抗癌药物的药代动力学PPT参考幻灯片

1、抗癌药物的药代动力学,中山肿瘤医院 李 苏,1,*介绍药物在体内的过程 *介绍药代动力学参数及其意义 *抗癌药物药代动力学参数及其应用,2,药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。 药物 吸收 分布 代谢 排泄 排出体外,3,药物在体内的过程,药物跨膜转运 生物膜的结构和功能 外在性蛋白质亲水性氨基酸组成 吞噬作用和胞饮作用 内在性蛋白质疏水氨基酸组成 主动转运通道,4,药物转运方式 被动转运 特点：高浓度 低浓度 不消耗能量，无竞争性的抑制 滤过：肾小球滤过（离子、水、水容性小分子） 简单扩散：胃和肠

2、的吸收,5,载体转运 概念：生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当它被催化时，能与底物结合产生构型改变，允许底物通过。 特点：要载体中介，转运速率快 易化扩散 主动转运,6,药物吸收 1、静脉注射 注射 快速滴注 恒速滴注 起效时间 快 稍慢 较慢 最高浓度 -药物浓度 -滴注速度 -滴注速度 -滴注速度 总剂量 特点 血药波动 血药浓度波动小 安全性较大 维持峰浓度,7,2、皮下、肌肉注射 通过毛细血管壁吸收。达峰时间慢，血药浓度维持时间长。吸收速率比口服给药快。 吸收速率 制剂的溶解度 给药局部组织的血流量。,8,3、肺部吸收 药物通过肺泡上皮而被吸收，药物在肺泡及支气管的浓度高而全

3、身血浓度低，这样有利于产生局部治疗作用，减少全身不良反应。 4、粘膜及皮肤吸收,9,5、消化道给药 -舌下给药：吸收速率快，起效快。适合在胃肠道或肝首过作用强的甾体类的药物。 -口服给药：大部分通过简单扩散方式转运，少数载体转运 特点：吸收面积大、时间长 剂型与吸收速率有关 -直肠给药;1/31/2药物首过作用，吸收常不规则，不完全,10,药物分布 -血浆蛋白结合 酸性药物 白蛋白结合 碱性药物 a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合 血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响 顺铂，泰素,11,-药物与局部组织结合（储存现象） 是药物对某些细胞成分具有特殊亲和力

4、的表现，其在体内的分布依赖于血浆蛋白及组织结合，且以游离型药物达到平衡 药物本身结构，器官的血流速度、流量有关 肾脏 0.25min 肌肉 40min 脂肪 2.8d,12,药物转化：脂溶性降低，极性增加，易排出体外 前药 活性药物 活性代谢物 非活性代谢物 结合型衍生物,13,形式 1、氧化: 微粒体酶氧化，非微粒体酶氧化 2、还原：微粒体酶还原，非微粒体酶还原 3、水解 4、结合,14,药物生物转化的主要酶系 CYP酶系统（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E) CYP3ACYP2DCYP2CCYP1A,CYP2E CYP3A4是最常见的酶，易被药物诱导和抑制 CYP2D6,CYP2C9

5、基因多态性 影响药物生物转化的因素 -遗传因素 -药物相互作用 -其它因素,15,药物的排泄 肾排泄-肾小球滤过 -肾小管分泌 -肾小管重吸收 药物排泄滤（1-FR）*(滤过率分泌率),16,胆汁排泄-主动分泌过程 能主动分泌，药物是极性物质，相对分子量不超过300 血液循环 肝脏 胆囊 小肠 其他：汗液，唾液，泪液排泄或从肺呼出,17,药代动力学参数,房室模型 概念：按动力学特点把身体视为若干个房室 接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视为一个房室 与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等相关,18,药代动力学参数,一室模型 D D,D,19,二室模型 中央室 周边室 D

6、D,D,D,20,一室模型vs二室模型 一室模型 二室模型 将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室 （血流量度、血流速度快的 组织器官构成中央室，其余 构成周边室） 机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡,21,半衰期（t1/2） 定义：药物的血浆浓度下降一半所需的时间，包括t1/2和t1/2 消除半衰期是指消除相时药物的血浆浓度下降一半所需的时间 意义：单次给药后，经过56个t1/2 ，体内药物基本消除干净（消除96.9%） 定时定量多次给药经5个t1/2 到达稳态血药浓度,22,表观分布容积（Vd ,L.kg-1 ） 定义：假设药物均匀的分布于各种组织与体液，且其浓度与血液种

7、相同，在这种假想条件下药物分布所需的容积。 是一个数学概念，并不代表具体的生理空间 代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数,23,应用 1、估算血容量及体液量 2、反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值：0.6L/kg 药物Vd为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织 药物Vd0.6L/kg，表明组织蓄积 根据表观分布容积调整剂量,24,意义：反映药物分布的广泛性与组织结合的程度，如果药物具有大的分布容积时，此药排出就慢，且其毒性要比V小的药物为大。 对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。,25,血药浓度时间曲线下面

8、积（AUC） 定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为AUC。 意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关，如卡铂的剂量计算。,26,稳态血浆浓度（Css） 定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态，此时的浓度即稳定血浆浓度。 所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后45个半衰期到达稳态。 对于半衰期长的药物，常常给予一个负荷剂量,27,清除率（CL） 定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观

9、分布容积。,28,肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。 若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为125ml/min Cockcroft&Gault 男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）体重（kg） 72 血清肌酐（mg/dl） 女性： CLcr(ml/min)=0.85 (140-年龄）体重（kg） 72 血清肌酐 (mg/dl),29,*如果发生药物再吸收，清除率在1125ml/min，如果99的药物被再吸收，则清除率接近于1ml/min。 *如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为600700ml/min。 *影

10、响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。,30,肝清除率（CLH） CLH=QH fu CLint QH+fu.Clint QH:肝血流量，fu：血液中未结合药物分数 Clint：肝脏总的内在清除活性 影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除,31,速率常数（k） 定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快 K：一级消除速率常数 K12：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数 K21：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数,32,生物利用度（F） 定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸

11、收进入血液循环的相对量或吸收程度。,33,*在所有的药代动力学参数中，CL和Vd与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的PH有关。 *可以通过AUC和Css调节剂量，从而达到目标AUC和Css。 Dose=AUCCL Dose=Css Vd,34,剂量减少AUC疗效减少 CL减少剂量AUC不变 CL正常剂量正常毒性增加更换药物 100%doseaverage patientAvg plasma AUCAvg toxicity,Avg tumor AUC 100%dosepatient with impaired clearanceplasma AUCtoxicity a

12、nd tumor AUC 60%dose patient with impaired clearance Avg plasma AUCAvg toxicity,Avg tumor AUC,35,抗癌药物药代动力学参数及其应用,环磷酰胺 525原型药物排泄 70经肝脏代谢 中度肝功能损害-暴露在药物活性并没有改变，不需调整剂量 联合用药 西咪替叮-提高4-OH CTX血药浓度 吗啡、泼泥松龙-抑制CTX代谢转化 年龄70y的患者，骨髓抑制发生率增加,36,异环磷酰胺 年龄60y t1/2 6.03h 60y t1/2 3.85h 低盐血症-血中药物浓度急剧升高， t1/2减少，毒性增加 代谢物主

13、要经肾脏排泄 CLCR60ml/min 80% CLCR45ml/min 75% CLCR30ml/min 30% 异环磷酰胺剂量分开几天给药，或持续滴注可提高治疗指数,37,5-Fu 蛋白结合率10 5-20%经肾脏排泄。 5-Fu与MTX、灭滴灵合用发生药代动力学相互作用。 5-Fu与西咪替丁合用CL5-FuAUC DPD酶活性 肾脏对5-Fu排泄 老年人，肾脏功能较重要,38,半衰期短510min 80的药物经二氢尿嘧啶脱氢酶（DPD） 代谢（肝脏，淋巴细胞） 测定：双抗体夹心法，放射HPLC法 测定H2U/U间接反应DPD酶的活性 正常值：4.5H2U/U 2.25 Gamelin 等

14、人研究每周给药方案，8h恒速静脉滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。 治疗窗：Css：20003000ug/L AUC：1624mg/L.h,39,40,Capesitabine（ 5-Fu口服剂体药物） 食物减少希洛达血中浓度和血浆中的AUC，因此食物避免未预期的药代动力学行为 抗酸药不影响药代动力学行为 老年患者胃肠道功能的改变影响药物的吸收 血浆蛋白结合率54 70从肾脏排泄 年龄对 药物在体内的药代动力学行为影响不大。,41,肾功能损害需调整剂量 CLCR 3050 ml/min 75 CLCR 50 ml/min 不需调整剂量 CLCR 30 ml/min 从肝脏代谢，肝功能损害对

15、药物药代动力学行为改变不大-不需调整剂量 药物相互作用，warfarn 监测结合物的量 老年人不需调整剂量。,42,Ara-C 药物经肝脏代谢为无活性的物质 8090% 经肾脏排泄 推注 t1/2 12min , t1/2 2h 24h 78%药物排出 滴注 稳态 510M 100200mg/m2/d 0.21.0 M CSF 50% 大剂量2g/m2 13h ：t1/2 1.6min , t1/2 1.8h， t1/2 6h 60150M , 12h 0.5 M CSF 714% 10 M, t1/2 24h,43,肾功能损害的患者剂量调整 CLCR60ml/min 60% CLCR45ml

16、/min 50% CLCR30ml/min 随年龄-GFR 大剂量Ara-C Ara-U 蓄积小脑并发症 肾脏排泄,44,Gemcitabine 双氟脱氧阿糖胞苷 血浆蛋白结合率10 经肝脏代谢 dFdU(无活性)肾脏排泄 肝转移酶升高并伴有胆红素 1.6mg/dL，增加药物对肝脏的毒副作用，减少剂量。 肌酸1.6mg/dL 机体对药物敏感性增加 皮肤毒性，肾功能损害。 CLCR t1/2 与年龄和性别相关 年龄 ， t1/2，女性， ty2 ,45,Etoposide 口服 饱和性 100mg 76% 400mg 48% 差异性 2575 年龄 CL AUC 血液的毒性 老年人建议减少剂量，

17、治疗药物监测 3050 经肾脏排泄 CLCR60ml/min 85% CLCR45ml/min 80% CLCR30ml/min 75% 肝脏对其代谢不很清楚,肝功能损害，并不产生肾对其代谢等率的增加而弥补。,46,蛋白结合率90 白蛋白减少后骨髓抑制 游离药物 血液的毒性与未结合药物下相关 未结合药物血浆白蛋白 胆红素可以将VP16从白蛋白结合中转移出来 高血红素Cfree VP-16 VP-16 总的药物全量清除率在低1.0mg/dL，与高1.121.5mg/dL的患者中无差别。,47,游离药物 220ml/min/m2，135ml/min/m2 。 白蛋白，胆红素高游离药物浓度 而不是由

18、于消除率改变而引起的 游离药物1.4胆红素mg/dL (6.8 白蛋白g/dL+34.4 简单研究：血浆白蛋白8m 8mm (代谢快) 给药方式与疗效有关（浓度1mg/mL） 500mg/ m2. 24h infusion 46h 50% 2h分5day 95h 89%,48,49,顺铂 顺铂 90药物与蛋白结合共价键结合 （不可逆） 白蛋白减少剂量减少 2070 药物代谢物从肾脏排泄 Cfree 大小肾毒性有关 CLCR60ml/min 75% CLCR45ml/min 50 年龄是个独立的因素age AUC free，AUCtotal,50,药效学研究 年龄70y pt-DNA复合物在单核

19、细胞中 的停留时间80h 年轻 20h 原因： 老年人患者DNA修复酶的活性差 -毒性（血液学毒性呕吐） 老年人 肾毒性并不增加 原因 肾小管重吸收减少，GFR 人体在药物暴露时间,51,小结：年龄 -AUC，毒性避免应用大剂量的Pt。PS状态好，没有并发症的老年患者可以采用滴注方式给药。,52,奥沙利铂 40药物红细胞结合 红细胞量多（5106/l），存活期长 被动扩散、主动转运、红细胞蛋白结合，与游离药物相比，延长t1/2，控制表观分布容积和多价结合反应。 AUCfree 与 CLCR相关,53,3050肾脏排泄，CLCR（2757ml/min）不需调整剂量 研究表明CLCR减少，延长t1

20、/2，但并不增加毒性。 与5-FU合用，药代动力学不改变。,54,卡铂 药代动力学特点：77经肾脏排泄，CL主要由肾小球滤过率决定，AUC与CL有关而与BSA无关。 卡铂根据AUC个体化给药的公式 Calvert and co-workers 公式 Dose=AUC CL Dose=AUC free (GFR+25),55,CLCR 计算方法： *51Cr-EDTA法 繁琐，但准确性高 *收集24h尿量法 不准确 *Cockcroft-Gault 公式： CLCR-CG1.23(140-age) BW (0.85 if female) SCR *Chatelut 公式： Clcarboplat

21、in=0.134+ 218 BW (1-0.000457 AGE) (1-0.314 gender) SCR,56,欧洲研究表明，应用Calvert公式结合CLCR-CG和CLCR-24计算的AUC分别有10高误差和10的低误差，认为Chatelut公式较能准确的预测AUC 日本研究刚好相好，认为Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC。 中国研究Calvert和CLCR-CG公式较能准确的预测AUC,能达到个体化给药的目的。,57,药 物 给药方案 t1/2 Vss Cl HCPT 30min静脉滴注 1.6 10 70 CPT11 30min静脉滴注 14.2 157 15

22、topotecan 30min静脉滴注 2.21 132 833 9-AC 静脉滴注72h 11.14.5 195114 24.5,58,CPT-11 CPT-11 carboxylesterase enzyme SN-38 UGT1A1 SN-38-glucuronic 闭环结构与血浆蛋白结合稳定 SN-38CPT-11,topotecan 蛋白结合率 65 95 血浆蛋白 低 调节剂量 与顺铂联用，增加游离SN-38浓度,59,转化率有关 315，且个体差异大 高 毒性大，疗效好 低 疗效差 肝功能损害的患者，AUC增加，毒副反应也增加 1120%经肾脏排泄 老年患者首剂量最好减少,60,

23、Topotecan 蛋白结合率 35，血浆蛋白低-影响不大 肾排泄率约占40 中度肾功能损害需调整剂量 1.5 mg/m2/day 5 day every 3 weeks 1.5 mg/m2/day CLCR60ml/min CLCR3960ml/min 1.5 mg/m2/day （未接受过强烈化疗） 1.0 mg/m2/day （接受过强烈化疗） CLCR 2039ml/min 1.0 mg/m2/day （未接受过强烈化疗） 0.75 mg/m2/day（接受过强烈化疗）,61,骨髓抑制、腹泻与topotecan在血浆中的 AUC有关，且中性粒细胞减少与AUC呈S型曲线，因此可以用测定A

24、UC来调整剂量。 年龄与 topotecan清除率有关， Age CLCR相关 老年人 CLCR - 调整剂量 唾液中 topotecan 与血液中topotecan浓度 相关。,62,Paclitaxel Docetaxel 药代动力学模型 三室 三室 t1/2 1020h 1020h CL 2025L/ha 36L/h,63,Paclitaxel(特素) 蛋白结合率 97, ,t1/2 0.34h, t1/2 5.8h 肝脏CYP系统代谢(CYP2C8和CYP3A4)，因 此相同代谢酶的药物将影响其药代动力学行 为 白蛋白过少症 肝功能损害 调节剂量 AST不超过正常值的2倍 胆红素1.5

25、mg/dL 135 mg/m2。 1.6 胆红素 3.0mg/dL 75 mg/m2 胆红素 3.0mg/dL 50 mg/m2 。,64, 175mg/m2 肾消除达到饱和 剂量血药浓度不成比例 neutropenia (0.050.10umol 持续时间有关) 长时间滴注。毒性作用大，并没有预示抗癌活性的增加 皮质酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保护正常组织，不影响药物疗效 ATP 70s VS 70s 药代动力学行为没改变,65,Docetaxel (紫杉特尔) 蛋白结合率 94 肝脏CYP3A4酶代谢药物间相互作用 酮康挫 丁苯哌丁醇，红霉素。 CYP3A4酶活性

26、是Docetaxel体内代谢个体差异 的主要原因。 人体药代动力学研究显示： age CL 7% 白蛋白减少症 CL 8% 碱性磷酯酶，氨基转移酶，不正常 ，胞红素正常 剂量25 ,66,Vincristine Vinblastine Vindesine Vinorelbine 药代动力学模型 三室 三室 三室 三室 半衰期（min） 5 5 5 5 （min）50155 5399 5599 49168 （h） 2385 2064 2024 1849 CL 0.16 0.74 0.25 0.4 1.29 肝代谢， 胆汁排泄,67,Vincristinc 主要经肝脏代谢， 80 从粪便排泄 10

27、20 经肾脏排泄 肝功能损害 AUC3倍 胆红素1.53.0mg/dL 50 3.0mg/dL 75 Nifedipine显著减少长春新碱的清除率，增加AUC,68,长春瑞宾（Oinorelbine） 血小板结合率- 78% 淋巴细胞率- 50 血浆蛋白率- - 14 血小板减少游离药物血液学毒性 大部分经肝脏代谢，40从粪便排泄 胆红素 2.03.0mg/dL 50% 3.0mg/dL 75% 有研究认为只有严重肝功能损害，入肝脏肿瘤占75，才需减少剂量,69,18经肾脏排泄-肾功能损害影响不大 年龄 65 y 65 y Vd ty2没有显著性差异 年龄与CL，AUC有关-血浆球蛋白，中性粒

28、细胞减少有关,70,Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin Vdss 214690 13001877 5832964 3622556 未结合蛋白 1521 30 NA 3 T1/2 0.432.0 1.52.2 0.493.1 0.96.0 20.691.2 15.047.7 18.344.8 6.242.7 CLss 27.559.6 38.659.0 30.594.4 39.0122.0 主要代谢物 活性低 无活性 低毒性 毒性,71,Doxorubcicin（阿霉素） 主要经肝脏代谢，4050 45 肾脏排泄 水溶性药物 ，脂肪 Vd

29、，CLR age ,Vd Cmax anthracycline 引起心脏毒性,72,70与血浆蛋白结合 血浆蛋白 调整剂量 肝功能损害AUC肾髓抑制剂量调整 胆红素 23 mg/dL 50 3 mg/dL 25 5mg/dL 不使用 个体差异大，胆红素3 mg/dL ,首个疗程的AUC需测定，个体化疗药。,73,Pirubicin（吡喃阿霉素） 经肝脏代谢 CLAST有关与胆红素，碱性磷酸酯酶、蛋白、肌酐无关 AST预示吡喃阿霉素的药代动力学行为 经肝脏代谢,74,Idarubicin（去甲柔红霉素） 大部分经肝胆管排泄，极少部分经肾脏排泄。 肝脏代谢活性的去甲氧柔红霉素（经肾脏排泄） 血清肌

30、酐=2mg/dL 75% 肝脏 中度，高度损害-剂量调整 总胆红素 1.55.0 mg/dL 50 AST 60180 U/L 总胆红素 5.0 半衰期 Age 60 60h CL 50% 60 41h,75,Bleomycin 在肝脏、肾脏代谢失活， 50经肾脏排泄 水溶性， age Vd 肾功能损害 AUC CLCR60ml/min 70% CLCR45ml/min 60% CLCR30ml/min /,76,MTX 三室模型，蛋白结合率 60 Vd total body water CL急性淋巴白血病复发比率 胸水、腹水末端消除半衰期延长，毒性增加 MTX 主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾

31、小管分泌 MTX 与下面药物合用将减少减少肾脏对其的排泄,77,probenecid 丙磺舒 Penidlins Cephalosporins Aspirin 非甾体抗癌药大剂量 毒性 肌肝消除率60ml/min 不予使用MTX,78,High-dose lymphomas Osteogenic sarcoma 648h Acuife leukemia 水化 碱化尿液 监测MTX浓度 足够给予LV,79,LV的调整 48h MTX 0.5mm 15mg/ m2. 1.0mm 100mg/ m2. 2.0mm 200mg/ m2. 10mm LV很难解毒 3540ml/min LV过多-解救肿瘤

32、细胞 过少-毒性作用(静脉给药) 口服 剂量40mg. 生物利用度,80,CSF 浓度1/30 plasma levels.(610-6mol/L) 半衰期 12h 脑膜病 t1/2 .延长，毒副作用增加 CLCR60ml/min 剂量65% CLCR45ml/min 剂量50% CLCR30ml/min No data Dose MTX=Nomal dose CLCR/70,81,抗癌药物根据PK参数给药,抗癌药物常规给药是依据体表面积（BSA）给药 依据：BSA与基本代谢速率相关 BSA与血容量成正比 BSA与肾小球滤过率成正比 有些药物如sulfadiazine依据BSA 给药，血药浓度

33、与剂量成正比。,82,不足之处： Gehan和George 应用DuBois公式计算401例人的BSA，直接测定BSA ,发现DuBois公式有15过高偏差。 BSA与PK参数无关 如果按BSA给药，不同病人的Cl和AUC应该相同，但实际上AUC和CL存在很大的变异。,83,PK参数与毒性的关系 5FU AUC30mg.h/L associated with gastrointestinal toxicity and leukopenia Css1.5umol/L or low CL associated leukopenia Carboplatin AUC of platinum correlated with throbocytopenia Doxorubicin doxorubicin AUC correlated with leukopenis, and thrombocytopenia CPT-11 Diarrhea