核苷酸代谢（人卫第8版）

1、.,1,第十章 核苷酸代谢,Metabolism of Nucleotides,许春鹃 生化与分子生物学教研室 TelQQ:15863025,.,2,图10-1 核酸的消化,人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。,概 述,.,3,作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物,AMP,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),核苷酸的生物功能,.,4,GMP,AMP,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,嘌呤核苷酸的结构,.,5,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。,利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简

2、单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。,从头合成途径（肝）,补救合成途径（脑、骨髓）,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成 两种途径,.,6,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。亚细胞定位在胞液中。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,哺乳动物合成部位：,1. 从头合成途径,合成原料：,磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位,.,7,图10-2 嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基 （一碳单位）,甘氨酸,甲酰基 （一碳单位）,谷氨酰胺 （酰胺基）,【记忆】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长，

3、 二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁,.,8,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,合成过程：,首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与GMP,.,9,（1） IMP的合成：,R-5-P 5磷酸核糖,PP-1-R-5-P 磷酸核糖焦磷酸（PRPP）,H2N-1-R-5-P 1-氨基-5-磷酸核苷（PRA）,ATP AMP,PRPP合成酶,谷氨酰胺 谷氨酸,酰胺转移酶,.,10,H2N-1-R-5-P 1-氨基-5-磷酸核苷（PRA

4、）,H2C-NH2 | O=C-OH 甘氨酸,GAR合成酶,ATP，Mg2+,甘氨酰胺核苷酸（GAR）,+,.,11,N5，N10-甲炔FH4 FH4,转甲酰基酶,甘氨酰胺核苷酸 （GAR）,甲酰甘氨酰胺 核苷酸（FGAR）,.,12,NH H2C CHO | O=C NH | R-5-P,谷氨酰胺 谷氨酸,ATP，Mg2+,甲酰甘氨酰胺 核苷酸（FGAR）,甲酰甘氨咪 核苷酸（FGAM）,.,13,甲酰甘氨咪 核苷酸（FGAM）,ATP，Mg2+，K+,AIR合成酶 H2O,5-氨基咪唑核苷酸 （AIR）,.,14,CO2,5-氨基咪唑核苷酸 （AIR）,5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸 （C

5、AIR）,羧化酶,.,15,天冬氨酸 ATP，Mg2+,合成酶,5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸 （CAIR）,5-氨基-咪唑-4-琥珀酸甲酰胺 核苷酸（SAICAR）,.,16,延胡索酸,裂解酶,5-氨基-咪唑-4-琥珀酸甲酰胺 核苷酸（SAICAR）,5-氨基-咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（AICAR）,.,17,N10甲酰FH4 FH4,转甲酰基酶,5-氨基-咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（AICAR）,5-甲酰基-咪唑-4-甲 酰胺核苷酸 （FAICAR）,.,18,H2O,环水解酶,次黄嘌呤核苷酸 （IMP）,5-甲酰基-咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）,.,19,图10-3 次黄嘌呤核

6、苷酸的合成,.,20,腺苷酸代琥珀酸合成酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 IMP脱氢酶 GMP合成酶,（2） AMP和GMP的生成（图10-4）：,.,21,AMP,ADP,ATP,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,.,22,活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP） 两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与GMP 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的 在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环 调节酶：磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖酰氨转移酶 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。,嘌呤核苷酸从头合成特点：,.,23,2

7、. 从头合成的调节（反馈调节和交叉调节为主）,PRPP,PRA,GTP,图10-5 嘌呤核苷酸从头合成的调节,.,24,（二）嘌呤核苷酸的补救合成,细胞利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程。,器官：脑、骨髓,原料：嘌呤碱,生理意义：,节省能量和原料； 是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径。,.,25,APRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 *自毁容貌症：完全缺失HGPRT导致的一种遗传代谢病,合成过程：,.,26,（三）体内嘌呤核苷酸的相互转变,.,27,（四）脱氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平进行,.,28,dNDP + ATP,激酶,dNTP

8、 + ADP,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD),图10-6 脱氧核苷酸的生成,.,29,表10-1 核苷酸还原酶的别构调节,.,30,（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,.,31,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),嘌呤类似物： 6-巯基嘌呤,.,32,O NH2 | | H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺,O NH2 | | 氮杂丝氨酸 N+=N-CH2

9、-C-O-CH2-CH-COOH （重氮乙酰丝氨酸）,O NH2 | | 6-重氮-5-氧正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH,氨基酸类似物：,.,33,R=H 氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤（MTX）,5, 6, 7, 8-四氢叶酸,叶酸类似物：,.,34,图10-7 嘌呤核苷酸抗代谢物的作用,.,35,体内核苷酸的分解代谢类似于食物中核苷酸的消化,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,.,36,嘌呤碱的最终 代谢产物,AMP,GMP,次黄嘌呤,鸟嘌呤,X （黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿 酸,嘌呤核苷酸的

10、分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行,图10-8 嘌呤核苷酸的分解代谢,.,37,痛风症,当血尿酸 8 mg%时，尿酸盐晶体可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。正常人血尿酸 0.12-0.36mmol/L （2-6 mg%）,原因：尿酸生成过量或尿酸排出过少。,嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷 进食高嘌呤饮食 体内核酸大量分解（如白血病、恶性肿瘤等） 肾疾病致尿酸排泄障碍,.,38,别嘌呤醇治疗痛风的机理：,.,39,嘧啶核苷酸的结构：,第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,.,40,（一）嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位: 主要是肝细胞胞液,合成原料: 谷氨酰胺

11、、CO2和天冬氨酸,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与 补救合成两条途径,1.从头合成途径,.,41,嘧啶合成的元素来源:,图10-9 嘧啶碱合成的元素来源,.,42,合成过程: 先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连而成。,（1）尿嘧啶核苷酸的合成：,谷氨酰胺 + HCO3-,氨基甲酰磷酸合成酶II,2ATP,2ADP+Pi,谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸,.,43,CO2 + 谷氨酰胺,NH2 | O=C | O,P,HOOC CH2 + | CH H2N COOH,氨基甲酰磷酸 合成酶II,2ATP 谷氨酸 2ADP+Pi,天冬氨酸氨基 甲酰基转移酶,Pi,氨基甲酰磷酸,氨甲酰天冬氨酸,天冬氨酸

12、,图10-10 嘧啶核苷酸的合成代谢,.,44,氨甲酰天冬氨酸,二氢乳清酸酶,二氢乳清酸,脱氢酶,乳清酸核苷酸（OMP）,.,45,尿嘧啶核苷酸（UMP）,脱羧酶,CO2,乳清酸核苷酸（OMP）,UDP,UTP,CTP,还原酶,dUDP,dUMP,TMP,TMP合酶,图10-10 嘧啶核苷酸的合成代谢,图10-10,.,47,（2）CTP的合成：,ATP,ADP,尿苷酸激酶,UDP,二磷酸核苷激酶,ATP,ADP,UTP,.,48,（3）dTMP或TMP的生成：,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,NH3,.,49,2. 从头合成的调节,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨

13、基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,天冬氨酸氨基甲酰转移酶 氨基甲酰磷酸合成酶 PRPP合成酶,.,50,（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸相似,嘧啶 + PRPP,磷酸嘧啶核苷 + PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷 + ATP,尿苷激酶,UMP +ADP,胸腺嘧啶核苷 + ATP,胸苷激酶,TMP +ADP,.,51,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),.,52,某些改变了核糖结构的核苷类似物,.,53,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,嘧啶核苷酸类似物的作用环节：,.,54,嘧啶碱的降解代谢主要在肝进行,嘧啶核苷酸首先通过核苷酸酶和核苷磷酸化酶的作用，除去磷酸和核糖,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,.,55,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿