急性心肌梗死溶栓治疗.ppt

1、急性心肌梗死溶栓治疗,河南省人民医院 李 兵,心血管疾病已经成为我国最主要的致死原因,我国心血管病现患人数2.3亿，每10个成年人中有2人是心血管病，其中心肌梗死200万,中国急性心肌梗死的死亡率逐年上升,2010年急性心肌梗死患者出院人次数达27.18万人次，自1980年以来的年均增长率达8.92% 2010年急性心肌梗死的住院总费用为42.87亿元，自2004年以来的年均增长率为33.14%,动脉粥样硬化是冠心病的病理基础,炎症加重，脂质核心增大 SMC和纤维组织减少 不稳定斑块形成，发生破裂 斑块破裂导致斑块内物质溢出和急性血栓形成,不稳定斑块,破裂后斑块,发展,内膜增厚,粥样瘤形成,发

2、生,正常动脉,内皮功能紊乱,LDL进入动脉壁 LDL被氧化 单核细胞浸润 内皮功能减退,LDL进入动脉壁、被氧化，内皮功能紊乱持续存在 泡沫细胞形成 SMC迁移，合成纤维组织 血管壁炎症，脂质核心形成,临床事件,未阻塞的管腔,血栓团块,血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制,通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起,引起斑块破裂处GP IIb/IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GP IIb/IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状。,ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块

3、破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。,解决血管壁问题 延缓斑块形成 稳定易损斑块 减少血栓形成 减少急性心脏事件,防治措施,解决血管腔问题 恢复正常管腔 再狭窄 改善心肌供血 提高生活质量,第一部分 急性心肌梗死的病理生理学,心肌梗死前斑块的狭窄程度,Falk E et al, Circulation, 1995.,急性心肌梗死的病理生理基础：血栓形成,血栓形成的条件,血管壁或者内皮细胞损伤 激活内源或者外源凝血系统 血液流变学因素 血液淤积、流速变慢 血液成分的变化 高凝状态,血栓形成类似生理止血过程,1. 血管壁损伤，血管收缩， 减少受损处的血流，是血管受损的第一

4、反应 2. 血小板血栓（白色血栓）形成 对血管进行机械性填补，使出血暂时停止 3. 凝血血栓（红色血栓）形成 凝血过程是将可溶的纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白，将松散的血小板血栓转变成坚固的凝血血栓。,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.,血小板血栓(白色血栓

5、)的形成,血小板粘附血小板聚集血小板血栓 粘附：血管内膜损伤胶元纤维,vWF因子等配体暴露+血小板膜糖蛋白Ib受体血小板粘附于损伤表面 聚集：血小板聚集剂与血小板膜相应受体结合后，血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体表达增加，空间构型改变，与纤维蛋白原等配体的亲和力增强，血小板之间借配体连接起来，形成聚集。 血小板聚集剂：5-HF ADP 凝血酶 TXA2 NE等 其它引起血小板聚集的因素：血管加压素，纤溶酶，组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），链激酶，高切变率等 配体：纤维蛋白原 vWF因子 纤维连接蛋白等,凝血血栓(红色血栓)的形成,1. 凝血活酶的生成 2. 在凝血活酶作用下，凝血酶原转变为

6、凝血酶 3. 在凝血酶作用下，纤维蛋白原转变为纤维蛋白 4. 纤维蛋白溶解（溶栓）,第二部分 急性心肌梗死的诊断,急性心肌梗死的现代分类： STEMI NSTEMI,急性心肌梗死诊断新模式:,冠心病心肌梗死的诊断发生了革命性变迁： 1.从“3：2模式”发展为“1+1模式” 2.从Q波与非Q波心梗发展到ST段抬高和非ST段抬高 3.急性期诊断的分期更加细化 4.心电图对罪犯血管定位的能力已大大提高（一级分支） 5.前兆心梗的心电图表现与特征正在开发和研究,急性心肌梗死诊断新模式,1.缺血性胸痛的病史 2.心肌缺血及坏死的心电图动态演变 3.心肌坏死的血清心肌生化标志物浓度的动态改变 三条中两条符

7、合急性心梗诊断成立,3:2模式,急性心肌梗死诊断新模式,第一个1： 有典型的心肌坏死标记物（TnI，TnT或CK-MB）的升高回落 第二个1： 下述4条中1条存在时 心肌缺血的症状 冠脉介入治疗术后 ST段抬高或压低 出现病理性Q波,1+1诊断模式,病史,心电图,1+1模式实质是3:2模式的演变,急性心肌梗死诊断新模式,心梗诊断新模式：提高了心肌标志物在心梗诊断中的地位， 但不意味着心电图诊断作用的下降。 应当充分认识:心肌坏死生化标志物诊断作用有局限性， 其仅在急性心梗发生后一段时间升高 （2-3h至7-14d），但心电图与其相反。 除此，心电图诊断心梗尚有以下优势 （1）心电图改变出现较早

8、，利于心梗更早期诊断及干预 （2）不仅定性，而且定位 （3）不仅诊断，还能分期 （4）尚有预后判断价值,第三部分 急性心肌梗死的再灌注策略,现状,中国每年有60万急性心肌梗死病人，其中仅2万人接受了急诊介入治疗，9万人（15.4%）接受了静脉溶栓治疗。 在众多亟待解决的问题中，急性心肌梗死急诊救治流程的不畅、不规范和不合理是关键所在。,AMI再灌注治疗策略,尽早 完全 持续,时间就是心肌 时间就是生命,突发冠状动脉闭塞后的心肌坏死,0h 1h 2h 3h 4h 5h 6h,心肌坏死,血管闭塞时间,after: J. Schaper 1987,0%,20%,40%,60%,80%,100%,治疗

9、开始时间决定再灌注治疗的获益程度,溶栓治疗 就诊至开始溶栓时间,（数据来自 GRACE 注册研究）,就诊至开始溶栓时间 (min),就诊至首次球囊扩张时间(min),6个月死亡率（%）,6个月死亡率（%）,直接PCI就诊至首次球囊扩张时间,总缺血时间：每一分钟都有意义,总缺血时间每延长30分钟，1年死亡率增加7.5%,Circulation. 2004;109:1223-1225,1994-2001年，共入选1791例行直接PCI的STEMI患者。入选标准：症状发生6小时内，或6-24小时仍存在持续缺血（持续或再发胸痛、ST段持续抬高或再抬高）,AMI再灌注治疗策略,尽早 完全 持续,急性心肌

10、梗死治疗评价,TIMI分级 0级:阻塞远端无血流通过 1级:造影剂能够通过阻塞部位,但不能完全充盈远端血管 2级:造影剂能够完全充盈梗死相关血管,但充盈和排空延迟 3级:完全正常的血流充盈和排空 TIMI0级和1级:未通 TIMI2级和3级:再通 充分的冠状动脉血流灌注才能有效改善预后,TIMI分级与组织灌注,TIMI分级反映心外膜血管再通情况 TIMI3级患者 1/3 低复流(low reflow) 或 无复流(no reflow) 广泛心肌坏死、缺血肿胀 微循环受损 碎裂血凝块栓塞远端小血管 再灌注损伤,TIMI分级与组织灌注,根据PET检查结果，TIMI3级血流患者，按组织灌注水平分3类

11、 心肌高水平灌注： 75% 3个月后局部心肌收缩功能正常 心肌中等水平灌注: 50% - 75% 存活心肌仍有缺血性损害 心肌低水平灌注: 50% 左室功能没有改善,和未开通相似,组织灌注与预后,心肌高水平灌注 (TMP 3级),心肌中等灌注 (TMP 2级),心肌低灌注 (TMP 0/1级),N = 136,N = 34,N = 278,% 死亡率,P = 0.007,Gibson CM, et al. Circulation. 2000;101:125-130.,成功溶栓后TIMI3级血流患者,5.4%,2.9%,0.7%,AMI的再灌注治疗策略,尽早 完全 持续,TAMI 1-4 研究结

12、果 开通率与死亡率的关系,EM Ohman, Circulation 82 (1990) 781,90分钟时开通 7天后仍然开通,死亡率（%）,90分钟时开通 7天后再闭塞,无开通,n=642,n=91,n=64,4.7%,10.0%,17.2%,第四部分 急性心肌梗死的溶栓治疗,证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓开始用于STEM I,急诊PCI的出现使溶栓临床应用有所下降,溶栓治疗概况,37,链激酶首次 用于治疗血栓 栓塞性疾病,溶栓广泛应用于STEMI,37,国外仍有近40%患者接受溶栓；,溶栓药发展历程,第一代,第二代,第三代,链激酶和尿激酶，无溶栓特异性 开通率较低 出血发

13、生率较高,阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药 半衰期短 给药方法复杂,瑞替普酶（r-PA），特异性溶栓药 渗透性溶栓，溶栓速度更快 半衰期较长，可静推给药,溶栓药物分类,第一代 溶栓药物 链激酶 尿激酶 非特异性纤溶酶原激活剂，出血危险较高 第二代 溶栓药物 rt-PA 特异性纤溶酶原激活剂 第三代 溶栓药物 rPA TNK-tPA nPA 半衰期更长，给药方便,理想的溶栓药物,作用快速（5-15min） 高效 (接近100% TIMI 3 完全开通) 半衰期长，给药方便 (静脉推注，持续有效) 纤维蛋白特异性 不良事件发生率低, 尤其是严重出血（颅内出血） 抵抗 PAI-1 再闭塞率低 远

14、期疗效 无抗原性 性价比高,不同溶栓药物的比较,直接 直接 直接 直接 直接,不同溶栓药物的比较,*体重90kg，最大剂量为50mg。,溶栓治疗（明显的时间相关性）,3 h 梗死相关血管的开通率增高，病死率明显降低，其临床疗效与直接PCI相当 312 h 其疗效不如直接PCI，但仍能获益 1224 h 如果仍有持续或间断的缺血症状和持续ST段抬高，溶栓治疗仍然有效(a，B),溶栓治疗的适应征：,无PCI能力的医院 若预计从首次医疗接触到直接PCI时间120分钟，符合以下情况可行溶栓治疗,溶栓禁忌证：,a 绝对禁忌证 既往任何时候的颅内出血 ，已知结构性 脑血管损伤（如.动静脉畸形） 已知恶性颅

15、内肿瘤（原发或转移） 3个月内缺血性脑卒中，3小时内急性缺 血性卒中除外 可疑主动脉夹层 活动性出血或出血性体质（月经除外） 3个月内严重头或面部闭合性创伤,b 相对禁忌证 慢性严重的控制不良的高血压病史存在严重的不能控制的高血压（SBP180mmHg或DBP100mmHg）* 既往缺血性脑卒中病史超过3个月， 不包括痴呆或已知的颅内病变 有创伤或较长（大于10分钟）CPR或大 手术（小于3周） 近期（2-4周）内脏出血 不能压迫的血管穿刺 曾使用链激酶/阿可尼普酶（超过5 天）或曾对其药物过敏 妊娠 活动性消化性溃疡 目前在使用抗凝剂：INR越高，出 血危险越高 *可能是低危的STEMI病人

16、绝对禁忌证,并发症及其处理：,出血倾向 再灌注损伤及心律失常 过敏反应,出血倾向的分析,溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%)，但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%) 研究表明，越有效的溶栓剂，出血并发症亦越多 颅内出血的发生率：SK：0.1-0.4%, tPA:0.6-1.2%，23倍于前者 易出血影响因素：年龄、剂型、女性、消瘦,出血及其处理：,轻度出血表现为粘膜或皮下出血，牙龈出血、小量咯血 或呕血，黑便，镜下血尿等，一般不需要输血。 重度出血发生率约为0.95-1.65%，包括严重的消化道 大出血需输血者， 最严重者为脑出血、心包出血，发生率为0.2%。,颅内出血的预防,颅

17、内出血的危险因素,高龄(75岁) 女性 以往卒中史 高血压(160/95mmHg) 低体重 肝素用量过大 溶栓剂的种类,颅内出血是溶栓治疗最危险的并发症,发生率约0.5%(0.1%2%), 死亡率为50%,溶栓剂应根据体重调整剂量,SKLCK以2万u/kg为宜,rt-PA以不超过70100mg为宜 肝素用量必须适宜,APTT保持为对照值的1.52倍 对使用rt-PA的老年患者,肝素负荷量为60u/kg,最大剂量不超过5000u,静滴维持量为12u/(kgh),最大剂量不超过1000u/h 溶栓和静滴肝素过程中,应密切注意患者的意识状态,如有进行性意识不清,应警惕颅内出血的可能,及时停止治疗,采

18、取相应的治疗措施,溶栓治疗时颅内出血的处理：,血小板 6-8个单位,再灌注损伤：,低血压综合症 心律失常,再灌注损伤-低血压综合症,下壁、下壁合并正后壁心梗多见，亦可见于前壁心梗 机制： 1.心律失常，再灌注后的缓慢性心律失常、房室传导阻滞、室性心律失常等，导致血流动力学改变。 2.激活激肽释放酶，使激肽原转化为缓激肽或由于前 列环素分泌过多所致。 3.与梗死面积有关。 处理： 1.溶栓过程中，尽可能少用或不用硝酸酯类药物。 2. 必要时应用升压药物，如：多巴胺等。 3.营养心肌药物应用。,再灌注心律失常（一）,下壁心梗再灌注心律失常： 缓慢性心律失常 房室传导阻滞 机制：原因可能为溶栓后心肌

19、再灌注，刺激心肌内的压力感受器引起 Bazold一Farish反射，迷走神经张力增高，也可能与窦房结血供受影响，兴奋性减低有关。 处理：可暂不处理，严重者，可予阿托品静注或异丙肾上腺素等,再灌注心律失常（二）,前壁心梗常出现： 室性心律失常，如室性早搏、短暂室速、加速性室性自主心律，严重的出现室颤 机制：研究表明，交感神经增强有促进室性心律失常和室颤 发生的作用，而迷走神经具有保护作用。室性心律失常发生与交感神经活动增强，而迷走神经张力减弱有关。 处理：不须行药物治疗，大多可自行消失，必要时应用常规抗心律失常药物如利多卡因，胺碘酮，受体阻滞剂等，同时加强监护，严密观察，准备除颤器，尤其是当胸痛

20、缓解，S-T段下降时，如出现持续性室速、室颤，应及时电击除颤。,再灌注损伤及心律失常,荟萃分析结果也表明再灌注后几乎都有室性早搏，83-90%为室性自主节律，23-100%发生室性心动过速，5-20%为心室颤动。 需要医护人员的高度重视和必要药品器械等物质准备，尤其是要充分认识到难治心律失常发生的可能性。,过敏反应,过敏反应多见于SK或rSK 应用SK过敏发生率为5.1%；低血压发生率约10%,冠状动脉再通的间接指征,胸痛自溶栓开始后2-3小时内基本消失 溶栓开始后2小时内，抬高最显著的导联ST段回降大于50% 溶栓开始后2-3小时内 出现加速性室性自主心律、房室或束支阻滞突然改变或消失、或者

21、下壁梗塞患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压 酶峰前移.CK-MB峰在发病14小时内或CK16小时内,再闭塞指征：,再度发生胸痛，持续大于半小时硝酸甘油不缓解 血清CK-MB再升高 ST再抬高 三条中二条,再闭塞原因：,(1).首次溶栓不彻底，再通部位管壁上尚有残余血栓存在，血小板在此不断堆积，形成血栓。 (2).溶栓治疗后，机体出现的血小板活化状态。 (3).溶栓后损伤的血管壁容易发生痉挛，有利于血栓形成。 (4)有血栓形成倾向如高血脂、高血糖等。 (5) .心肌梗死心绞痛者易发生心肌再梗死。,再闭塞的预防：,溶栓药物剂量要准确，原则上按公斤体重来确定剂量。 溶栓治疗后，要

22、强化抗血小板活化药物治疗，如肝素、 阿斯匹林 、氯吡格雷、b/a受体拮抗剂等。 密切观察病情变化，特别是ECG、心肌酶学等的监测。 IRA的再通只是AMI治疗的第一步，动脉粥样病变仍然存在，进一步治疗还需CAG证实和判断治疗的策略。,溶栓后抗凝药物的应用,目的在于提高再通的速度及比率，提高心肌水平的再灌注，减少溶栓后的血栓再闭塞和再梗死 主要：阿司匹林；ADP受体抑制剂（氯吡格雷、替格瑞洛）；糖蛋白IIb/IIIa抑制剂；抗凝治疗（肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、直接凝血酶抑制剂）,普通肝素： 应用纤维蛋白特异性溶栓药（阿替普酶、瑞替普酶、奈替普酶等）需常规应用肝素48小时，用法溶栓前60U/k

23、g静推（最大量5000U），继之12U/kg/h静滴（最大量1000U/h），溶栓3小时后测定APTT，使之维持在50-70秒。 应用非选择性溶栓药物（链激酶、尿激酶）治疗的高危患者（大面积或前壁心肌梗死、心房颤动、既往栓塞史或左室血栓）也可给予普通肝素皮下注射（溶栓12小时后）。,低分子肝素：与普通肝素比较，低分子肝素用药方便，无需监测。EXTRAC-TIMI25研究为低分子肝素与多种溶栓药物(链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)联合应用提供了证据。,a抑制剂磺达肝癸钠：磺达肝癸钠是人工合成的戊糖，为间接a因子抑制剂。OASIS-6研究中共6436例患者接受了溶栓治疗，其中73%的患者采用

24、链激酶溶栓。结果显示30天主要终点磺达肝癸钠组低于对照（UFH或安慰剂），严重出血危险明显下降。但是，对于纤维蛋白特异性溶栓患者磺达肝癸钠没有明显优势。因此，对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、出血危险相对较高或以往有过HIT病史或怀疑HIT的患者首选磺达肝癸钠。 直接凝血酶抑制剂：对发生或怀疑肝素诱导的血小板减少患者，应当考虑直接凝血酶抑制剂替代肝素。,溶栓治疗的缺陷,梗死相关动脉开通率低TIMI3级和2级血流者60%-80%；TIMI3级30-60% 出血并发症高致命或致残的颅内出血0.5% -1.5%非致命的出血，如胃肠道、泌尿道和穿刺部位出血等 20-40% 经常残留重度冠状动脉狭窄，妨碍了

25、存活心肌功能的恢复，再缺血和再梗死发生率高（4-10%） 梗死相关血管开通的时间滞后45-50分钟,第五部分 热 点 讨 论,热点一 2013年ACCF/AHA关于STEMI指南精要,热点二 院前溶栓,推广院前静脉溶栓技术,院前静脉溶栓技术最早由Applebaum D等于1986年首先提出，是指在急性ST段抬高型心肌梗死患者发病现场或向医院转运途中（救护车内）展开的静脉溶栓治疗，主要适用于发病1-1.5小时的STEMI患者。 其意义在于最大程度地提前血运重建的具体行为，切实落实尽快开通梗死相关血管的治疗原则，是对“时间就是心肌，时间就是生命”的理念的最好诠释。,The Early Retava

26、se-Thrombolysis In Myocardial Infarction (ER-TIMI) 19 trial,北美20个紧急医疗中心 实验组-315例STEMI患者 对照组-630例STEMI患者 考查指标：节省时间、并发症 实验组溶栓时间平均为31分钟（24-37分钟）；对照组平均为63分钟（48-89分钟），节省了32分钟。,David A. J AmColl Cardiol 2002;40:717,Morrison LJ, el at. JAMA 2000;283:268692.,Morrison LJ, el at. JAMA 2000;283:268692.,CAPTIM试

27、验,840例STEMI患者 421例患者行直接PCI；419例患者行院前溶栓，然后转运到有PCI资质的医疗机构 随访5年,实线为直接PCI组；虚线为院前溶栓组， 直接PCI死亡率：12.6%；溶栓组：9.7%，P=0.18,实线为直接PCI组；虚线为院前溶栓组，,实线为直接PCI组；虚线为院前溶栓组，,Results From the French Nationwide USIC 2000 Registry,Danchin N, el at. Circulation 2004;110:1909 15.,It seems reasonable to expect that if fibrinol

28、ytic therapy could be started at the time of prehospital evaluation, a greater number of lives could be saved,Antman EM, Circulation 2004;110:588636.,推广院前静脉溶栓技术,溶栓时间,病死率,住院总病死率,院内 院前,院内 院前,院内 院前,提前0.52.0 h,下降15%49%,降低17,现 状：国内几乎没有常规开展院前溶栓者。 原 因： 1.院前急救医生业务素质普遍不高。 2.院前急救设备配置中没有血常规、凝血等检测仪。 3.溶栓治疗一旦使梗死相关血管再通，再灌注损伤会给院前处置带来很多的困难。 4.科普宣传不力，中国患者及家属对及早血运重建的认知有限。 5.迟迟得不到改善的医患关系和持续恶化的医疗环境使得医生在院前溶栓的问题上选择了回避。,首先从科普宣传开始。 其次，适时以诊疗指南，甚至以标准的形式对院前溶栓加以导引或强制。,热点三 再通各指标的价值等同吗？,胸痛的改善情况受主观因素和镇痛药物的影响，应以ST段回归等电位线和CK、CK-M