抗菌药物PK-PD与临床应用研究 王睿.ppt

1、全国基层医疗机构抗菌药物的合理利用培训、抗菌药物PK/PD研究和临床应用国王和解放军总医院、细菌、人体、RESISTANCE、PHARMACODYNAMICS、INFECTION、immuniics抗菌药物与其他药物的不同之处在于，其作用靶点不是人体的组织器官，而是病原菌药物人体病原菌是确定抗菌药物用药方案的三个因素，药动学(PK )和药效动力学(PD )是确定三个因素相互关系的重要依据。 以往对PK和PD多见分期，近年来国外对PK/PD的研究已经引起许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床最佳给药方案的重要依据。 内容介绍1、抗菌药物的药动学(pharmacokinetics，pk)2、

2、抗菌药物有效学(Pharmacodynamics，pd)3、抗生素PK/PD综合残奥表4、PK/PD对不同2 .分布：表观分布容积(Vd )、血浆蛋白结合率。 3 .代谢：肝微粒体细胞色素P-450酶系是药物生物转化的主要酶系。 4 .排泄：大部分抗菌药物从肾排泄，一部分肝胆系统排出的主要残奥计是血浆去除半衰期(T1/2 )去除速率常数(Ke )药物去除率(CL )。 24名受试者应用甲磺酸加替沙星400mg后的血药浓度时间曲线，二，抗菌药物药效动力学残奥仪(抗菌药物合理用药技术平台) 1、MIC、MBC通常为MIC50、MIC90、MBC50， 用MBC90表示的2 .累积抗菌百分比以MIC

3、试验中的药物浓度为横轴，累积抗菌百分比是纵轴上描绘的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物的效价强度。 图浓度-累积抑菌率曲线，3，杀菌曲线为抗菌药的药效动力学曲线。 以药物作用时间为横轴，以细菌数为纵轴描绘的时效曲线。 曲线一般分为延迟、杀菌期、恢复再生期3个时相。 可以比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。抗生素杀菌曲线4、联合药敏指数(fic ) (fractionalinhibitoryconcentrationindex )、b药、fic指数=MICA药并用/MICA药单用MICB药并用左氧氟沙星和头孢噻嗪并用的粪肠球菌(n=30 ) 注：左氧氟沙星联用、头孢噻嗪联用、头孢噻嗪联用、抗生素

4、后效应(PAE )、对照组、实验组、Fig PAE 实验组和对照组在对数生长期恢复相当于细菌数增加1 lg的时间，更新了PAE传统认为抗菌药的血药浓度必须高于MIC水平的给药模式6 .抗生素后白细胞促进效果(PLAE )是指细菌与抗菌药临时接触后非细菌的形态变化增加了吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，产生抗菌药和吞噬细胞的协同杀菌效果，延长细菌的恢复再生长时间。 PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。 Craig wa.eurjclinmicrobilsinfectdis，1993年。 12 (Suppl 1): 6-8、服药后时间、MIC、MPC、血清或组织中的药物浓度、MSW、7 M

5、PC-防细菌变异浓度(mutt药物浓度比MIC低，当然不能达到预期的治疗成功，但也可以选择耐药菌株但是，如果药物浓度在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也有可能出现抗药性突变。 三、抗菌药物PK/PD研究基本理论抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 但这些残奥仪在一定程度上反映了抗菌药物的抗菌活性，其测定方法是将细菌放入一定的抗菌药物浓度进行测定，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，不能表现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药PK/PD研究将药动学和药效动力学残奥表合并成一个。 抗菌药物的药动学和药效学的相关模式图，在我室进行的研究内容，图1 .加替沙

6、星杀菌曲线，图2 .阿米卡星杀菌曲线，图3 .哌拉西林杀菌曲线，一，PKPD相关体外杀菌曲线的研究， 注：从三种药物的浓度来看，加替沙星与阿米卡星的杀菌曲线呈明显的浓度依赖性，哌拉西林呈非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态发生在4MIC 对病原菌的杀菌作用取决于峰值浓度，与作用时间关系不密切。 提高Cmax可以提高临床治疗效果，但Cmax不能超过最低毒性量，治疗窗较窄的氨基糖苷类药物特别值得注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的残奥仪主要为SBA FBA AUC0- 24/mic (auic ) Cmax/mic等SBA或FBA，是指给药后能杀死99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它是与血药浓

7、度成正比的研究表FBA反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染制定给药方案参考依据。 1、国王和主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994 79-82 2，loria NV.antibioticsinlaboratorymedicine.4 the dit，William s 11 (6) 3360426-39 listics 抗菌作用与接触细菌的时间密切相关，与峰浓度关系小，主要评价残奥仪： TMIC AUCMIC时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床治疗效果好。 时间依赖性抗菌活性的持续时间长的抗菌药，阿奇霉素等一部分的大环内酯类

8、，链霉亲和素类，碳青霉素类，糖肽类，唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC、TMIC T1/2 PAE如氟康唑、AUC0-/MIC=20可取得良好疗效。Craig wa.beijinginternationalsymposiumonantibiotics (postcongressofthe7thwppccid，2000.)，给药方案被修订为确保药物在体内能够发挥最大药效青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等半衰期短者，1天应多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等每天1次(重症感染者例外)。 抗菌药物的临床应用指导原则，4.PK/PD对不同类型抗菌药物的用药方案的指导意

9、义，1、氨基糖苷类药物的PK/PD研究，氨基糖苷类抗生素对细菌治疗严重感染有较好的疗效，抗菌谱广，抗菌活性强，但由于耳、肾毒性大随着PD研究、个性化给药方案和临床治疗药物监测研究的进展，为氨基糖苷类抗生素开辟了新的应用前景，如果合理地修订给药方案，氨基糖苷类抗生素将更安全、有效地应用于临床。、氨基糖苷类每日一次给药，1、提高抗菌活性的氨基糖苷类是浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床治疗效应呈正相关。 在日量不变的情况下，一次给药可以得到比多次给药更高的Cmax，增大Cmax/MIC比，明显提高抗菌活性和临床治疗效果。 但请注意，Cmax不得超过最低毒性量。 2 .产生低耐药品性G

10、ould IM、milnekandjasonc.drugexpclinres.1990。 16:6218. 3、降低肾毒性的化疗、化疗、化疗、化疗。 45:22-27 4、耳毒性Fishman D N、Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am、2000、14(2)3360475、氨基糖苷类为236例感染革兰阴性杆菌的患者ccy临床有效率越高，浓度依赖性特征越大提示MIC达到812时，临床有效率达到90，增加剂量可以提高临床治疗效果。 右图Qd组第5号豚鼠左耳第一次扫描电镜(1700倍)外毛细胞局部缺损，左图正常对照组第7号豚鼠左耳第一次扫描电镜(2200倍)、Bid

11、组第6号豚鼠右耳第三次下段扫描电镜(1110倍)外毛细胞2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究、图环丙沙星对绿脓杆菌的浓度依赖性杀菌曲线、环丙沙星AUC24h/MIC和临床治愈率及细菌去除率、时间依赖性抗菌药物，可在药物浓度达到高水平后增加浓度，增加其杀菌作用不同浓度头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线，3，-内酰胺类抗生素，如图所示，以每天的给药量相同为前提，如果头孢菌素的浓度对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%，则其细菌除去率显着增加，其最大抗菌作用和I.gustafssonetal.antimicrobialagentsandchemotherapy.sept.2001、p.2436-2440， 4，4