瑞替普酶说明书

1、成份折叠编辑本段本品主要成分及其化学名称为:瑞替普酶(rPA)分子量:39，751.5D说明:rPA是非糖基化组织型纤溶酶原激活物的变异体，含有绞链区2(Kringle2)及人组织型纤溶酶原激活物的酶结合点，含有天然组织型纤溶酶原激活物527个氨基酸中的355个(氨基酸1-3和176-527)。这种蛋白是从大肠杆菌中无活性的包涵体得到的，在体外折叠后(空间结构改变)转变为活性形式。溶液的pH=7.0-7.4性状折叠编辑本段本品为白色或类白色冻干粉剂。适应症折叠编辑本段适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的心室功能。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用

2、。发病后6小时内比发病后7-12小时之间使用，治疗效果更好。规格折叠编辑本段5.0MU/支用法用量折叠编辑本段rPA只能静脉使用。rPA应该10MU+1OMU分两次静脉注射，每次取本品10MU溶于10ml注射用水中，缓慢推注2分钟以上，两次间隔为30分钟。注射时应该使用单独的静脉通路，不能与其它药物混合后给药，也不能与其它药物使用共同的静脉通路。没有多于两次给药的重复用药的经验。尽管没有足够的资料表明，在用药中或用药后合并使用抗凝或抗血小板药是否有利，但99%的病人在溶栓治疗期间同时使用肝素，用药期间或用肝素后，可合并使用阿斯匹林。关于不合并使用肝素或阿斯匹林对于rPA的安全性及效果的影响的研

3、究还未进行。当配制溶液时，肝素和rPA是有配伍禁忌的，不能在同一静脉通路给药，如需共用一条静脉通路先后注射时，使用二种药之间，应该用生理盐水或5%葡萄糖溶液冲洗管道。不良反应折叠编辑本段出血:最常见的不良反应用是出血，与溶栓治疗有关的出血可分为2个主要类型:1.内脏出血:包括颅内、腹膜后或消化道、泌尿道、呼吸道。2.浅表或体表出血:主要有穿刺或破损部位(如静脉切开插管部位、动脉穿刺部位、新近外科手术部位)。根据国外临床研究结果报道，在INJECT临床试验中接受瑞替普酶的住院病人颅内出血的发生率为0.8%，与其他溶栓药一样，颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加。除颅内出血外，其它各种类型

4、的出血的总的发生率约为21.1%。各次试验中，出血的范围不同，并与动脉导管插入及其它侵入性治疗的使用明显相关。一旦关键部位发生严重出血(颅内、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓治疗，如第二次静注rPA还未进行，应立即停用。发生中风(包括颅内出血)和其它严重出血事件的病人有可能导致死亡或永久性残疾。在rPA治疗期间，由于注射部位形成血栓的纤维蛋白被溶解，所以必须仔细观察潜在出血部位(动脉穿刺、导管插入等)。过敏反应:在INJECT试验中，接受rPA治疗的3例病人，出现严重过敏反应，其中一例出现呼吸困难和低血压:在早期临床试验的3856例病人中，无过敏反应发生:GUSTO的先期结果表

5、明，在10000例接受rPA治疗的病人中，有3例发生过敏反应。其它不良反应:心肌梗塞病人在使用rPA治疗时也会出现许多心肌梗塞本身也具有的其它症状。无法分清是否由rPA引起。这些事件包括:心源性休克、心律失常、(窦性心动过缓、室上性心动过速、加速性室性心律、早期复极综合症、期前收缩、室性心动过速、心室纤颤、房室传导阻滞)、肺水肿、心衰、心脏停搏、再发性心绞痛、再梗塞、心脏穿孔、二尖瓣返流、心包渗出、心包炎、急性心脏填塞、静脉血栓形成及栓塞和电机械分离。有些并发症十分凶险，可以导致死亡，其它不良反应也有报导，如恶心、呕吐、发热及低血压。禁忌折叠编辑本段以下患者禁用:1.活动性内出血2.出血性脑卒

6、中病史及6个月内的缺血性脑卒中3.新近(2个月内)颅脑或脊柱的手术及外伤史4.颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤5.己知的出血体质6.严重的未控制的高血压注意事项折叠编辑本段由于纤维蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治疗期间，必须仔细观察所有潜在出血点(包括导管插入部位、穿刺点、切开点及肌注部位)，如有大血管不可压迫的穿刺应尽量避免(如颈静脉或锁骨下静脉)。在用药期间，如果必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管、容易压迫止血，穿刺后，至少压迫30分钟，用敷料加压包扎，反复观察有无渗血。用药期间，病人的肌肉注射和非必须的搬动应尽量避免。静脉穿刺在必须进行时，操作应特别仔细。一旦发生严重

7、出血(局部无法加压止血)，必须立即停用肝素、抗凝药及抗栓治疗:另外，如果出血发生在第一次静注后，第二次静注应该停用。需用该药治疗的所有病人，用药前应仔细权衡治疗效果与潜在的危险性。在下列情况，用药的危险性可能增加，应该慎用:1.最近(10天内)大的外科手术:冠脉搭桥、产科分娩、器官移植、组织活检及不可压迫血管的穿刺。2.脑血管疾病3.新近的消化道或泌尿道出血(10天内)4.新近的外伤(10天内)5.高血压:收缩压BP180mmHg及/或舒张压110mmHg6.高度怀疑存在左心栓子(二尖瓣狭窄伴心房纤颤)7.急性心包炎8.亚急性细菌性心内膜炎9.止血功能障碍，包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍

8、10.严重的肝肾功能衰竭11.妊娠12.糖尿病引起的出血性视网膜病变或其它出血性眼病13.败血症性栓塞性静脉炎，或在严重感染部位存在动静脉癣14.高龄(70岁)15.病人长期使用口服抗凝剂(华法林等)16.其它:如潜在的难以止血的出血部位，或可能明显增加出血机会的各种情况胆固醇栓塞形成:用溶栓治疗的病人罕有胆固醇栓塞的报导，确切的发生率不清楚。最严重的情况可以是致死的。也可发生于侵入性检查及治疗过程中(心脏导管插入术、造影、血管外科等)，和/或抗凝治疗。胆固醇栓塞可能的临床表现为:网状(青)斑块、紫色趾综合症、高血压、急性肾功衰竭、坏疽性指(趾)、心肌梗塞、胰腺炎、脑梗塞、脊髓梗塞、肾动脉栓塞

9、、肠动脉栓塞和横纹肌溶解。心律失常:溶栓治疗可能引起再灌注性心律失常，这种心律失常(如窦性心动过缓、室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速)与心肌梗塞本身并发的心律失常无任何不同，应该采用常规的抗心律失常药治疗，建议在给药时合并使用抗心动过缓和/或室性心律紊乱的药物。孕妇及哺乳期妇女用药折叠编辑本段当给予人用剂量3倍rPA时对白兔有致流产作用(0 .86MU/叻)。重复试验表明，在给予人用剂量15倍(4 .31 MUIkg )时，家兔的胎儿未发生异常。但是，给予妊娠家兔rPA可引起生殖道出血，导致中孕流产。对于妊娠妇女，没有充分的良好对照的研究。最常见的溶栓治疗的并发症是出血，在某些病人，包括

10、妊娠可以增加出血的危险性，故在妊娠期间，rPA必须在权衡效果及可能引起的流产后慎用。不能确定rPA是否与人乳一同分泌。因为许多药物可由人乳分泌，故rPA用于哺乳期时有可能随乳汁分泌，因此，在哺乳期妇女使用本品应极为慎重。儿童用药折叠编辑本段尚无rPA在儿童使用时的安全性及疗效的研究资料。老年用药折叠编辑本段在病人70岁时，尤其是收缩压160mm哟时，使用rPA应特别注意。药物相互作用折叠编辑本段没有研究rPA与其它心脏活性药物的相互作用。在rPA治疗前及治疗后使用肝素、维生素K拮抗剂及抗血小板药(阿斯匹林，潘生丁等)可能增加出血的危险。null药物过量折叠编辑本段没有rPA过量的经验。使用rP

11、A时纤维蛋白原水平降低，可以预先监测纤维蛋白原的水平。纤维蛋白原及其它凝血成分的减少增加了出血的危险。如有严重出血发生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓药，必要时输入新鲜全血或血浆，及抗纤溶药物。对抗肝素的作用可使用鱼精蛋白。药理毒理折叠编辑本段药理作用本品可以使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。毒理研究生殖毒性:家兔给予人用剂量3倍(0.86MU/kg)时，rPA有致流产作用;大鼠剂量达人用剂量15倍(4 .3IMU/kg)时，对胎儿未见引起异常;但妊娠家兔给予rPA可引起生殖道出血而致妊娠中期流产。遗传毒性:多项染色体畸变、基因突变、微核试验试

12、验结果均为阴性。药代动力学折叠编辑本段有5项关于rPA的药代动力学特点的试验。包括3项健康志愿者的试验，和2项急性心肌梗塞病人的试验。健康志愿者:在这些研究中，rPA的剂量范围在0.1125MU-6MU，当剂量增加时，rPA的血浆活性浓度增加，并呈单指数方式下降;其半衰期为11-16min;较Alteplase长4-7倍。AUC和Cmax的增加与剂量呈线性正相关。在较高剂量，血浆中rPA的抗原浓度降低呈一双指数方式，较其活性的减低需更长的时间。其抗原性的半衰期为0.94-2.7h。这一结果是可以推测到的，因为抗原测定的是总的rPA而不是有活性的rPA。在健康受试者，rPA的药代动力学在不同种族

13、改变似乎不大，其中一项试验表明在日本人和高加索人之间，rPA的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同。急性心肌梗塞病人:在两项临床研究中，测定rPA的药代动力学。将急性心肌梗塞病人随机分组。在第一项试验中，以三种方式分别给药:1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次间隔30分钟，iv， 2) 10MU+10MU，间隔30分钟， iv， 3) 15MU iv。在给予rPA 10MU后，测1)、2)组的平均血浆浓度、平均最大及最小血浆浓度;另外，在给予第二次静注后，测定血浆浓度增加的平均值。在给予全部剂蛋15MU后(10+5MU及15MU)，测得AUC分别为684及719MU)。在健康志愿者

14、，发现这些药代动力学数据的个体差异不大，且具有合理的线性关系，病人的rPA的活性呈双指数下降，平均终末半衰期为1 .63-4.15h;与前述健康志愿者的活性呈单指数下降不同，这一差别可能是由于病人用药剂蛋高的结果。在一长期的血浆浓度以及由于肝脏或肾脏功能损伤时，可导致排泄减少。在健康受试者，观察到与排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs (12-16min)可以作为rPA的有效半衰期，相当于总AUC的80%以上，能够更好地反映全部rPA的分布。在健康志愿者，尽管抗原及生化活性的减少速率都较低，但是rPA的抗原活性较生化活性持续时间更长，在第二项研究中，给予rPA10MU或15MU静注，平均血浆浓度和药代动力学参数在15MU组与第一