硝酸酯类药物的规范应用090520.ppt

1、硝酸酯类药物的规范应用,北京大学第一医院心内科 陈明,硝酸酯类药物的历史,1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG 1867年：瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 1867年：爱丁堡的T. Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） 1879年：伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类

2、药物是通过释放NO来介导药理学作用,临床应用指征(Editorials: AbramsAJC64:9311989),心肌缺血综合征 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 冠状动脉痉挛 无痛性心肌缺血 急性心肌梗塞,充血性心力衰竭 控制血压 高血压急症 围手术期高血压,Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管,硝酸酯剂量血管效应关系,静脉 (容量血管),动脉 (传导血管),小动脉 (阻力血管),基线,Abrams J, Am Heart J, 110;

3、 216-24, 1985,Nitrate dose,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降 心肌氧需求量（MVO2）,硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应,中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象 血流的重新分布: 改善缺血区灌注,硝酸酯剂量依赖性的血管舒

4、张效应,大剂量：阻力小动脉扩张 BP - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量,硝酸酯的有益临床作用,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供 改善中心动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin,

5、 NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用,ISDN和5-ISMN的药代动力学区别,ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高,常见硝酸酯类药物的药理学特性,药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min)

6、药效维持时间 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min 口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h,硝酸酯治疗心肌缺血的机制,降低心肌氧耗量 静脉扩张 前负荷 心室壁张力 动脉扩张 后负荷,增加心肌供氧 冠状动脉扩张 痉挛 病变血管扩张 侧支开放 血流阻力显著(1/d4),Porseuille

7、s Formula, r4 Q= (P1-P2) 8L 半径 12 11.1 流量116 11.46 阻力11/16 10.73,冠脉血流储备,正常冠脉血流储备,冠脉狭窄情况下冠脉血流储备,Cruickshank JM,et al.European Heart Journal, 1992 Sep;13 Suppl D:39-43.,血流比例（血管舒张前/血管舒张）=5,冠脉血流,最大血管舒张,自动调节范围,最大血管收缩,冠脉压,血流储备,冠脉血流,冠脉压,正常,最大血管舒张,冠脉狭窄,50%,70%,80%,85%,90%,85%,80%,70%,50%,硝酸酯治疗冠心病的目的,主要目的：抗缺

8、血（心绞痛 + 无痛缺血） 改善症状，提高运动耐量 降低心血管病事件风险？ 长期获益： 抗动脉粥样硬化 降低病死率？,潜在长期获益的理由,内源性NO 扩张血管、抗栓、抗白细胞聚集、抗平滑肌细胞增殖、抗凋亡和抗氧化能力 增加内源性NO利用度的药物（ACEI、他汀等）已被临床证实具有抗动脉粥样硬化并可降低死亡率 减少无症状心肌缺血(SI),硝酸酯对冠心病预后的影响？,心绞痛： 无前瞻性随机研究 急性心肌梗死： 临床试验结果如何？,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,ISIS-4 随机 开放（1991）,58050例急性心梗患者 观察终点：随访1年 死亡率 事件发

9、生率 比较药物（治疗1月）： 卡托普利 ；单硝酸异山梨醇酯 ；Mg 未能证明单硝酸异山梨醇酯对预后有影响,GISSI-3随机 开放（1992）,18995例急性心梗患者 观察终点：随访6月 生存率 左室功能 比较药物（治疗6周） 赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂 未能证明GTN对预后有影响,硝酸酯长期治疗降低心梗死亡率,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,支持 1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%. GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低,不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计学意义 但是： 对照组硝酸酯60% 频繁

10、给药,77000例,非双盲研究，影响了对比结果（GISSI-3,ISIS-4) 缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究 用药时间短(4周- 6周) 长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题 M.G. Niemeyer et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000 K.K Teo et al:AHJ 1999,138(3):400.(Editorial),稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006),减少症状和缺血的药物 - 短效/长效硝酸酯类 (IB) - 阻断剂 (IA) - 钙通道阻滞剂 (IC) - 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂 (IIa) 改善预后的药物 -

11、 阿司匹林(IA) - 他汀类(IA) - ACEI(IA) - 口服-受体阻滞剂(IA),抗心绞痛药物的联合应用,5-ISMN+受体阻滞剂：疗效相加，不良反应（交感神经、心功能）相抵 硝酸盐 + CCB：二线用药（不用短效二氢吡啶CCB） 三药联用的疗效并不优于两药联用,不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南(中华心血管分会2007),UA/NSTEMI患者使用硝酸酯类是基于病理生理学和广泛、非对照的临床观察结果，没有随机、安慰剂对照的试验来证实其有减轻症状或减少心脏事件的作用。 尽管如此，硝酸酯类仍是控制UA/NSTEMI心肌缺血的重要药物,26,Anti-Ischemic T

12、herapy,Patients with UA/NSTEMI with ongoing ischemic discomfort should receive sublingual NTG (0.4 mg) every 5 min for a total of 3 doses, after which assessment should be made about the need for intravenous NTG, if not contraindicated. Intravenous NTG is indicated in the first 48 h after UA/NSTEMI

13、for treatment of persistent ischemia, heart failure (HF), or hypertension. The decision to administer intravenous NTG and the dose used should not preclude therapy with other proven mortality-reducing interventions such as beta blockers or angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors.,持续缺血症状的患者应该舌

14、下含服NTG（0.4mg片），每5分钟1片，共3次。然后评估是否需要静脉输注NTG。 静脉NTG用于缓解舌下硝酸酯类治疗无反应的持续缺血症状，控制血压，治疗肺充血。,急性STEMI治疗指南2005,Patients with ongoing ischemic discomfort should receive sublingual NTG (0.4 mg) every 5 minutes for a total of 3 doses, after which an assessment should be made about the need for intravenous NTG. Int

15、ravenous NTG is indicated for relief of ongoing ischemic discomfort that responds to nitrate therapy, control of hypertension, or management of pulmonary congestion.,Nitroglycerin,STEMI后复发缺血再梗死的治疗流程图,Obtain 12,-,lead ECG,YES,NO,Consider (re),administration of,YES,NO,Is patient,a candidate for,revasc

16、ularization,?,ST,-,segment elevation?,Escalation of medical therapy (nitrates, beta,-,blockers),Anticoagulation if not already given,Consider IABP for hemodynamic instability,poor LV function, or a large area of,myocardium at risk,Correct secondary causes of ischemia,Recurrent ischemic,-,type discom

17、fort at rest after STEMI,YES,NO,Refer for,nonurgent,catheterization,Refer for urgent,catheterization (consider,IABP),Is ischemia,controlled by escalation,of medical therapy?,YES,Coronary,angiography,Revascularization with PCI,anatomy,NO,Can,catheterization,be performed promptly?*,获得12导联ECG,是,否,考虑再次溶

18、栓治疗,是,否,Is patient,a candidate for,revascularization,?,是否适合 血管重建？,ST,-,segment elevation?,ST段抬高？,-,STEMI后静息时出现复发缺血性不适,YES,NO,Refer for,nonurgent,catheterization,Refer for urgent,catheterization (consider,IABP),是,否,实施非紧急 导管治疗,实施紧急导管治疗 考虑IABP,Is ischemia,controlled by escalation,of medical therapy?,是否

19、缺血 被强化药物治疗 控制？,是,冠状动脉造影,根据解剖情况 实施PCI和或CABG,否,Can,catheterization,be performed promptly?*,是否能 立即实施导管 治疗？,修改自Braunwald. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co. Ltd. 2001:1195.,考虑再次溶栓治疗,急性期硝酸酯药物应用的注意事项,若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应

20、 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限 既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量 并向口服药过渡,AHA/ACC的ACS 治疗指南,连续静脉给药24小时，即产生耐药性； 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的口服药,

21、急性期硝酸酯药物应用的注意事项,AHA/ACC的ACS 治疗指南,硝酸酯类治疗心力衰竭,硝酸酯治疗心力衰竭改善症状和长期预后,LVEDV：左心室舒张末容积 MRA：二尖瓣反流面积,基线,硝酸甘油,MRA,0.4cm2,LVEDV = 90 mL,MRA,0.2cm2,LVEDV = 110 mL,200,160,120,80,40,mm Hg,二尖瓣反流病人使用硝酸甘油： 左室舒张末容量降低，二尖瓣反流减少,Am J Cardiol 1996;77:41C-51C,Uri Elkayam. Nitrates in the treatment of congestive heart failur

22、e.,硝酸甘油对二尖瓣反流患者的血液动力学和容积指标的影响,0.6,0,月,0.7,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,0,6,12,18,24,30,36,42,血管扩张剂治疗心力衰竭,34% (P=0.028),安慰剂 (n=273)哌唑嗪 (20mg/日)(n=183)肼苯达嗪(300mg)+ISDN(160mg/日) (n=186),病 死 率,在地高辛和利尿剂基础上分组 LVEF在8周和1年时均显著升高 疗效在黑人更显著,34.3,25.6,46.9,36.2,36%,V-HefT1研究：硝酸酯降低慢性心衰病死率,N Engl J Med 1986;314:1547,V-HeFT

23、研究：不同血管扩张剂对心衰病死率的影响,ACEI降低死亡率优于普通血管扩张剂,随机后月数,0,0,12,24,36,48,60,0.75,0.50,0.25,累计死亡率,依那普利（20mg/d） 肼苯达嗪（300mg/d） + ISDN（160mg/d）,804例 缺血性 + 非缺血性 NYHA级、级 平均 EF 29% 运动峰值耗氧量ISDN组增加(P0.05) LVEF: 13周ISDN组增加明显 2年时两组增加无差别,18%,25%,28.0%，P = 0.016,N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):303-10,VHefT-1研究和V-HeFT研究结论,硝酸

24、酯+肼苯哒嗪：显著降低病死率、显著改善LVEF、提高运动耐量 降低CHF死亡率：ACEI 硝酸酯 安慰剂 临床指南：降低病死率：ACEI 代替 硝酸酯 改善症状：ACEI + 硝酸酯 未解决的问题： ACEI（抑制RAAs） +硝酸酯（NO供体） +肼苯哒嗪（抗氧化剂-减少NO失活） 死亡率？,年龄（岁） 男性（患者百分比，） 体重（kg） 心衰主要原因（患者百分比，）,ISDN+肼苯哒嗪,安慰剂,特征,缺血性心脏病 高血压 原发性,瓣膜原因 其他,NYHA 分级（患者百分比，）,9.7,0,2.5,24.5,40.0,23.4,22.7,37.4,27.6,3.2,9.0,I,II,III,

25、IV,0.2,96.7,3.1,5.3,94.7,0,0,94.125.5,63.9,56.913.3,56.712.7,55.8,92.521.4,(N=518),(N=532),美国黑人心力衰竭研究 (A-HeFT),ACEI+硝酸酯治疗心力衰竭,N Engl J Med 2004; 351:2049-2057,糖尿病（患者百分比，） 44.8 37.0 肾功能不全（患者百分比， 16.2 18.2 房颤（患者百分比， ） 15.0 18.0 心脏再同步化治疗 （患者百分比， ） 2.0 2.1 植入心脏除颤器（患者百分比， ） 16.6 17.3 射血分数（） 23.97.3 24.27

26、.5 左心室 舒张末内径（LVIDD） 6.50.9 6.51.0 血压（mmHg） 收缩压 127.217.4 125.318.1 舒张压 77.610.3 75.610.5 Minnesota心衰生活质量问卷评分（0-105） 50.924.9 50.725.5 心衰治疗药物（患者百分比， ） 利尿剂 88.0 91.5 ACEI ARB -受体阻滞剂 74.1 73.5 卡维地洛 地高辛 螺内酯 40.2 37.6,69.4,69.5,16.5,17.2,60.7,58.5,55.2,55.8,A-HeFT 基本特征,N Engl J Med 2004; 351:2049-2057,A-

27、HeFT研究：存活率,死亡率降低43%,总体生存率(%),安慰剂,P=0.01,100,95,90,0,85,0,100,200,300,400,500,600,危险患者数 安慰剂 ISDN 肼苯哒嗪,532 518,466 463,401 407,340 359,285 313,232 251,24 13,N Engl J Med 2004; 351:2049-2057,肼苯哒嗪 37.5mg + ISDN 20 mg，tid 最大剂量：加倍,A-HeFT 终点,终点,ISDN+肼苯哒嗪,安慰剂,P值,主要复合终点组分评分,所有原因死亡人数（）,心衰首次住院人数（）,6个月时生活质量评分变化

28、,评分范围从-6至2，分数越高表示预后越好 分数越低提示生活质量越高,0.01,( N=532 ),-0.52.0,( N=518 ),-0.11.9,32 (6.2),54 (10.2),0.02,85 16.4),130 (24.4),0.001,-5.620.6,-2.721.2,0.02,N Engl J Med 2004; 351:2049-2057,A-HeFT 不良事件,不良事件（%）,慢性心衰恶化 慢性心衰重度恶化 头痛 眩晕,ISDN+肼苯哒嗪,P值,安慰剂,8.7,3.1,47.5,29.3,0.04,7.0,19.2,12.3,0.005,0.001,0.001,12.8

29、,N Engl J Med 2004; 351:2049-2057,A-HeFT 研究启示,硝酸酯疗效独立于神经内分泌抑制药物 ACEI不能完全代替硝酸酯（改善症状+降低病死率） 并非通过治疗冠心病获益：不论缺血或非缺血性均可获益 验证了NO系统在心力衰竭发病机制中的作用,N Engl J Med 2004; 351:2049-2057,2005年ACC/AHA 慢性心力衰竭诊治指南,慢性收缩性心力衰竭 心衰症状持续存在： ACEI+受体阻滞剂+肼苯哒嗪+硝酸酯 （推荐强度a 证据水平A) 当前或以往有心衰症状： 肼苯哒嗪+硝酸酯 替代 ACEI或ARB （因药物耐受问题、低血压或肾功能不全）

30、 (推荐强度 IIb，证据水平C),JACC, 2001, 38 (7) :2101-13,硝酸酯治疗急性心力衰竭实际应用,短期静脉用药，稳定后改口服给药 急性左心衰，特别是ACS，很好耐受静脉硝酸盐 缓解肺淤血，不影响每搏输出量或心肌耗氧量 硝酸盐适当剂量疗效最好 根据血压下降情况增加剂量，从实际经验看，应当使平均动脉压降低10mmHg SBP90-100mmHg，减量，更低应当停药 主动脉瓣狭窄应当小心,2005年欧洲心脏病学会(ESC)急性心力衰竭临床指南 治疗急性心力衰竭的血管扩张剂,血管扩张剂,适应症,剂量,主要副作用,其他,硝酸甘油,急性心力衰竭,起始20 g/min，,低血压，,连续用药,血压尚可,头痛,时耐药,二硝酸异,急性心力衰竭,起始1mg/h,低血压,连续用药,山梨醇酯,血压尚可,最大10mg/h,头痛,时耐药,硝普钠,高血压危象,0.3-5g/kg/min,低血压，,敏感性低,心源性休克,异氰酸盐,合用强心药,中毒,脑钠素*,急性失代偿,冲击量2g/kg+,低血压,心力衰竭,0.015-0.03g/kg/min,* ESC国家限制使用,最大200 g/min,硝酸酯类临床应用中的主要问题 -头痛 - 耐药性,硝酸盐的头痛问题,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 头痛与剂量有关，长期使用