07药剂学-第四章a.ppt

1、第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,0,0,0,0,二、液体制剂的防腐,液体制剂的防腐重要性 水分+蛋白+糖+淀粉温度+细菌+真菌+酵母菌腐败 药物腐败疗效，毒性，产生细菌、热原.危害人体健康,中国药典药品微生物限度标准,1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。 2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。 3、杂菌总数及霉菌总数： 中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂细菌、霉菌和酵母菌总数1ml不超过100个,1.口服给药制剂：细菌数，每1g不得过1000个，液体制剂每1ml不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml不得过100个，不得检出大肠埃希菌。 2.局

2、部给药制剂：用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌，其他如下： (1)眼部给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过10个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml不得检出;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌，每1g或1ml不得检出。,(2)耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过10个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1g、1ml或10cm2不得检出;鼻及呼吸道吸入给药制剂，每1g、1ml或10cm2不得检出大肠埃希菌。 (3)阴道、尿道给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过100个;霉菌数与

3、酵母菌数，每1g或1ml应小于10个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1g或1ml不得检出。,(4)直肠给药制剂：细菌数，每1g不得过1000个，每1ml不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml不得过100个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌，每1g或1ml不得检出。 (5)其他局部给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1g、1ml或10cm2不得检出。,微生物限度的总结,防腐措施,1、防止污染： 加强制剂车间的环境卫生管理； 加强操作人员个人卫生管理； 加

4、强操作过程的卫生管理。 2、添加防腐剂： 加入少量防腐剂，抑制细菌生长繁殖。 山苯羟扎氯,优良防腐剂的条件, 防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味； 能溶解至防腐有效浓度； 不影响药物疗效； 不被药物影响； 能对大多数微生物有抑制作用； 本身的理化性质和抗微生物性质稳定 贮存稳定，不与制剂成分发生作用；,常用防腐剂,1.羟苯烷基酯类（羟苯酯类） 又称尼泊金类； 甲丁，溶解度，抗菌力； 酸性pH值作用强； 对大肠杆菌有较强抑制作用； 由于聚山梨酯类可增加本品溶解度而降低游离浓度，故不宜合用；,台湾查出3种防腐剂,台“卫生署食品药物管理局”在检验来自上海可口可乐饮料公司的“可口可乐ZERO

5、 PM原液主剂饮料配料”中，检验出“对羟基苯甲酸甲酯”防腐剂，每公斤含2.062克，而这种防腐剂在台湾规定是不得添加到碳酸饮料内。此外，“卫生署”发现原液中还有2种防腐剂“苯甲酸”、“己二烯酸”也超标。目前已禁止该批可乐原液进入台湾地区。 可口可乐公司台湾分公司对此解释，各地区对羟基苯甲酸甲酯添加成分的标准不同，该批原液并非台湾采购，是不小心误送到台湾的，该配料在中国内地则属于合法食品添加剂。,苯甲酸及盐,苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果较好 最适pH值是4； 常与羟苯酯类联用：防霉变、酵母菌作用强；,山梨酸及盐,防腐作用靠未解离分子； 抗细菌、霉菌效果好； pH4时防腐

6、效果最好； 可用于聚山梨酯的药液中；,苯扎溴铵,又名新洁尔灭； 阳离子表面活性剂； 在酸、碱溶液中稳定； 溶于水；,醋酸氯已定,又名醋酸洗必泰； 光谱杀菌剂； 其他: 邻苯基苯酚； 挥发油类: 桉叶油 薄荷油 桂皮油,X型题 - 液体制剂常用的防腐剂有 A 尼泊金类 B 苯甲酸钠 C脂肪酸 D 山梨酸 E山梨醇 【参考答案】：ABD,三、液体制剂的矫味与着色,（5）矫味剂,（1）甜味剂：糖浆、糖精钠、阿斯帕坦（用于糖尿病、肥胖病人） （2）芳香剂：各种香精； （3）胶浆剂：阿拉伯胶、明胶、琼脂、CMC等； （4）泡腾剂：有机酸NaHCO3,（6）着色剂,天然色素：胡萝卜素、姜黄；叶绿酸铜钠盐、

7、胭脂红、苏木；焦糖、松叶兰； 合成：胭脂红、柠檬黄、苋菜红；,百事可乐再次遭遇“致癌风波”,在百事可乐饮料的外包装上，只能看到食品添加剂项目中标注有“焦糖色”，看不出该色素是否被改进了配方，是否含有4-甲基咪唑等信息。配方被曝致癌，百事可乐称饮料中焦糖色素安全，正在改进配方；有市民担心企业执行“双重标准” 近日，美国监督机构环境健康中心发布的一份报告指出，在百事可乐的焦糖色素中再次检测出了含有可能致癌的4-甲基咪唑（简称4-MEI）。前日，百事大中华区前日回应此事，坚称多个权威机构都认为其食品和饮料中的焦糖色素是安全的。对此，记者昨日从国家食品安全风险评估中心了解到，我国将修订焦糖色素限量标准

8、。,第三节 表面活性剂和增加药物溶解度的方法,一、表面活性剂,1与表面活性剂相关概念： （1）表面现象： 相：物质有不同的具体状况。如气相、液相、固相。 界面：相界面，物体相之间的交界处称为界面。 表面现象：或界面现象，在相界面上发生的一切物理化学现象。,表面张力：单位面积上的表面自由能。是一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。 它是一种物理效应，它使得液体的表面总是试图获得最小的、光滑的面积。,图 荷叶上的水珠的表面张力作用现象,表面活性剂的概念和结构特征,（1）概念： 表面活性：使液体表面张力下降的性质。 表面活性剂：具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力

9、的物质。 作用：还具有增溶、乳化、润湿、杀菌、去污、起泡和消泡等,OOOOOOOOWWW（肥皂RCOO-）,亲油的非极性烃链,亲水的极性基团,两亲性分子结构,长度不少于8个碳原子,羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等,结构特征,（1）在溶液中的正吸附。,（2）在固体表面的吸附。,表面张力 润湿性 乳化性,表面活性剂的作用机制吸附性,阳离子表面活性剂 阴离子表面活性剂 两性离子表面活性剂 非离子表面活性剂,（二）表面活性剂的分类,起表面活性作用的是阳离子。分子结构中含有五价氮原子，也称为季铵盐型阳离子表面活性剂。 代表：苯扎氯铵（洁而灭）和苯扎溴铵（新洁而灭）。 特点：阳离子型，水溶性大，稳定。表面

10、活性及杀菌作用强，主要用于杀菌和防腐。对人体有害。,1阳离子表面活性剂,本类表面活性剂起表面活性作用的是阴离子部分。 （1）肥皂类： 通式：（RCOO）n Mn+ 代表： 碱金属皂：可溶性皂，为钠盐或钾盐。O/W型乳化剂 碱土金属皂：不溶性皂， W/O型乳化剂 有机胺皂：乳剂的乳化剂。,2阴离子表面活性剂,（1）肥皂类： 特点：乳化能力强，易被酸破坏，碱金属皂被钙、镁盐破坏。电解质使之盐析。有一定刺激性，用于外用制剂。 （2）硫酸化物： 通式：R-OSO3-M+。 代表：十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠）、十六烷基硫酸钠等。 特点：阴离子型，乳化性很强，稳定，有刺激性，主要外用。,（3）磺酸化物：

11、 通式：RSO3M+。 代表：二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠等。 特点：渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂,3两性离子表面活性剂,这类表面活性剂的分子结构中有正、负电荷基团。在不同pH介质中表现出阳离子或阴离子表面活性剂的特性。 在碱性水溶液中呈现阴离子表面活性剂的特性起泡性、去污力。 在酸性水溶液中呈现阳离子表面活性剂的特性杀菌能力。,（1）天然的两性离子表面活性剂： 卵磷脂： 结构：磷酸型阴离子+季铵盐型阳离子+疏水基团 特点：天然两性离子型，透明或半透明黄色油脂状，不耐热，易水解，不溶于水，对油脂乳化性强，可用于iv。 （2）合成的两性离子表面活性剂： 结构：羧酸盐型

12、阴离子+胺盐或季铵盐阳离子,4非离子表面活性剂,在水中不解离，不受电解质和溶液的pH值的影响，毒性低，能与大多数药物配伍，在药剂学上应用广泛，外服、内服或注射剂。 分子构成： 亲水基团：多元醇（甘油、聚乙二醇、山梨醇等）。 亲油基团：脂肪酸、醇、烷烃、芳烃等。 通过酯键或醚键相连的结构。,（1）脂肪酸山梨坦类（司盘类）：,山梨醇与不同脂肪酸组成的酯类化合物。商品名为司盘。根据不同脂肪酸分为：司盘-20、40、60、65、80、85等型号。如脱水山梨醇单月桂酸酯，司盘-20。 此类亲油性强，亲水亲油平衡值（HLB）在1.88.6之间，一般用作W/O型乳剂的乳化剂（HLB1.83.8）或O/W型乳

13、剂的辅助乳化剂。多用于搽剂或软膏剂，注射用（非静脉注射）乳剂的辅助乳化剂。,（2）聚山梨酯类（吐温类）,在脂肪酸山梨坦类的剩余-OH的基础上，再结合聚氧乙烯基而得的醚类化合物。商品名为吐温。吐温-20、40、60、65、80、85等型号。如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，吐温-20。 分子中含大量亲水性聚氧乙烯基，亲水性显著增强。常用于O/W型乳剂的乳化剂，增溶剂、分散剂和润湿剂。,（3）其他,聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij）：水溶性和乳化性强，用作O/W型乳剂的乳化剂。 聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、Brij）：用作O/W型乳剂的乳化剂。 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆）：分子量增大，本品由

14、液态变为固态。随着聚氧乙烯比例增加亲水性增强，聚氧丙烯增加而亲油性增强。常用泊洛沙姆188，O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂 乳化剂OP：用作O/W型乳剂的乳化剂。,（三）表面活性剂的基本性质和应用,1表面活性剂胶束,（1）临界胶束浓度（CMC）,表面活性剂分子缔合形成胶团的最低浓度. 单位体积内的胶团数量与溶液中表面活性剂的总浓度成正比。CMC是形成胶束难易程度的评价， CMC越小，越容易形成胶束。 在一定温度和范围内，表面活性剂胶团有一定的分子缔合数： 离子型表的缔合数在10100,少数大于1000； 非离子型的缔合数一般较大，1000以上，如月桂醇聚氧乙烯醚在常温下的缔合数为5000。,（

15、2）胶束的结构与形状,在一定的浓度范围内，胶团成球形结构。 水中：疏水碳氢链无序地缠成内核。亲水基部分排列在球壳外部形成栅状层结构。 当浓度继续增加时，形成棒状（圆柱形）或板状。 当溶液浓度增加到20%以上时：圆柱形排成六角形的束状胶团。 板状胶团与相同厚度水平等距离平行排列成层叠状胶团，碳氢链由无序排列转成规整排列，溶液性质由液态性质变为液晶态性质。,胶束的结构,（3）胶团的特性,具有核壳结构，可包裹、插入、镶嵌极性不同的分子与基团。 形成胶束后，使溶液的理化性质发生急剧变化，如渗透压、导电度、密度、表面张力等突变，出现丁达尔现象。,2亲水亲油平衡值（HLB值）,（1）概念 表面活性剂分子中

16、的亲水和亲油基团对水或油的综合亲和力。 （2）HLB值的确定： 非离子型表HLB值的范围在020之间 离子型表HLB值在040之间。 HLB值越高，亲水性越强，HLB值越低，亲油性越强。,（2）混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行计算:,例1 混合HLB值的计算： 用4.5g司盘60（HLB值4.7）和5.5吐温60（HLB值14.9）组成的混合表面活性剂的HLB值为多少？,10.31,例2 HLB值的计算： 用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？,应使用司盘80 58.1克，聚山梨酯2

17、0 41.9克。 该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。,3增溶作用,（1）胶体增溶： 是指当溶液中的表面活性剂达到临界胶团浓度后，能使溶质在原饱和浓度的基础上增加其溶解度的作用。 增溶剂：起增溶作用的表面活性剂。 增溶质：被增溶的物质。 一般在临界胶团浓度以上，胶团数量和增容量都随着增溶剂的用量增加而增加。,最大增溶浓度,单位量（1g）的增溶剂里，增溶质的饱和浓度称为最大增溶浓度（MAC）。 如1g十二烷基硫酸钠的黄体酮的MAC为0.262g; 1g吐温80的丁香油的MAC为0.19g。,药物在含有表面活性剂的溶液中增溶的形式:,非极性药物：进入胶团的非极性内核而增溶。,半极性药物：极性

18、部分进入胶团的栅状层和亲水基团中，非极性部分进入胶团的非极性内核而增溶。,极性药物：两端的极性亲水基团被吸附在胶团的栅状层（亲水基团）中而增溶。,（2）温度对增溶作用的影响： 克氏点： 温度升高，离子型的表面活性剂溶解度增大。 当温度升高到一定值时，其溶解度会急剧升高，该温度点称为克氏点。 意义：在克氏点以上时，离子型表面活性剂有更大的增溶作用。制剂一般在室温下储存，所以增溶作用要控制在室温的范围内。,昙点与起昙,有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，当温度升高到某点时，溶解度急剧下降，混浊，这个现象叫起昙。 当温度下降低于此温度时，溶液由浊变清澄，这个相变温度称为昙点。,起昙的原因和意义,原因：

19、聚氧乙烯链的羟基与水形成氢键，若温度增加到昙点，氢键可能被破坏，溶解度下降。 此类表面活性剂的昙点在70100。 意义：含此类表面活性剂制剂在灭菌时有可能出现质量问题。,表面活性剂的复配,（1）中性无机盐 （2）有机添加剂 （3）水溶性高分子化合物 （4）表面活性剂混合体系 同系物混合系 非离子型表面活性剂与理智型表面活性剂混合体系 阳离子阴离子表面活性剂混合体系,4表面活性剂的毒性,阳离子型阴离子型非离子型。 两性口服。 离子型有较强的溶血作用，不得用于注射。非离子型的溶血作用较小,一般用于肌内注射剂等非血管直接给药的辅料。 溶血大小顺序： 聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐温2

20、648,（四）表面活性剂在药剂学中的应用,1增溶作用的应用 增溶：表面活性剂增大药物在水中溶解度并形成澄清溶液的过程。 最适HLB值：1519。 （1）增溶剂：有增溶能力的表面活性剂。,1）影响增溶的因素,增溶剂的性质：种类不同，或同系物分子量不同增溶效果亦不同。同系物中，碳链越长，增溶量愈大。 增溶质的性质：分子量越大，增溶量越小。 增溶剂的加入顺序：先将药物与增溶剂互溶，加入少量溶剂，使其完全溶解，再加水稀释，效果好。 增溶剂的用量：用量至少要在CMC以上才能发挥增溶作用，随增溶剂的用量增大，增溶质的溶解度也增大。,2）使用增溶剂的注意事项,增溶剂的毒副作用：内服制剂选用毒性小的。注射剂选用毒性和溶血性小的。 增溶剂对药物作用及稳定性的影响： 增溶剂增加了液体制剂药物的溶解度，改善了药物的吸收和生物利用度，药效提高。 被增溶的药物包藏