爱宁达-钙调神经磷酸酶抑制剂.ppt

1、治疗皮炎湿疹的三剑客!,沈志伟-更安全的钙调神经磷酸酶抑制剂,爱宁达,钙调神经磷酸酶抑制剂,50年来糖皮质激素治疗炎性皮肤病的首次里程碑式创新,吡美莫司 他克莫司 (爱宁达),Marion B. Sulzberger,Streptomyces tsukubaensis,链霉菌属吸水菌素 和变种子囊菌,疗效篇,治疗前,治疗后,爱宁达迅速清除婴儿AD的体征，减小病损面积,天数,在所有基线评估后的随访中，EASI的平均改变均显著. p0.001 EASI：湿疹面积与严重程度指数,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,爱宁达,赋

2、形剂,1 (基线),4,8,15,29,EASI指数的改变%,Kaufmann R et al. EAACI 2003,*P 0.002,爱宁达48小时内显著改善成人中度特应性皮炎的瘙痒症状,Meurer M et al. Dermatology 2004;208:36572,a严重程度改善在头皮评分0-3分中至少改善1分6个月, 随机、双盲平行试验研究爱宁达对成人中度特应性皮炎(湿疹)长期治疗的疗效及安全性 (n = 130),患者瘙痒严重程度评分改善a,爱宁达 (n = 62),对照组 (n = 68),*,*,*,*,*,*,*P 0.002,患者 (%),天数,开始治疗后的 EASI变

3、化 (%),爱宁达对面部及颈部皮损尤其有效,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,安慰剂 面颈部,安慰剂 全身 (n = 136),爱宁达 全身l (n = 267),爱宁达 面颈部,开始,15,29,22,43,8,天,面颈部,面颈部,全身,全身,*,Day 8 = first scheduled visit EASI: Eczema Area and Severity Index,Eichenfield L et al. J Am Acad Dermatol 2002;46:495504Patients aged 117 years; mild to

4、 severe AD,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p 0.05; *p 0.01; *p 0.001,轻重度 AD;年龄范围:1-17岁,特应性皮炎 爱宁达乳膏 2次 / 天,治疗前,治疗10天后,显著改善 在治疗开始后一周内迅速缓解湿疹症状 可用于全身皮肤，特别适用于头面部及其它敏感部位 可用于2岁及2岁以上儿童及成人,爱宁达的短期疗效小结,长期治疗?,爱宁达乳膏的长期治疗,(D. Thaci, Frankfurt),迅速持久改善儿童临床体征,减少皮损面积,CS: 中效糖皮质激素；EASI:湿疹面积和严重程度指数,70,60,50,40,30,20,10,0,基线,99,267,1

5、83,365,43,EASI 评分改变中间值 (%),天数,爱宁达 + 反应性使用CS, n = 474 赋形剂 + 反应性使用CS, n = 237,Wahn U et al. Pediatrics 2002;110:e2,使用吡美莫司可以显著降低AD的复发率,湿疹未发作的患者百分率,湿疹发作定义为：研究者总体评估分数4，需要使用皮质类固醇,儿童 婴儿,两项为期1年的研究结果表明：使用吡美莫司的患者复发率显著低于对照组； 并且，吡美莫司的使用量也在逐渐减少，婴儿第一季度中28%的天数无需用药，儿童相应为17%；在第4季度，婴儿无需用药的天数上升到47%，儿童相应为31%。,Reference

6、:Papp K, Staab D, Harper J, Potter P, Puig L,Ortonne JP, Molloy S, Barbier N, Paul C: Effect of pimecrolimus cream 1% on the longterm course of pediatric atopic dermatitis.Int J Dermatol 2004; 43: 978983.,对照(n=283),吡美莫司(n=678),爱宁达延长成人湿疹严重发作间期5倍,到下一次严重发作的中位时间，爱宁达组5倍于 对照组 严重发作：需要糖皮质激素治疗的发作,Adapted fro

7、m Meurer M et al. Dermatology 2002;205:2717,爱宁达(n = 96),赋形剂(n = 96),0,26 天,180天,144 天,在成人患者中（中到重度AD），在出现症状或体征的早期间歇使用爱宁达，可避免湿疹严重发作,需要时反应性加用激素,需要时反应性加激素,爱宁达延长儿童湿疹严重发作间期8倍,Data on file. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland.,爱宁达: 长期临床研究总结,延长湿疹严重发作间期，成人5倍，儿童8倍 避免湿疹严重发作 显著减少糖皮质激素的使用,治疗AD:新突破?,安全篇,治疗前,治疗

8、后,Flash File,mean rel. int. TUNEL,mean rel. int. MHC II,2.7%,10.6%,22.3%,2.2%,比较糖皮质激素与吡美莫司诱导郎格汉斯细胞凋亡,Hoetzenecker, Elbe, Stingl et al. J Invest Dermatol 2004;122:67384,对照组,吡美莫司,氢化可的松,氯氟美松,相对危险性( 吡美莫司/ 赋形剂) ，95% 可信区间,-4,-2,0,2,4,降低,增加,在儿童中，不增加全身感染,发热,病毒感染,泌尿道感染,上呼吸道感染,气管炎,牙脓肿,扁桃体炎,鼻窦炎,鼻炎,呼吸道感染,肺炎,链球菌

9、致咽炎,咽炎,中耳炎,外耳炎,鼻咽炎,下呼吸道感染,喉炎,流感,病毒性胃肠炎,胃肠炎,蛲虫病,耳部感染,结膜炎,支气管炎,基于发病密度; 吡美莫司 (n = 1135) ，赋形剂(n = 707),爱宁达对抗体滴度水平没有影响，对免疫接种是安全的,(85.9, 97.2),(79.7, 93.9),(79.5, 93.8),(74.7, 90.9),吡美莫司 95% CI,抗体滴度阳性患者的百分比,开放阶段, 双盲的延伸试验阶段 91 名婴儿（3 23个月）,吡美莫司:无皮肤萎缩,Queille-Roussel C et al. Br J Dermatol 2001;144:50713,最常见

10、的给药部位不良反应,红斑 温热感 烧灼感 刺痛,吡美莫司经皮吸收率远低于糖皮质激素,人类皮肤体外试验*,经皮吸收,经皮穿透,PIM,吡美莫司; CLO, 氯氟美松丙酸盐; DIF, 二氟米松戊酸盐,Billich A et al., Int J Pharm. 269, 29, 2004.,经皮穿透浓度(g/g)*,渗透率 (ng/ml/h),* 皮肤切取厚度,包括角质层，表皮和部分真皮 *无角质层,系统吸收,吡美莫司吸收率较他克莫司低9-10倍，血药浓度明显低于他克莫司患者组,吡美莫司透皮渗透性较他克莫司低9-10倍，提示吡美莫司的系统吸收率低,穿透皮肤,经皮吸收,0.0,1.0,2.0,3.

11、0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,吡美莫司,他克莫司,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0.40,吡美莫司,他克莫司,皮肤浓度 (g/cm2)b,血液浓度 (g/ml/h),Billich A et al. J Invest Dermatol 2002;119:346; Ann Dermatol Venereol 2002;129:1S692,吡美莫司的局部不良反应发生率低于低浓度他克莫司,用药第4天：红斑/刺激感,用药第4天：瘙痒,（P0.039）,（P0.073）,在一项6周针对2-17岁儿童和青少年中度特应性湿疹患者的随机试验中，吡

12、美莫司治疗后皮肤红斑 或刺激感出现的时间相对他克莫司更短，通常不到30分钟而不是几个小时。1 爱宁达出现的局部副作用主要是轻中度的温暖/烧灼感，约10，绝大部分病人可以耐受。2,Reference:1.Kempers S, Boguniewicz M, Carter E, Jarratt M, Pariser D, Stewart D, Stiller M, Tschen E, Chon K, Wisseh S, Abrams B: A randomized investigator-blinded study comparing pimecrolimus cream 1% with tacr

13、olimus ointment 0.03% in the treatment of pediatric patients with moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 515525. 2. Clinical Management of Atopic Eczema with Pimecrolimus Cream 1% (Elidel ) in Paediatric Patients. Dermatology 2007;215(suppl 1):317,制剂品质,吡美莫司,他克莫司,吡美莫司,他克莫司,吡美莫司,他克莫司

14、,吡美莫司,他克莫司,吡美莫司,他克莫司,p=0.009,P0.001,P=0.020,P=0.015,P=0.06,用于敏感面部 皮肤的适宜性,无粘腻感,易用性,易涂抹性,铺展性,治疗评价为很好或极佳的患者比例(),制剂品质,患者对吡美莫司乳膏的制剂品质的总体评价高于他克莫司，吡美莫司组： 认为药物引起皮肤油腻感的患者比例明显低于他克莫司 认为药物引起皮肤干燥的患者比例与他克莫司相当 在药物特点的各个方面，患者均更倾向于吡美莫司乳膏,说明书区别,爱宁达较他克莫司更适合长期维持治疗,因为： 局部，系统的安全性更高 制剂使用更舒适 包装价格优势,的阶梯式治疗,第1阶段,第2阶段,第3阶段,第 4

15、阶段,顽固、严重 AD,中重度 AD,轻中度 AD,仅有皮肤干燥,疾病严重程度,系统治疗，紫外线疗法,中强效外用激素和/或TCI,弱中效外用激素和/或TCI,基础治疗（保湿润肤剂, 寻找和避免刺激因素）,2006年EAACI和AAAAI联合推出的成人和儿童特应性皮炎诊断和治疗指南,保湿润肤剂，TCS，TCIs在AD病程中的搭配使用,(急性发作期-中重度),(急性发作期-中轻度),(维持期),(超强效TCS),(中弱效TCS),AD病程图,(TCIs,推荐使用在头颈面部，间擦部，阴部等敏感部位),保湿润肤剂：全程使用,（和/或）,再展示几个白癜风的试验报告,局部外用0.05%丙酸氯倍他索和1%吡

16、美莫司乳膏治疗白癜风的疗效比较,目的：评估0.05%丙酸氯倍他索和1%吡美莫司对治疗白癜风的疗效 方法：10名皮损两侧对称的白癜风患者入组，身体右侧皮损处搽0.05%丙酸氯倍他索，左侧皮损处用1%吡美莫司，均为2次/天。 疗程：2个月 病人：10名患者，平均年龄31.8岁（年龄范围在12-66岁），全身性白癜风，双侧皮损对称。 2名患者(20%)的皮损在肢端，4名患者(40%)的皮损在躯干,而另外4名患者的皮损位于四肢 。其中6（60）名处于进展期。 病程：2-40年（平均病程14.7年）,结论：外用1%吡美莫司对于恢复白癜风皮肤脱色和丙酸氯倍他索等效,再着色评估标准： P： 0-25%再着色

17、，微小（疗效差） M: 26-50%再着色，中等 G: 51-75%再着色，好 E: 76-100%再着色，非常好,疗效无统计学差异(p = 0.980),结果：躯干和四肢处的皮损疗效比肢端好！ 副作用：0.05丙酸氯倍他索：1例皮肤萎缩，1例毛细血管扩张 1吡美莫司：2例（20）灼热感，但没到需要停药程度,病例照片,1%吡美莫司和0.05%丙酸氯倍他索在 肢端都未出现疗效。,1%吡美莫司治疗前（A）和治疗后（B）腋窝 的白癜风皮损完全恢复。,局部外用1吡美莫司治疗白癜风,病人：共26名呈广泛分布的患者（8名男性和18名女性），16名患者(61.5%)的皮损在过去一年中呈活性扩散趋势 。 疗程：6个月 年龄：中位数35.5岁 病程： 2年到38年不等（中位数8年） 方法：选取头部或颈部的皮损，一天两次使用1吡美莫司 接受过的治疗：共23名患者(88.5%) 曾用过局部和（或）光（化）疗法，但疗效有限或者没有效果，其它3名患者在研究前未接受任何治疗,皮损复色情况,P=0.0023 皮损减少26.3,P=0.0007