数；P：骨架中的孔隙率；S：药物在释放介质中的溶解度；：骨架中的弯曲因素；C：

10、药物在骨架中的含量。此公式的假定条件：此公式的假定条件：（1）药物释放时保持伪稳态（pseudo steady state）；（2）CS，即存在过量的溶质；（3）理想的漏槽（sink condition）状态；（4）药物颗粒比骨架小得多；（5）D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。tSPCCDSQ2)5 . 0(15此类制剂易于制备，但不易达到零级释放。扩散控制的骨架型给药系统的制剂有：硫酸亚铁缓释片、普鲁卡因酰胺缓释片等。方法：（方法：（1）包衣；（）包衣；（2）微囊化；（）微囊化；（3）制成不）制成不溶性骨架片；（溶性骨架片；（4）增加介质的黏度（注射剂）增加介质的黏度（注射剂与液体制剂

11、）；（与液体制剂）；（5）制成）制成W/O型型乳剂等。乳剂等。16三、溶蚀（或溶解）三、溶蚀（或溶解）扩散控制（扩散控制（Control the rate of Control the rate of erosion and diffusionerosion and diffusion）o 机制：机制：溶蚀-扩散控制的给药系统是溶出限速和扩散限速相结合的过程，一般用可溶蚀的厚块、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。o 公式中的n值，对于球形模型n为3，对于圆筒形模型n为2，对于厚块形模型n为1；是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高；Mt是t时的释放量；M是开始的释放量；C0为骨架中单位体积的量。o

12、 共同特点：共同特点：药物（可溶性药物）通过孔道扩散与骨架材料的溶蚀而释放出药物。由于聚合物溶解或溶蚀，药物扩散的路径长度在改变，形成移动界面扩散系统。药物释放的影响因素较多，释药动力学较难控制。ntCtkMM0011171溶蚀性（蜡质）骨架片溶蚀性（蜡质）骨架片释药特点：释药特点：一方面药物（可溶性药物）通过孔道扩散，另一方面阻滞剂在水中被酸或酶水解或酶解而控制释药，释药后无残留材料。2亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片释药特点：释药特点：药物溶解在骨架聚合物中，当与水接触时，药物溶解并从溶胀的骨架中扩散出来，释放速度取决于聚合物的溶胀速度、药物溶解度和在骨架中溶解的药量，这种制剂通常不易发生

13、突释，因为聚合物溶胀在药物释放之前，释药后无残留材料。18四、渗透压控制（四、渗透压控制（Control the rate of osmosisControl the rate of osmosis） 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速释放药物。如口服渗透泵片。1渗透泵片结构：渗透泵片结构：（1）片芯（药库）：）片芯（药库）：为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；（2）包衣半透膜：）包衣半透膜：外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。（3）释药孔：）释药孔：在片面的一侧或两侧用激光开一细孔。192释药过程：释药过程：当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药

14、物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。3渗透压释药原理可用下式说明：渗透压释药原理可用下式说明：式中, dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数，为渗透压差为渗透压差，A为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的 、k、A、L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。LCkAtMsdd204影响药物释放的因素：影响药物释放的因素：（1）半透膜的厚度：越厚越慢。（2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大，越有利于水的渗透。（3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。（4）释药小孔直径：

15、越小，释药慢，反之则快。（5）片剂的大小：越大，释药越快。5特点特点（1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定释放药物。理论上药物的释放与药物的性质无关。（2）体内外相关性好。（3）材料易得，工艺简单，但激光打孔设备较昂贵。21五、离子交换交换法（五、离子交换交换法（Ion-exchangeIon-exchange） 机制：机制：有机胺类药物的盐与阳离子交换树脂的氢离子交换后，或有机羧酸盐或磺酸盐与阴离子交换树脂形成药树脂（复合物），此此类药树脂中的药物被胃肠道中的正、负离子类药树脂中的药物被胃肠道中的正、负离子置换出来。置换出来。因此具有缓释作用。 （树脂+-药物-）+ X- （树

16、脂+-X-）+ 药物- （树脂-药物+）+ Y+ （树脂-Y+）+ 药物+ 适用范围：适用范围：只适于解离型、小剂量的药物。 22第三节第三节 口服缓释、控释制剂的设计口服缓释、控释制剂的设计一、药物的选择（一、药物的选择（Selection of drugSelection of drug）（一）药物的理化性质（一）药物的理化性质1药物的剂量：药物的剂量：单剂量最大为单剂量最大为 0.51.0g。2pKa、解离度：、解离度：对弱酸弱碱性药物，应注意消化道pH对药物释放的影响，非解离型药物易通过生物膜。3溶解度：溶解度：溶解度0.01mg/ml，本身具有缓释作用。4分配系数：分配系数：药物的油

17、水分配系数不宜过大或过小。5药物的状态：液体药物的状态：液体药物制备缓控释制剂较困难，最好先固体化（如微囊化）。6稳定性：胃中不稳定的药物稳定性：胃中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本辛，不宜制成缓释、控释制剂。23（二）药物的生物因素（二）药物的生物因素1根据药物半衰期：根据药物半衰期： t1/228h适宜适宜，如：5-单硝酸异山梨醇（t1/2为5 h）、茶碱（38 h）、心得安（3.14.5 h）等。24ht1/21h，不适宜制成该类制剂2根据药物吸收与吸收部位：根据药物吸收与吸收部位： 在胃与小肠均有吸收的药物，吸收的最大半衰期应控吸收的最大半衰期应控制在制在34hr（Ka=0.170.2

18、3h-1），），以保证药物在812hr内完全吸收；在十二指肠与空肠有吸收的药物，应设计成胃内漂浮制剂；一般吸收速度常数一般吸收速度常数低的药物不太适于制备口服缓释、控释制剂。低的药物不太适于制备口服缓释、控释制剂。3根据药物代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成根据药物代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。24二、二、辅料的选择辅料的选择1骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料（1）溶蚀性骨架材料）溶蚀性骨架材料(疏水物质疏水物质)： 1）脂肪与脂肪酸类：单甘酯、氢化植物油、矿（动）物油、硬脂酸类等 2）蜡类：蜂蜡、巴西棕榈蜡、虫蜡。 3）脂肪醇类：

19、十六醇、十八醇等（2）亲水骨架材料：）亲水骨架材料： 1）纤维素及其衍生物类：MC、CMC-Na、HPMC（高黏度） 2）多糖类： 3）其他：PVP、卡波普等。（3）不溶性骨架材料：）不溶性骨架材料： EC（Surelease, Aquacoat）、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶, 肠溶材料肠溶材料CAP, HPMCP, Eudragit L/S 100等）。252包衣膜阻滞材料包衣膜阻滞材料（1）不溶性膜包衣材料：）不溶性膜包衣材料：EC、醋酸纤维素（CA）等（2）肠溶材料：）肠溶材料： CAP, HPMCP, Eudragit L/S 100等。（3）微孔膜致孔材料：）微孔膜致孔

20、材料：PEG、PVA、PVP、SLS 糖、盐等26三、设计要求三、设计要求1生物利用度（生物利用度（bioavaibility ）：生物利用）：生物利用度应为普通制剂的度应为普通制剂的80%120%；若药物的吸收主要在胃和小肠，可设计12h服药一次，若药物在大肠也有吸收，可设计成24h服药一次。2峰浓度与谷浓度比：峰浓度与谷浓度比：缓、控释制剂的稳态血药峰浓度与谷浓度比应小于普通制剂。据此半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计12h服药一次。而半衰期长、治疗指数较宽的药物，可设计24h服药一次。27第四节第四节 缓释、控释制剂的制备缓释、控释制剂的制备一、骨架型缓释、控释制剂一、骨架型缓释、控释制

21、剂 骨架片（骨架片（matrix tablet）：）：是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过多种机理释放药物，使药物缓慢释放。28缓、控释骨架片分类缓、控释骨架片分类29（一）亲水凝胶骨架片（一）亲水凝胶骨架片（hydrophilic gel matrix tablets hydrophilic gel matrix tablets ）1处方组成处方组成 主药主药 +亲水凝胶材料亲水凝胶材料 + 其他辅料其他辅料2药物的释放特点：药物的释放特点：药物的溶解性能不同，释药机制不同，溶解度大的药物，以扩散速率方式释药，溶解度小的药物，凝胶

22、的溶蚀速率决定药物的释放速率。最后凝胶完全溶解，药物全部释放。30（二）溶蚀性骨架片（二）溶蚀性骨架片（biorodiblebiorodible matrix tablets matrix tablets）1处方组成处方组成 主药主药 + 溶蚀性材料溶蚀性材料 + 其他辅料其他辅料2药物的释放特点：药物的释放特点：药物与辅料（水溶性）通过孔道扩散与载体材料的溶蚀控制药物的释放。最后材料全部溶蚀，药物全部释放。31（三）不溶性骨架片（三）不溶性骨架片（insoluble matrix tabletsinsoluble matrix tablets）1处方组成处方组成 主药（水溶性）主药（水溶性）

23、 + 不溶性骨架材料不溶性骨架材料 + 其他辅料其他辅料2药物的释放特点：药物的释放特点：通过孔道扩散释放药物，药物释放后骨架整体排出体外。控释限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架中扩散出来。（有时释放不完全）32二、膜控型缓释、控释制剂的制备二、膜控型缓释、控释制剂的制备 膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂：主要适用于水溶性药物，采用适宜的包衣液与包衣工艺对片剂、小丸进行包衣，达到缓释、控释的目的。如图：33三、渗透泵片的制备（三、渗透泵片的制备（Preparation of osmotic pump Preparation of osmotic pump tabletstablets）1渗透泵片组成：渗透泵片组成：主药主药 + 渗透剂或渗透压活性物质、推动剂渗透剂或渗透压活性物质、推动剂 + 半渗透膜材半渗透膜材（1）渗透剂或渗透压活性物质：）渗透剂或渗透压活性物质：氯化钠、葡萄糖或乳糖等（2）推动剂：）推动剂：吸水膨胀物质，如：聚环氧乙烷（3）半渗透膜材：）半渗透膜材：醋酸纤维素342渗透泵片结构（见图）渗透泵片结构（见图）基本结构：片芯、半透膜与释药孔基本结构：片芯、半透膜与释药孔形形 式：单室或双室式：单室或双室353药物的释放过程药物的释放过程 口服后通过半透膜片芯吸水膨胀，产生膜内外压差（膜内4053kPa，膜外760kPa）药物通过小孔向膜