8, 抗生素(Antibiotics).ppt

1、第八章 抗生素(Antibiotics) 定义,抗生素是微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，或化学合成的相同结构或结构修饰物，在低微浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用。 共生拮抗 自然现象，进化产物。,分类不同的目的和需要,根据抗生素的生物来源 根据抗生素作用对象分类 根据抗生素化学结构分类 根据抗生素作用机制分类,根据抗生素的生物来源,细菌： 多肽类抗生素、多粘菌素、（短）杆菌肽。 真菌： 青霉素、头孢菌素、灰黄霉素。 放线菌： 数量多范围广，四环素类，大环内酯类， 氨糖类。 植物： 黄连素、常山碱、白果酸等。 动物： 红血球素、鱼素等。,根据抗生素作用对象,

2、抗G+菌： 青霉素、万古霉素、杆菌肽、林可霉素。 抗G-菌： 链霉素、多粘菌素等。 广谱： 四环素类、头孢类、红霉素、氯霉素、卡那霉素。 抗真菌： 制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素等。 抗肿瘤： 丝裂霉素、博来霉素、阿霉素等。 抗病毒：抗原虫 阿糖腺苷、他利霉素、盐霉素、阿弗米丁 抗结核分枝杆菌： 链霉素、环丝氨酸、利福霉素等。,根据化学结构分类,-内酰胺：青霉素类、头孢类、棒酸类、单环-内酰胺类 四环素类：四环素、金霉素、强力霉素等。 氨糖类：卡那霉素、链霉素、庆大霉素、西素米星等 大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。 多烯大环类：制霉菌素、两性霉素B等。 聚醚多肽类：多肽菌素、放线菌素、

3、杆菌肽等。 苯烃基胺类：氯霉素、甲砜霉素等。 蒽环类及其它：阿霉素、磷霉素、环丝氨酸等。,根据抗生素作用机制分类,抑制细胞壁合成：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素。 影响细胞膜功能：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素B等 抑制和干扰蛋白质合成：四环类、氨基糖苷类、大环内酯类 抑制细胞核酸合成：利福霉素类、丝裂霉素、博来霉素等。 抑制细菌生物能：竹桃霉素、短杆菌素。,耐药性,1）突变产生（天然）耐药性染色体遗传基因介导的耐药。 2）质粒介导（获得）耐药性。 天然耐药性X射线、氮芥等物理、化学因素诱发突变。 遗传基因DNA自发变化，此种情况为多。 基因突变率极低，每分裂105109代才有一次突变出现。 突

4、变产生的耐药性一般只对一种或两种类似的药物耐药，且比较稳定。其生长、分裂变慢，与其他细菌的竞争力减弱，在临床上居次要地位。,2.质粒介导的（获得）耐药性,耐药质粒分结合型(conjugative plasmid)和非结合型(nonconjugative plasmid)两种。在微生物间通过转化(transformation)、转导(transduction)、接合(conjugation)、易位(translocation)或转座(transposition)等方式转移。 转座方式可使耐药因子增多，是造成多重耐药性的重要原因，并易于传播，在临床上占有重要的地位。 质粒是染色体外的DNA，耐药质

5、粒广泛存在于革兰阳性菌和阴性菌中，几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，通过耐药质粒传递的耐药现象最为常。,细菌对抗生素的耐药机制,产生水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素使之失去生物活性； 抗生素作用的靶位突变使抗生素无法发挥作用或与抗生素的亲和力下降； 细菌细胞膜渗透性的改变，或其他有关特性如细菌菌膜（biofilm）的形成，使抗生素无法进入胞内； 依赖于能量的主动转运（主动外排，active efflix）机制，即能够将已经进入胞内的药物泵出胞外。,-内酰胺类抗生素（-Lactam Antibiotics）,定义分子中含有-内酰胺环的抗生素 青霉素类、头孢菌素类、单环-内酰胺类、青霉

6、烯类、碳青霉烯类及-内酰胺酶抑制剂。 开发最早、品种最多、临床应用最广、研究最活跃。,抗菌作用机理,与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。 2. 激活细菌自溶酶。,PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细胞壁合成、形态维持和糖肽结构调整功能。不同细菌其细胞膜上的PBPs组成和数量不同，不同的-内酰胺类抗生素可与不同的PBPs结合。,粘肽结构网状结构的肽聚糖,N-乙酰葡糖胺（Glc-NAc）和N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）,转肽反应,耐药机制,1. -内酰胺酶的水解机制 2. -内酰胺酶的牵制机制 3. PBPs发生改变 4. 细菌细胞壁或外膜通透性

7、改变 5. 细菌自溶酶减少,抗菌作用影响因素,1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs 的亲和力,一、青霉素类,青霉素G 6-氨基青霉烷酸 青霉素V（Penicillin V）,3个手性碳原子，绝对构型为3S、5R、6R,可供化学修饰的部位,6氨基、6位及3位羧基 6氨基为最主要修饰部位 6位引入甲氧基、甲酰胺，增加-内酰胺环空间位阻，不易为酶所水解，耐酶抗生素。 3位羧基根据前药原理将其酯化以克服羧基亲水性强、口服吸收差的不足，提高口服吸收和生物利用度。,构效关系,1、酰基位连接吸电子基团耐酸,阿度西林（Azidocillin）,2、引入空间位阻大的基团，可保护-内酰胺环免遭酶的水

8、解,美西林（Mecillinam）,R1,酰基位引入亲水性极性基团,分子极性 ，细胞膜的通透性 ，易于透过G-菌的细胞膜，成为广谱青霉素，,杂环替代苯环抗G-菌活性增强。,二、头孢菌素类（Cephalosporins）,基本骨架头孢烯，四元的-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环稠合体系，-内酰胺环张力比青霉素类的小，3，4位的双键可与环氮原子的未共用电子对共轭， 头孢菌素类比青霉素类相对稳定。,头孢菌素的分类及特征,1可供化学修饰的部位,1) 7氨基上的酰基侧链，决定了头孢菌素类抗生素的抗菌活性、抗菌谱、酶稳定性，对药物在体内的吸收、分布、代谢等也有一定的影响。 2) 3位基团

9、的改变，主要扩大抗菌谱及影响药物的吸收、分布、代谢，可提高抗菌活性。 3) 1位的硫原子，利用电子等排原理以氧原子、碳原子替代，可提高其化学稳定性，改变药物代谢等的特征，提高抗菌活性。,构效关系 （1） 7氨基上的酰基侧链,酰基位引入基团的极性与抗绿脓杆菌活性成正比。 头孢孟多（23）、 第三代的头孢哌酮（Cefoperazone, 31） 头孢磺啶（Cefsulodin, 32），,头孢孟多,头孢哌酮,构效关系 （1） 7氨基上的酰基侧链,头孢呋辛（25）酰基位顺式甲氧亚氨基增加了空间位阻，对-内酰胺酶稳定。而头孢替安（24）侧链中氨基噻唑可增强对革兰阴性菌细胞膜的渗透性，对革兰阴性菌抗菌活

10、性强。,头孢替安,1981,头孢呋辛,CH2OCONH2,1980,头孢噻肟,CH2OCOCH3,1980,头孢他啶,1983,7氨基上的酰基侧链,2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲基亚胺基乙酰基侧链（氨噻肟侧链）综合了头孢呋辛、头孢替安侧链的优点，在提高对-内酰胺酶的稳定性、增强抗革兰阴性菌活性的同时，氨噻肟侧链的导入还增加了药物对PBPs的亲和力，成为研究开发第三和第四代头孢菌素时最常选用的酰基侧链。,构效关系 （2） 3位,头孢3位的乙酰氧甲基，体内被非特异性酯酶代谢失活的位点。 3位被氢、甲基、乙烯基和卤素等取代 改善药物的药物动力学特性，提高口服吸收率，原药型口服头孢菌素。

11、 3位各种杂环的引入 使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。 3位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环，使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力，与-内酰胺酶的亲和力很低，对多种-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，活性更强。第四代头孢菌素的特征,第四代头孢菌素,邻苯二酚结构,邻苯二酚结构可与铁离子螯合，类似于细菌为摄入铁离子而分泌的铁离子螯合物（siderophore-like moieties）。引入邻苯二酚结构有可能使细菌错误识别，借助细菌的铁离子转运系统进入细菌体内，克服细菌因细胞膜通透性降低而产生的耐药性，对耐药菌

12、有效。,构效关系 （3） 1位,用生物电子等排体 -O-、-CH2- 替代，分别称氧头孢菌素（Oxacephalosporins）和碳头孢烯（Carbacephems）类。氟氧头孢（Flomoxef, 43）由于1位氧原子的体积、二面角比硫原子小，母环张力大，抗菌活性增强。 氯碳头孢（Loracarbef, 44）1位为亚甲基，化学稳定性好，改善了药物动力学特性，提高了抗菌活性。氯碳头孢为口服头孢菌素，于1992年上市。,（4） 7位及4位羧基,头孢菌素7位及4位羧基的化学修饰及构效关系与青霉素的6位及3位羧基基本相同。 天然的7-甲氧基头孢菌素称为头霉素类。 7-甲氧基的引入提高了对-内酰胺

13、酶的稳定性，半合成头霉素类抗生素对-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强， 4位羧基是抗菌活性的必需基团，依据前药原理将其酯化后可改善口服吸收效果，成为口服头孢菌素，,GCLE的合成,从GCLE制备3位含不同基团的头孢菌素,单环-内酰胺类,单环-内酰胺（Monocyclic -Lactam）是-内酰胺类母核结构最简单、易于全合成的一类。 1976年从Nocardia uniformis 的代谢产物中分离得到诺卡霉素（Nocardicins）共有AG 7种成分，以诺卡霉素A抗菌活性最强。,单环菌素 （Monobactams, Monocyclic bacterially produced beta

14、-lactam antibiotics）,1980年Takeda和Squibb的研究人员，用-内酰胺超敏株，分别从细菌的代谢物中发现了一类新的单环-内酰胺抗生素，包括磺酰胺菌素（sulfazecin）和异磺酰胺菌素（isosulfazecin）,磺酰胺菌素* D型 3-氨基单环菌素酸（3-AMA） 异磺酰胺菌素* L型,单环菌素类抗生素结构,构效关系,（1） 3氨基上的酰基侧链 与头孢菌素基本一致 （2） 3位 天然的单环菌素常具有3甲氧基及3甲酰胺基，3位甲氧基或甲酰胺基取代虽可增强对-内酰胺酶的稳定性，但化学稳定性却下降 （3） 4位 4位引入烷基 14个碳原子甲基上的氢原子被电负性大的杂原子，如氟、氧原子等基团取代，由于吸电子作用，可活化-内酰胺环，增强抗菌活性。,（4） 1位,除磺酰基外，活化-内酰胺环的基团有硫酸基OSO3H、羧甲氧基OCH2COOH、膦酰基 、甲膦酸基等 。 四唑基及磺酰胺甲酰基也能活化-内酰胺环，1位通过碳氮键连接四唑基及磺酰胺甲酰基的化合物，,四、 青霉烯和碳青霉烯类,在自然界中尚未被发现