传出神经系统药物.ppt

1、第六章 传出神经系统药理概论,教 学目 的 掌握传出神经递质生物转化的过程、传出神经递质神经末梢释放、递质种类； 熟悉传出神经系统受体分型、传出神经系统的生理功能；药物的基本作用； 了解传出神经系统受体功能及其机制； 难点部分：递质生物转化的过程。,第一节、概述,传出神经系统包括自主神经系统（autonomic nervous system）和运动神经系统（somatic motor nervous system）。前者主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器；后者则支配骨骼肌。,传出,植物神经 中枢神经系统 突触 效应器 例如,交感神经自丘脑下部下行直达脊髓的胸腰段,在脊髓的侧角更换神经元，然后从

2、前根传出, 进入交感神经节，在节中更换神经元，由这一级神经元的轴突直达效应器。多数交感神经节处于交感神经链中，少数如支配泌尿生殖系统的交感神经和多数副交感神经的神经节分散在效应器附近，或在效应器组织中。,第一节、概述(2)+,神经节更换神经元,传出神经根据其末梢释放的递质不同，可分为胆碱能神经（cholinergic nerve）和去甲肾上腺素能神经（noradrenergic nerve），前者释放乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)，后者主要释放去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)。其中， 胆碱能神经包括全部交感神经和副交感神经的节前纤维、运动神经、全部副交感神经的节

3、后纤维和极少数交感神经节后纤维（支配汗腺和骨骼肌血管舒张）。 去甲肾上腺素能神经则包括几乎全部交感神经节后纤维。,第一节、概述(3),传出,第二节、传出神经递质的合成示意图,3.1去甲肾上腺素合成及贮存：神经末梢 酪氨酸 从血液进入神经元 多巴多巴脱羧酶 多巴胺 酪氨酸羟化酶 多巴胺-羟化酶（囊泡内贮存） NA+嗜铬颗粒结合 在囊泡中进行 NA+三磷酸腺苷,传出,3.2 乙酰胆碱合成及贮存： 部位在胆碱能神经末梢 （choline acetylase) 胆碱 +乙酰辅酶A 胆碱乙酰化酶 乙酰胆碱 胞质液中 然后转运入囊泡与囊泡蛋白共存。其中，乙酰辅酶A 在线粒体内形成，但不能穿过其膜，需在线粒

4、体内与草酰乙酸缩合成枸橼酸盐，进入细胞膜后，在枸橼酸裂解酶的作用下形成乙酰辅酶A 。,第二节、传出神经递质的合成示意图,传出神经递质作用的消失（1）,ACh作用的消失主要由于被突触间隙中的乙酰胆碱酯酶所水解，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢。 NA的失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取-1,也称为神经摄取。释放量的NA约有75%90%被这种方式所摄取;摄取进入神经末梢的NA可进一步转运进入囊泡内贮存，部分未进入囊泡中的NA被胞质液中线粒体膜上单胺氧化酶（mono-anine oxidase,MAO）破坏。此外摄取-2（uptake 2)细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶和MAO所破坏。,传出,第二节

5、、传出神经递质的合成和贮存,传出,第二节、传出神经递质的合成和贮存（2）,传出,二、传出神经系统的受体,分类（根据与之选择性结合的递质） 乙酰胆碱受体：指能与Ach结合的受体。 毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体） 烟碱型胆碱受体（N胆碱受体） 肾上腺素受体：能与NA或肾上腺素结合的受体。 肾上腺素受体（ 受体） 肾上腺素受体（ 受体）,传出,传出神经系统受体亚型的分布与基本效应（M胆碱受体）,传出,传出神经系统受体亚型的分布与基本效应（N胆碱受体）,传出,传出神经系统受体亚型的分布与基本效应（ 肾上腺素受体）,传出,传出神经系统受体亚型的分布与基本效应（ 肾上腺素受体）,第四节 传出神经系统药物基

6、本作用分类,一、传出神经系统药物的基本作用 直接作用于受体 激动药：药物与受体结合后所产生效应与神经末梢释放的递质效应相似。 阻断药：药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并可妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用。 影响递质 影响递质释放（麻黄碱）、转运、贮存与转化（胆碱酯酶抑制剂）。,二、传出神经系统药物的分类,传出,第七章 胆碱受体激动药,教学安排,1.教学目的,2.乙酰胆碱,3.生物碱类,4.其它,教 学目 的 掌握Ach的药理作用、毛果芸香碱治疗青光眼、虹膜炎的作用机制； 2熟悉Ach受体效应器分布（M、N）； 3了解N胆碱受体激动药 4. 难点部分：“M胆碱受体激动或阻

7、断对眼的作用；房水流通及睫状肌收缩或松弛的方向。”,第七章 胆碱受体激动药,ACh,第一节M受体激动药（胆碱酯类）,乙酰胆碱 血管舒张作用，主要由于激动血管内皮细胞M3胆碱受体亚型，导致内皮依赖舒张因子即一氧化氮释放，且减少肾上腺素髓质儿茶酚胺（catecholamine）释放和交感神经节兴奋 减慢心率 负性传导 负性肌力（negative inotropic effect） 缩短心房不应期,乙酰胆碱 2. 胃肠道 兴奋胃肠道，使其收缩幅度、张力增加，胃肠道平滑肌蠕动增加；并可促进胃、肠分泌，导致恶心、排便等症状。 3. 泌尿道 ACh可使泌尿平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩，使膀胱最大自主排空

8、压力增加，导致膀胱排空。 4. 其他 ACh可使泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化腺体和汗腺分泌增加，使支气管收缩，颈动脉和主动肪化学受体兴奋。,生物碱类,毛果芸香碱（pilocarpine) 眼 滴眼后可引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用。 缩瞳; 降低眼内压; 调节痉挛;(悬韧带放松) 2. 腺体 可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。 临床应用 青光眼 虹膜炎,图示,眼,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,1.教学目的,2. 胆碱 酯酶,3.可逆性抗胆碱酯药,4.抗胆碱酯药,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,教 学目 的 掌握易逆性抗AChE药新斯的明、胆碱酯酶复 活药的药理作用； 熟悉酯酶水解ACh

9、的作用过程； 了解有机磷酯酯类中毒的表现；,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,教 学目 的 掌握易逆性抗AChE药新斯的明、胆碱酯酶复 活药的药理作用； 熟悉酯酶水解ACh的作用过程； 了解有机磷酯酯类中毒的表现；,AChE,第一节 乙酰胆碱酯酶,AChE特点： 活性极高，一个酶分子可在1分钟内水解6105分子的ACh。 分子表面活性中心有两个能与ACh结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。前者含有一个谷氨酸残基，后者含有一个丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个组氨酸咪唑环构成的碱性作用点，它们通过氢键结合、增强了丝氨酸的亲核性。,AChE,AChE,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明

10、neostigmine 能可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的和样作用； 对心血管、腺体、眼等平滑肌作用较弱； 对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用； 对骨骼肌的兴奋作用最强，它可通过抑制胆碱酯酶而发挥作用，也可直接激动骨骼肌运动终板上的胆碱受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。,neo,临床应用 重症肌无力 腹气胀和尿潴留 阵发性室上性心动过速 肌松药过量可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒(禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘。,neo,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酯酯类的毒理 为持久性抗胆碱酯酶药； 由于是一种毒剂，主要用于农业杀虫剂。工业上有机磷酸酯类可用作树酯类的增

11、塑剂； 许多比较剧毒类的毒性更大的有机磷酸酯类如塔朋和梭曼等。 本类作用和易逆性抗AChE药相似，但其与AChE结合更为牢固。,AChE,1.样症状 1) 眼； 2) 腺体； 3) 呼吸系统； 4) 胃肠道； 5) 泌尿道； 6) 心血管。 2. 样症状 3. 中枢症状,AChE,有机磷酸酯类中毒的防治,预防 急性中毒的治疗 迅速消除毒物以免继续吸收 立即将患者移出有毒场所 对经皮肤侵入的中毒者，应清洗皮肤； 经口中毒的，应首先抽出胃液和毒物，并立即以微温2%碳酸氢钠溶液或1%食盐水反复洗胃；敌百虫外。 积极使用解毒药 须及早、足量、反复地注射阿托品等药。,AChE,第三节 胆碱酯酶复活药,碘

12、解磷定 带正电荷的季铵氮即与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时使AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性； 与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘磷定 ； 碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显 。,chapter,第八章 胆碱受体阻断药（1 ）,3.阿托品类的生物碱,4 .阿托品合成代用品,1. 教学目的,2. 阿托品,Next,第八章 胆碱受体阻断药（1 ）,教 学目 的 掌握阿托品的药理作用及作用机制； 熟悉山莨菪碱、东莨菪碱的作用；熟悉合成解痉药药

13、理作用； 了解合成扩瞳药的药理作用。,第八章 胆碱受体阻断药（ 2）,胆碱受体阻断药能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。 阿托品与东莨菪碱的化学结构：,体内过程：口服阿托品，在肠道迅速吸收，1小时后即达峰效，约34小时作用消失。可透过血脑屏障，也能通过胎盘进入胎儿循环。1/3原形物质从肾脏排出；其余在肝脏代谢后从肾脏排出。,阿托品（atropin，1）,阿托品（2）,腺体分泌 眼 1) 扩瞳 2) 眼内压升高 3) 调节麻痹 平滑肌 胃肠、膀胱逼尿肌、胆道） 心血管系统 较大剂量Atr因阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对心脏

14、的抑制作用而使心率加快；但小剂量可能是阻断突触前膜M2受体，减弱乙酰胆碱对递质释放的负反馈作用所致。 中枢神经系统,眼,临床应用 解除平滑肌痉挛 制止腺体分泌 眼科：虹膜睫状体炎 ；检查眼底 ；验光配眼镜 缓慢型心律失常 抗休克 解救有机磷酸酯类中毒 禁忌症 青光眼及前列腺肥大者禁用,阿托品（3）,山莨菪碱,山莨菪碱 （ anisodamine) 对抗乙酰胆碱所致的平滑肌痉挛和抑制心血管的作用，与阿托品相似而稍弱，同时也能解除血管痉挛，改善微循环。但它的抑制唾液分泌和扩瞳作用则仅为阿托品的1/201/10。此外因不易于穿透血脑屏障，中枢兴奋作用很少 。 适用于感染性休克，内脏平滑肌绞痛。青光眼

15、禁用。,对中枢神经的抑制作用较强，小剂量主要表现为镇静作用，大剂量时常产生催眠作用。 主要用于麻醉前给药。 此外还有抗晕动病和抗震颤麻痹的作用和用途。防晕动作用可能和抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层以及抑制胃肠道蠕动有关。 对震颤麻痹症有缓解流涎、震颤和肌肉强直的效果，可能与其拮抗中枢神经的乙酰胆碱作用有关。,东莨菪碱(scopolamine),第二节 阿托品的合成代用品,二、合成解痉药 溴化丙胺太林(propantheline bromide) 对胃肠道M胆碱受体选择性较高，治疗剂量时抑制胃肠道平滑肌的作用较强和持久，并能不同程度地减少胃液的分泌。适用于胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛和妊娠呕吐等。

16、贝那替秦（胃复康，benactyzine） 1）口服较易吸收，能缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌 ；2）适用于兼有焦虑症的溃疡病人，亦可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激症患者。不良反应有口干、头晕及嗜睡等。,三、选择性M受体亚型阻断药,哌仑西平（pirenzepine ) 选择性M受体亚型阻断药 可抑制胃酸分泌及胃蛋白酶分泌 主要用于消化性溃疡的治疗；且在治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反应； 由于这些药物不易进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。,Chap,第九章 胆碱受体阻断药（ ）,3.非除极化型肌松药,1. 教学目的,2. 除极化型肌松药,NE,教 学目 的 掌握骨骼肌松弛药包括除极化型肌松药（琥

17、珀胆碱）、非除极化型肌松药（筒箭毒碱）； 了解神经节阻滞药,第九章 胆碱受体阻断药（ ）,第二节 骨骼肌松弛药,定义：是一类作用于神经肌肉接头后膜的N胆碱受体（N2受体），而产生神经肌肉阻滞的药物，亦称神经肌肉阻滞药。 分类： 除极化型肌松药，如琥珀胆碱； 非除极化型肌松药，如筒箭毒碱。 一、除极化型肌松药 作用机制： 相阻断（持久的除极化状态） 相阻断（ N2受体处于不应状态引起神经肌肉接头的非除极化状态）,第二节 骨骼肌松弛药,一、除极化型肌松药 其特点为：最初可出现短时肌束颤动，与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关。连续用药可产生快速耐受性。抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松

18、作用，反能加强之。治疗剂量并无神经节阻滞作用。,琥珀胆碱,静脉注射1030mg琥珀胆碱后，即可见短暂的肌束颤动，尤以胸腹部肌肉明显。1min后即转为松弛，2min时作用达高峰，5min内作用消失。肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢。肌松部位以颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之。 适用于气管内插管、气管镜、食管镜检查. 不良反应及应用注意点 1窒息 2肌束颤动 3血钾升高 4. 其他 腺体分泌增加，促进His释放作用。,肌松药,筒箭毒碱,口服难吸收，静脉注射后36min起效，快速运动肌 如眼部肌肉首先松弛，尔后可见四肢、颈部和躯干肌肉松弛，继之肋间肌松弛，出现腹式呼吸，

19、如剂量加大，最终可致膈肌麻痹，病人呼吸停止。肌肉松弛恢复时，其次序与肌松时相反，即膈肌麻痹恢复最快。,第十章 肾上腺素受体激动药,2. 受体激动药,3. 、受体激动药,3 . 受体激动药.,1. 教学目的,next,第十章 肾上腺素受体激动药,教学目的 掌握受体激动药、受体激动药和受体激动药中 代表药的药理作用、临床应用及其主要不良反应； 同时熟悉间羟胺、多巴胺、麻黄碱和多巴酚 丁胺的作用特点； 了解肾上腺素受体激动药的构效关系及分类,第十章 肾上腺素受体激动药,第二节 受体激动药,去甲肾上腺素 体内过程 吸收 在胃内因局部作用使胃粘膜血管收缩而影响其吸收，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠粘

20、膜及肝脏代谢，故口服不能产生吸收作用。 分布 摄取 代谢 排泄,药理作用 对受体具有强大激动作用，对心脏1受体作用较弱，对2受体无作用. 血管 激动血管的1受体，使其血管收缩，主要是使小动脉和小静脉收缩。皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是对肾脏血管的收缩作用; 心脏 作用较肾上腺素为弱 ; 血压 小剂量不明显，较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压变小。,临床作用 休克 目前去甲肾上腺素类血管药在休克治疗中已不占重要地位，主要用于各类休克（但出血性休克禁用）早期血压骤降时； 药物中毒性低血压 ； 上消化道出血 不良反应 1. 局部组织缺血坏死 2.

21、急性肾功能衰竭 禁忌证 高血压、动脉硬化症、器质性心脏病及少尿、无尿、严重微循环障碍的病人禁用。,间羟胺,主要作用是直接激动受体，1受体作用较弱 1. 本品收缩血管，升高血压作用较去甲肾上腺 素弱而持久； 2. 略增加心肌收缩性，使休克病人心排出量增加。 3. 心率影响不明显，有时血压升高反射地使心率减慢，很少引起心律失常，对肾脏血管的收缩作用也较弱，但仍能显著减少肾脏血量。,第二节 、受体激动药,肾上腺素 体内过程 口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏，吸收很少，不能达到有效血药浓度。皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢。肌内注射的吸收远较皮下注射为快。肌内注射作用维持约1030min，皮下注射作

22、用维持1h左右。,药理作用 肾上腺素能激动、受体，产生较强的作用型和型作用。 心脏 作用于心肌、传导系统和窦房结的1受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性。 血管 血压 平滑肌 代谢 能提高机体代谢,临床作用 1心脏骤停 用于溺水、麻醉和手术过程中的 意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等 所致的心脏骤停。 2过敏性休克 治疗过敏性休克的首选药。 3支气管哮喘控制支气管哮喘的急性发作，皮 下或肌内注射能于数分钟内奏效。 4与局麻药配伍及局部止血 不良反应及禁忌证心悸、烦燥、头痛和血压升高等。禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。,多巴胺,多巴胺

23、能激动、受体和多巴胺受体。 1心血管 多巴胺对心血管的作用与用药浓度有关，低浓度时主要与位于肾脏、肠系膜和冠脉的多巴胺受体（D1）结合，通过激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平提高而导致血管舒张。高浓度的多巴胺可作用于心脏1受体 ; 2肾脏 多巴胺在低浓度时作用于D1受体舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。同时多巴胺具有排钠利尿作用，可能是多巴胺直接对肾小管D1受体的作用。用大剂量时，可使肾血管明显收缩.,临床应用 用于各种休克，如感染性中毒休克、心源性休克及出血性休克等。 本品尚可与利尿药合并应用于急性肾功能衰竭。也可用于急性心功能不全，具有改善血流动力学的作用。应用时应注意

24、用量。 不良反应 一般较轻，偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注太快可出现心动过速、心律失常和肾血管收缩引起肾功能下降等。,麻黄碱,麻黄碱可激动肾上腺素受体且兼具直接和间接作用；它的直接作用在不同组织表现为激动1、2、1和2受体，另外可促进NA释放而发挥间接作用 . 麻黄碱具有下列特点： 1）化学性质稳定，口服有效； 2）拟肾上腺素作用弱而持久； 3）中枢兴奋作用较显著； 4）易产生快速耐受性。,临床应用 用于预防支气管哮喘发作和轻症的治疗，对于重症急性发作疗效较差。 消除鼻粘膜充血所引起的鼻塞，常用0.5%1%溶液滴鼻可明显改善粘膜肿胀。 防治某些低血压状态，如用于防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引

25、起的低血压。 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症 状。 不良反应及禁忌证 有时出现中枢兴奋所致的不安，失眠等，晚间服用宜加镇静催眠药以防止失眠。禁忌证同肾上腺素。,Adr,第四节 受体激动药,异丙肾上腺素 药理作用 对受体有很强的激动作用，对1和2受体选择性很低。对受体无作用。 1心脏 对心脏1受体具有强大的激动作用，表现为正性肌力和正性缩率作用。 血管和血压 支气管平滑肌 可激动2受体，舒张支气管平滑肌，作用比肾上腺素略强，也具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。但对支气管粘膜的血管无收缩作用，故消除粘膜水肿的作用不如肾上腺素。,临床应用 1支气管哮喘 2房室传导阻滞 3心脏骤停 4感染性

26、休克 不良反应 常见的是心悸、头晕。用药过程中应注意控制心率。在支气管哮喘病人，已具缺氧状态，加以用气雾剂剂量不易掌握，如剂量过大，可导致心肌耗氧量增加，易引起心律失常。禁用于冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进症等。,多巴酚丁胺,药理作用 主要激动1受体。多巴酚丁胺是含有右旋多巴酚丁胺和左旋多巴酚丁胺的消旋体。前者阻断1受体，后者激动1受体。两者都激动受体，但前者激动受体作用为后者的10倍。由于其对1受体作用强于2受体，故此药属于1受体激动药。,Iso,第十一章 肾上腺素受体阻断药,1.教学目的,2. 受体阻断药,3. 受体阻断药,4. 受体阻断药,第十一章 肾上腺素受体阻断药,教 学目 的 掌握

27、“肾上腺素作用的翻转”名词概念；掌握受体阻断药酚妥拉明和妥拉唑啉和长效类酚苄明的药理作用和临床应用；同时掌握受体阻断药药理作用特点及其临床应用，以代表药非选择性受体阻断药普萘洛尔. 熟悉、受体阻断药（拉贝洛尔） 了解选择性1阻断药:阿替洛尔和美托洛尔,第一节 受体阻断药,受体阻断药能选择性地与受体结合，妨碍去甲肾上腺素（递质）和肾上腺素受体激动药与受体结合而发挥作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这种现象称为肾上腺素作用的翻转（adrenaline reversal）,这是因为受体阻断药选择性地阻断血管收缩有关的受体，但不影响与血管舒张有关的受体，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来。,第一节 受体阻断药,酚妥拉明 (短效类）,体内过程 口服生物利用度低，药效仅为注射给药的20%。药物在体内迅速代谢和排泄，故作用维持时间较短。 舒张血管 静脉注射酚妥拉明，由于阻断血管平滑肌的受体和直接舒张血管平滑肌作用，使血管舒张，血压下降，肺动脉压和外周阻力降低。 2兴奋心脏 酚妥拉明能使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。这一作用部分由血管舒张，血压下降反射性地引起；部分是阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜2受体，使去甲肾上腺素释放增加的结果。,临床用途 外周血管痉挛