系统性红斑狼疮(较全面)

1、,系统性红斑狼疮(SLE),课时目标,1.熟悉狼疮的病因病理。 2.掌握狼疮的诊断治疗。 3.了解狼疮的并发症。,概念,一种表现有多系统损伤的慢性系统性自身免疫病。 血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。 病程以缓慢与急性发作交替为特点， 内脏损害，预后差。,我国患病率为0.7/1000至1/1000, 西方国家1/2000. 女性多见。尤其是20-40岁女性。,系统性红斑狼疮,多种 自身 抗体 存在,多系 统损 害,病因,遗传 环境因素 雌激素,遗传因素,为多基因病，多个基因在某种条件下相互作用，改变正常耐受性而致病。 单卵双胞胎发病率为40%。 双卵双胞胎为3%。 家族发病率为13%。

2、不同人种发病率不同。,环境因素,日光、紫外线照射，使皮肤凋亡，新抗原暴露成为自身抗原。 药物（并屈嗪、青霉素胺、磺胺类药物）、化学试剂、微生物病原体也可诱发。,雌激素因素,发病率女性高于男性。 在更年期前阶段为9；1，儿童及老人为3：1。,发病机制,外来抗原引起人体B细胞活化.在易感者因免疫耐受体减弱,B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合,并将抗原递呈给T细胞,使之活化,在T细胞活化刺激下,B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体,造成大量组织损伤. 致病性自身抗体 致病性免疫复合物 T细胞和NK细胞功能失调,(一)致病性自身抗体,以IgG型为主，与自身抗原有很高的亲和力，如DNA抗体

3、可与肾组织直接结合导致损伤； 抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血； 抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞； 抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征(血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产)，抗核糖体抗体又与NPSLE相关。,(二)致病性免疫复合物,SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物(IC)由自身抗体和相应自身抗原相结合而成，IC能够沉积在组织造成组织的损伤。本病IC增高原因有： 清除IC的机制异常； IC形成过多(抗体量多)； 因IC的大小不当而不能被吞噬或排出。,(三)T细胞和NK细胞功能失调,SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞功能失

4、调，不能产生抑制cD4+T细胞作用，因此在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫持续存在。 NK细胞：自身免疫细胞 CD8+T细胞:表达CD8分子的T细胞,致病性自身抗体,IgG型,与自身抗原有很高的亲和力 抗血小板抗体 血小板减少 抗红细胞抗体 红细胞破坏,溶贫 抗SSA抗体(Ro) 新生儿心脏传导阻滞 抗磷脂抗体 抗磷脂抗体综合征 抗核糖抗体 神经精神狼疮,致病性免疫复合物增高的原因有:,清除IC的 机制如补 体受体或 Fc受体 异常或早 期补体成 分低下,IC形成 过多（抗 体量多）,因IC的 大小不 当而不 能被吞 噬或排

5、出,病理改变,炎症反应和血管异常 可出现于任何组织器官,免疫复合物的沉积,抗体的直接侵袭,血管壁 的炎症 和坏死 继发血栓,局部组 织缺血 和功能 障碍,受损器官的特征性改变是:,苏木紫小体:细胞 核受抗体作用变性 为嗜酸性团块 洋葱皮样改变:小动脉周围有显著向心性纤维增生,明显表现于脾中央动脉,以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性,而形成赘生物.,临床表现,(一)全身症状 活动期患者大多数有全身症状。约90的患者在病程中出现各种热型的发热，尤以低、中度热为常见，发热应除外感染因素，尤其是在免疫抑制剂治疗中出现的发热。此外 尚可有疲倦、乏力、体重下降等。,(二)皮肤与黏膜,80患者在病程

6、中出现皮疹，损害呈多形性，以水肿型红斑多见。以颊部呈蝶形分布的红斑、盘状红斑、指掌部和甲周红斑、指端缺血、面部及躯干皮疹，其中以颊部蝶形红斑、甲周红斑、指端远端下红斑最具特征性。另一种为斑丘疹，有痛痒感，可局限或泛发。,皮损消退后可出现表皮萎缩，色素沉着，角化过度。,与SLE相关的特殊皮肤型红斑狼疮有,亚急性皮肤型红斑狼疮：皮疹广泛，位于暴露部位，病变表浅，呈对称性，有时尚可形成疱状或大疱状，愈合不留瘢痕； 深层脂膜炎型：此型较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层，不累及表皮，表现为皮下结节，但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐形。40患者在日晒后出现光过敏，有的甚至诱发SLE的急性发作。浅表皮肤血

7、管炎可表现为网状青斑，30患者在急性期出现口腔溃疡伴轻微疼痛，40患者有脱发，30患者有雷诺现象。SLE皮疹多无明显瘙痒，明显瘙痒者提示过敏，免疫抑制剂治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。接受激素和免疫抑制剂治疗的SIE患者，若不明原因出现局部皮肤灼痛，有可能是带状疱疹的前兆。在免疫抑制和(或)抗生素治疗后的口腔糜烂，应注意口腔真菌感染。,(三)浆膜炎,半数以上患者在急性发作期出现多发性浆膜炎，包括双侧中小量胸腔积液，中小量心包积液。,(四)肌肉骨骼,关节痛是常见的症状之一，出现在指、腕、膝关节，伴红肿者少见。常出现对称性多关节疼痛、肿。10的患者因关节周围肌腱受损而出现Jaccot-d关节病，

8、其特点为可复的非侵蚀性关节半脱位，可以维持正常关节功能，关节X线片多无关节骨破坏。可以出现肌痛和肌无力，510出现肌炎。有小部分患者在病程中出现股骨头坏死，目前尚不能肯定是由于本病所致，或为糖皮质激素的不良反应之一。,(五)肾,几乎所有患者的肾组织都有病理变化，临床表现差异大，可有无症状蛋白尿或血尿，高血压，甚至肾病综合征、急进性肾炎综合征等，晚期尿毒症。,(六)心血管,患者常出现心包炎，可为纤维蛋白性心包炎或渗出性心包炎，但心包填塞少见。约10患者有心肌损害，可有气促、心前区不适、心律失常，严重者可发生心力衰竭导致死亡。可出现疣状心内膜炎，病理表现为瓣膜赘生物，与感染性心内膜炎不同，其常见于

9、二尖瓣后叶的心室侧，且并不引起心脏杂音性质的改变。通常疣状心内膜炎不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎。SLE可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST_T改变，甚至出现急性心肌梗死。除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化，抗磷脂抗体导致动脉血栓形成。,(七)肺,可有胸膜炎，多为干性，也可有胸腔积液，多为中小量、双侧性。除因浆膜炎所致外，部分是因低蛋白血症引起的漏出液。患者可发生狼疮肺炎，表现为发热、干咳、气促，肺X线可见片状浸润阴影，多见于双下肺，有时与肺部继发感染很难鉴别。sLE所引起的肺间质性病变主要是急性和亚急性期的磨玻璃样改变和慢性期

10、的纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功有色检查常显示弥散功能下降。,约2患者合并弥漫性肺泡出血(DAH)，病情凶险，病死率高达50以上。临床主要表现为咳嗽、咯血、低氧血症、呼吸困难，胸片显示弥漫肺浸润，血红蛋白下降及血细胞比容减低常是较特征性表现。对于临床症状不典型、鉴别诊断有困难的患者，在肺泡灌洗液或肺活检标本的肺泡腔中发现大量充满含铁血黄素的巨噬细胞，或者肺泡灌洗液呈血性，而无脓液或其他病原学证据，对于DAH的诊断具有重要意义。1020sLE存在肺动脉高压，其发病机制包括肺血管炎、雷诺现象、肺血栓栓塞和广泛肺间质病变。,(八)神经系统,又称神经精神狼疮。多在急性期或终末期出现。

11、各种精神障碍，如躁狂、幻觉、妄想等。,轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。存在上述表现，并除外感染、药物等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断NILSLE。少数患者出现脊髓损伤，表现为截瘫、大小便失禁等，虽经治疗后往往有后遗症，脊髓的磁共振检查可明确诊断。有NP-SLE表现的均为病情活动者。引起NP_SLE的病理基础为脑局部血管炎的微血栓，来自心瓣膜赘生物脱落的小栓子，或有针对神经细胞的自身抗体，或并存抗磷脂抗体综合征。中枢神经受累者腰椎穿刺检查一部分颅内压升高，脑脊液蛋白量增高，白细胞数增高，少数病例葡萄糖量减

12、少。影像学检查对NPSLE诊断有帮助。,(九)消化系统表现,约30患者有食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻或腹水等，其中部分患者以上述症状为首发，若不警惕，易于误诊。约40患者血清转氨酶升高（肝病），出现肝肿大，黄疽。少数可并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，这些往往与SLE活动性相关。消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关。有消化道症状者需首先除外继发的各种常见感染、药物不良反应等病因。,(十)血液系统表现,活动性SLE中血红蛋白下降、白细胞和(或)血小板减少常见。其中10属于coombs试验阳性的溶血性贫血。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。约20患者有

13、无痛性轻或中度淋巴结肿大，以颈部和腋下为多见。淋巴结病理往往表现为淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎。约15患者有脾大。,(十一)抗磷脂抗体综合征（APS）,可以出现在sLE的活动期，其临床表现为动脉和(或)静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE患者血清可以出现抗磷脂抗体不一定是APS，APS出现在SLE为继发性APS 。,(十二)干燥综合征,有约30的sLE有继发性干燥综合征并存，有唾液腺和泪腺功能不全。,(十三)眼,约15患者有眼底变化，如出血、视乳头水肿、视网膜渗出物等。其原因是视网膜血管炎。另外血管炎可累及视神经，两者均影响视力，重者可

14、数日内致盲。早期治疗，多数可逆转。,系统性红斑狼疮主要症状的发生率,(引自 Textbook of Rheumatology,3rd.,New York,1989),消化系统,眼,抗磷脂抗 体综合征,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥 综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,浆膜炎,关节痛,肌痛,股骨头 坏死,肌肉骨骼,神经精神狼疮(NP狼疮),精神 障碍,头痛,意识 障碍,癫痫,偏瘫,呕吐,NP狼疮的病理基础,脑局部血管炎的微血栓,心瓣膜赘生物的小栓子,针对神经细胞的自身抗体,抗磷脂抗体综合征,蝶形红斑,面部及躯干皮疹,雷诺氏现象,指掌部 红斑

15、,盘状红斑,特殊皮肤类型：,亚急性皮肤性红斑狼疮:皮疹广泛,位于暴露部位,病变浅表,呈对称性,有时尚可形成疱状或大疱状,愈后不留瘢痕 深层脂膜炎型:累及真皮深层及皮下脂肪层,不累及表皮,表现为皮下结节,但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐行。,蝶形红斑,盘状狼疮,系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹,手指血管炎,系统性红斑狼疮：手指坏疽,亚急性皮肤型红斑狼疮： 鳞屑丘疹样皮疹,亚急性皮肤型红斑狼疮： 环形皮疹,日晒后 大疱样皮疹,视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血,从直肠延续到乙状结肠弥漫性黏膜充血、发红、水肿，糜烂红斑呈点状分布，血管纹理欠清晰。上两图为直肠，下两图为乙状结肠,消化系统,可以有食欲

16、不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等，可以为首发症状。 肝功异常 急腹症:胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，常是SLE发作和活动的信号。 与肠壁和肠系膜的血管炎有关。,血液系统,贫血 白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少 血小板减少 无痛性淋巴结肿大 脾大,抗磷脂抗体综合征,血小板减少,动静脉 血栓形成,习惯性 自发性流产,APS,一般检查,自身抗体,补体,狼疮带试验,肾活检病理,影像学检查,血常规 尿常规 血沉,抗磷脂抗体 抗核抗体谱 抗组织 细胞抗体,C3 C4 CH50,诊断 治疗 预后,MRI CT,实验室和其他辅助检查,SLE50% 代表SLE 活动性,抗核抗体谱,抗核抗体,抗dsDNA抗体,抗ENA抗体

17、,rRNP,Sm,RNP,SSB,SSA,(一)一般检查,血、尿常规的异常代表血液系统和肾受损。血沉增快表示疾病控制尚不满意。,(二)自身抗体,患者血清中可以查到多种自身抗体，它们的临床意义是SLE诊断的标记、疾病活动性的指标及可能出现的l临床亚型。常见而且有用的自身抗体依次为抗核抗体谱、抗磷脂抗体和抗组织细胞抗体。 1抗核抗体谱 抗核抗体(ANA)、 抗双链DNA(ds-DNA)抗体、 抗ENA(可提取核抗原)抗体。,(1)ANA：见于几乎所有的SLE患者，由于它特异性低，它的阳性不能作为SI。E与其他结缔组织病的鉴别。 (2)抗dsl)NA抗体：诊断SLE的标记抗体之一，多出现在SLE的活

18、动期，抗dsDNA抗体的含量与疾病活动性密切相关。 (3)抗ENA抗体谱：是一组临床意义不相同的抗体： 1)抗Sm抗体：诊断sLE的标记抗体之一。特异性99，但敏感性仅25，有助于早期和不典型患者的诊断或回顾性诊断，它与病情活动性不相关。 2)抗RNP抗体：阳性率40，对sLE诊断特异性不高，往往与SLE的雷诺现象和肌炎相关。 3)抗SSA/Ro抗体：往往出现在亚急性皮肤性红斑狼疮。SLE合并干燥综合征时有诊断意义。有抗SSA/Ro抗体的母亲所产婴儿易患新生儿红斑狼疮综合征。 4)抗SSB/La抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同，但阳性率低于抗SSA(Ro)抗体。 。 5)抗rRNP抗体：血清

19、中出现本抗体代表SLE的活动，同时往往提示有神经精神狼疮或其他重要内脏的损害。,2抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等对自身不同磷脂成分的自身抗体。结合其特异的临床表现可诊断是否合并有继发性APS。 3抗组织细胞抗体抗红细胞膜抗体，现以Coombs试验测得。抗血小板相关抗体导致血小板减少，抗神经元抗体多见于神经精神狼疮。 4其他有少数的患者血清出现RF、和抗中性粒细胞胞浆抗体。,(三)补体,目前常用的有总补体(CH50)、C3和C4的检测。补体低下，尤其是C3低下常提示有SLE活动。C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性(C4缺乏)的表现。,(四)狼疮带试验

20、,用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有否免疫球蛋白(Ig)沉积带。SLE的阳性率约50，狼疮带试验阳性代表sLE活动性。必须采取腕上方的正常皮肤作检查，可提高本试验的特异性。,(五)肾活检病理,对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值，尤其对指导狼疮肾炎治疗有重要意义。如肾组织示慢性病变为主，而活动性病变少者，则对免疫抑制治疗反应差；反之，治疗反应较好(详见所附狼疮肾炎)。,(六)X线及影像学检查,有助于早期发现器官损害。如头颅MRI、CT对患者脑部的梗死性或出血性病灶的发现和治疗提供帮助；高分辨CT有助于早期肺间质性病变的发现。超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏

21、感性而有利于早期诊断。,狼疮细胞,抗核抗体：周边型,抗核抗体：弥散型,抗核抗体：核仁型,免疫双扩散,狼疮的诊断标准,神经系统异常,D盘状狼疮,蝶形红斑,浆膜炎,肾脏异常,非侵蚀性关节炎,日光过敏,造血系统损害,口腔溃疡,免疫学异常,抗核抗体,LUPUS诊断标准（MD+SOAPBRAIN）,1997年 ARA修订的SLE分类标准-1,1997年ARA修订的SLE分类标准-2,1997年ARA修订的SLE分类标准-3,1997年ARA修订的SLE分类标准-4,狼疮鉴别诊断,类风湿关节炎 各种皮炎 癫痫病 精神病 特发性血小板减少 性紫癜 原发性肾小球肾炎 其他结缔组织病 药物性狼疮,狼疮病情的判断

22、,疾病的活动性或有急性发作 疾病的严重性:依据于受累器官的部位和程度.出现脑受累表明病变严重;出现肾病变者,严重性高于仅有发热、皮疹者； 合并症：有肺部或其他部位感染、高血压、糖尿病等则往往使病情加重。,轻型和重型SLE,轻型:发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累。 重型:具有上述症状，同时伴有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。,SLE活动标准,1.发热 2.关节痛 3.红斑 4.口腔溃疡或大量脱发 5.ESR 增快 (30mm/h) 6.低补体血症 7.白细胞下降 (4000/dl ) 8

23、.低白旦白血症 (3.5g/dl以下) 9.LE细胞阳性 判定:9项标准中3项以上阳性者,可判定SLE为活动期,狼疮的治疗,糖皮质激素 免疫抑制剂 丙种球蛋白 控制合并症 及对症治疗 一般治疗,糖皮质激素,1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松。 1949年Hench首先用它治疗RA并获得神奇效果，但很快发现它有许多副作用。 尽管它在临床应用以近半个世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。,无活性的受体与 HSP90形成复合物,激素跨膜与受体结合 使受体构象变化,激素受体复合物与 HSP90解离,受体二聚体与核内的激素 反应元件结合,激活或抑制靶基

24、因的转录,1,2,3,4,激素的作用机制,糖皮质激素类药物的比较,糖皮质激素剂量,SLE的治疗,通常早晨一次口服，如病情无改善,可将每日强的松量分23次服用，或增加每日剂量。对有重要脏器受累,乃至出现狼疮危象者，可以使用甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量为500-1000 mg，每天1次，连续3天为1疗程，疗程间隔期5-30天，间隔期和冲击后需口服泼尼松0.5-1mg/kg/d。最大剂量一般不超过60mg/d。,糖皮质激素减量的指征,应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是： 病情已控制； 对糖皮质激素治疗无反应； 出现严重毒副反应； 出现机会菌感染不能控制等。,糖皮质激素的减量-1,在风

25、湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激素（60-80 mg/日）有时可挽救生命，但应用2-3个月后肯定会出现副作用。 为避免激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1-2周，重症病人一般需4-6周。,服药4小时后，血浆IL-6、CRP明显下降。临床改善峰值在6-8小时后。凌晨给药是否可更好改善临床症状，减少药量有待进一步观察。,给药方法：早晨一次服；隔日服；每周3-5日间歇服；必要时每日分次服,糖皮质激素,原有感染加重 新发生感染 菌群失调,诱发或加重感染,原发病时机体 抵抗力降低,激素抑制机体 防御功能,肌肉骨骼系统,骨质疏松及病理骨折 激素性肌病 股骨头无菌性坏死,免疫抑

26、制剂,有利于更好控制SLE活动 减少SLE的爆发 减少激素的用量。,免疫抑制剂,环磷酰胺,硫唑嘌呤,环孢素,雷公藤 总甙,麦考酚 吗乙酯,羟氯喹,用法 剂量:10-16mg/kg 静脉滴注每4周冲 击一次冲击6次， 改为每3个月冲击 一次，至活动静止 后1年停止冲击,不良反应 胃肠道反应 脱发 肝损害 白细胞减少 出血性膀胱炎,环磷 酰胺,硫唑嘌呤适用于中等度严重病例，脏器功能恶化缓慢者。 硫唑嘌呤不良反应主要是骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应等， 剂量每日l2mgkg。,环孢素 每日5mgkg，分2次口服，服用3个月。以后每月减少1mgkg，至3mgkg作维持治疗。其主要不良反应为肾、肝损害，使

27、用期间应予以监测。在需用CTx的病例，由于血白细胞减少而暂不能使用者，亦可用本药暂时替代。 4吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF) 其活性代谢物为霉酚酸酯。剂量为每日12gkg，分2次口服。它对白细胞、肝肾功能影响小。,雷公藤总甙,用法:20mg,tid p.o.病情控制后可减量或间歇疗法 一个月为一疗程 对本病有一定疗效 不良反应较大,性腺的抑制 肝损害 胃肠道反应 白细胞减少,静脉注射大剂量免疫球蛋白,适用于某些病情严重而体质极度衰弱者或（和）并发全身性严重感染者。 辅助治疗措施，对危重的难治性SLE有效。 用法：每日0.4g/kg,静脉滴注，连用35天为一疗程。,(四)控制并发症及对症治疗,根据病情选择治疗方案： 1轻型 以皮损和(或)关节痛为主，则可选用羟氯喹(或氯喹)，辅以非甾体类抗炎药。治疗无效应早服激素，每日量为泼尼松O5mgkg。 2一般型有发热、皮损、关节痛及浆膜炎，并有轻度蛋白尿，宜用泼尼松，每日量为O51mgkg。 3狼疮肾炎见附：狼疮肾炎。 4NPsLE 甲泼尼龙冲击疗法和泼尼松每日1mgkg，同时CIX冲击治疗，也可选用鞘内注射地塞米松10mg及甲氨蝶呤10mg，每周一次。有抽搐者同时给抗癫痫药、降颅压等支持对症治疗。 5溶血性贫血或(和)血小板减少予甲泼尼龙冲击和泼尼松每日1mgkg，