DIC的诊断与评价.ppt

1、DIC 的诊断与评价,内 容,概念及流调 DIC进程及表现 诊断标准及监测,概 念 及 流 调,首次提出：1967年，Donald McKay 早期描述 始于促凝物质释放激活凝血，进展为血小板聚集和纤维蛋白形成，导致重要脏器毛细血管和微小动脉及静脉血栓形成，继发纤溶酶系统激活导致纤维蛋白和纤维蛋白原溶解释放降解产物，持续至凝血机制及舒缩血管物质恢复正常，纤维蛋白裂解产物从血中清除,概 念,McKay DG，et al. Am J Cardiol. 1967;20:392-403. Baker WF, et al. Semin Thromb Hemost. 1989;15:1-57 McKay

2、DG, et al. New York, NY: Harper 1983,概 念,弥散性血管内凝血 （Disseminated intravascular coagulation ，DIC） 机体止凝血机制失衡、凝血系统功能衰竭的一种临床综合征，以全身凝血系统的过度激活、纤溶系统紊乱、多个器官内微血栓形成等为特征，病人最终可因出现广泛出血和多器官功能衰竭而死亡 Death Is Coming（首字母相同）,新认识：不同原因致局部损害而出现以血管内凝血为 特征的获得性综合症，可来自或引起微血管体系损伤，如损 伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS） 强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而

3、引起，亦可导致 微血管体系的损伤 强调终末损害为MODS，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间 病理环节 未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤 溶现象,概 念,Thromb Res. 2010;126:1823 Thromb Haemost 2001 ; 86 :132 730,流调及预后,因诊断标准、基础疾病不同，发生率及死亡率存在差异 D.oh研究报道135例严重脓毒症患者，42例合并显性DIC（31.1%），17例合并非显性DIC（12.6%）；合并显性DIC 28天死亡率为47.6%，较未合并DIC（9.2%）显著升高 三篇文献报道约20-40%严重脓毒

4、症患者并发DIC Spero JA等研究纳入346脓毒症患者，其中合并显性DIC的患者死亡率为70%,Thromb Res 126：18-23,2010 Thromb Res 125：6-11,2009 Br.JHawmatol 145:24-33,2009 Engl J med 341:586-592 1999 Thromb Haemost 1980;43:2833,回顾性研究：评估美国明治州20042010ICU成人患者发生 DIC的发病率和预后，使用ISTH标准诊断 结果：8089例ICU患者共154例满足DIC诊断标准，DIC的总体发生率从2004的26.2%降低至2010的18.6%

5、；年龄越大和男性发生DIC风险较高；男性发生DIC的发生率由2004的41.6%降低至2010的21.2%，女性发生率无明显变化(p=0.79)；总体死亡率没有显著差异 结论：DIC的发生率逐年减少，特别是男性发生率，死亡率没有显著变化,Chest.2013 May 1;143(5):1235-42,流调及预后,描述性研究：评估2010.12011.12日本医院各产科疾病发生 DIC的普遍性 结果：4334例产科入院患者，其中40例(0.92%)患者诊断DIC；危险因素包括子痫(28例，70%)、胎盘早剥(7例，17.5%)、菌血症(3例，7.5%),全血细胞减少症(1例，2.5%)和前置胎盘

6、诱发失血性休克(1例，2.5%)；34例(85%)行剖腹产，3例(7.5%)行自然分娩，11例(27.5%)剖宫后行子宫切除术；孕妇死亡率为25%，新生儿死亡率为47.5%；大部分患者都在ICU进行治疗 结论：DIC激发于潜在病因出现的危及生命的综合征，需立即纠正病因,J Ayub Med Coll Abbottabad.2011 Oct-Dec;23(4):111-3,流调及预后,DIC进程及表现,生理机制,凝血过程（瀑布学说）：包括凝血因子相互作用、凝血酶激活、纤维蛋白形成、纤维蛋白溶解四个过程。,阶段：局部凝血激活，循环磷脂表面凝血酶生成，使凝血平衡向促凝方向转换，纤维蛋白原转化为纤维蛋

7、白并激活抗凝蛋白C 阶段：内皮、单核细胞、血小板参与使凝血进一步激活,产生大量凝血酶 （箭头密度代表应激和反应的强度） 阶段：应激反应导致循环微粒及脂蛋白大量释放提供更多的磷脂表面，凝 血激活并失代偿，广泛的凝血酶生成（箭头密度代表应激和反应的强度）,病理生理机制,Labelle CA, Kitchens CS.Cleve Clin J Med. 2005 May;72(5):377-8,新机制更强调凝血酶的激活爆发与细胞有形成分的参与,临床进程,大部分情况下不会表现出凝血异常的临床表现,血管内大量纤维蛋白形成，引起微循环阻塞，器官损伤坏死，大血管血栓形成（DVT、肺栓塞或外周血管栓塞）,Pa

8、ul Knoebl.Wien Med Wochenschr. 2010 Mar;160(5-6):129-38,临床进程,第八届全国血栓与止血学术会议 F. William Blaisdell,et al.J Trauma Acute Care Surg. 2012,Volume Blaisdell 72, Number 6:1719-22,诊断标准及监测,诊断标准与评分系统,尚无国际统一的金标准 第一代诊断标准（ISTH显性DIC评分和JMHLW评分) 结合临床和常规实验室指 标，将DIC诊断量化，但指标偏晚期； 第二代（JAAM )诊断标准在赋分和指标上改进，提高了诊断敏感性 第三代（IS

9、TH非显性评分和未来新的诊断标准）倾向于早期诊断，分子标记 物成为赋值指标,Expert Rev. Hematol. 5(6), (2012),诊断标准与评分系统,诊断评分系统 日本卫生福利部 (JMHW)评价系统 国际血栓与止血委员会(ISTH)显性和非显性DIC评分标准 日本危重病协会(JAAM)评分系统及其校正评分系统,各评分标准侧重点不同，诊断DIC的敏感性及特异性不同,日本卫生福利部 (JMHW)评价系统（1988） 建立于存在基础疾病、出血、器官衰竭和综合凝血试验的基础上。将基础疾病、出血、器官衰竭及各项凝血指标按权重不同赋值，根据总得分值判断DIC的存在 凝血指标主要包括FDP和

10、FIB，因脓毒症患者两项指标变化不明显，故该评分系统对脓毒症DIC的诊断欠敏感，对Pre-DIC诊断亦欠敏感,诊断标准与评分系统,Special diseases designated by Japanese Ministry of Health and Welfare. 3741 (1988),国际血栓与止血委员会(ISTH)（2001，英国） 显性DIC和非显性DIC评分标准 与 DIC相关的潜在疾患是应用该计算法的先决条件，在JMHW评分的基础上，提议由延长的 PT 、减低的血小板数、纤维蛋白原、增高的纤维蛋白(原)裂解的相关的标记(D-D、SF或FDP)5分的累计积分为显性 DIC诊断

11、标准,诊断标准与评分系统,Thromb Haemost 2001;86:132730,日本危重病协会(JAAM)评分系统 （2006） 采用SIRS标准并进行赋值取代前两种标准中的基础疾病及临床症状体征，实验检查方面主要选择常规凝血试验，并根据凝血紊乱的严重程度进行赋值，以血小板减少率代替血小板计数，进一步反应DIC动态的病理生理变化，对脓毒症DIC诊断具有更高的敏感性,诊断标准与评分系统,Crit Care Med 2006;34:62531,Thromb Haemost 105:40-44,2011,JMHW、ISTH及JAAM关于DIC诊断的评分,诊断标准与评分系统,多中心、前瞻性研究纳

12、入273例血小板异常危重病人，根据JAAM标准诊断的DIC患者几乎包括了所有由ISTH、JMHW标准诊断的患者（97%以上），提示JAAM评分的对危重病人DIC诊断敏感性高（临床意义显著）。ISTH最低，28.2%。,Crit Care Med 2006 Vol. 34（3）625-631,三种DIC评分标准在危重病人DIC诊断中的比较,诊断标准与评分系统,结果：JAAM评分与ISTH显性DIC评分比较，对于严重脓毒症及脓毒性休克患 者早期DIC诊断阳性率显著提高，JAAM评分的总体敏感性为68.78%，特异性 为76.42%。但对脓毒症严重程度无危险分层及预后判断的价值,JAAM与ISTH显

13、性DIC评分在严重脓毒症患者DIC诊断中的前瞻性研究,Thrombosis Research 129 (2012) e119e125,诊断标准与评分系统,方法：共纳入166例满足JAAM系统DIC标准的脓毒症患者。其中67例患者同时满足ISTH显性DIC诊断标准 结果：所有满足ISTH显性DIC诊断标准的患者在入院第一天均可通过JAAM系统诊断为DIC；上述患者28天死亡率为31.3%，总死亡率为40.3%，MODS的发生率为70.3%，约为仅满足JAAM系统DIC标准患者的1.5倍 结论：通过JAAM系统诊断为DIC的脓毒症患者，与ISTH显性DIC诊断存在相关性和连续性，采用JAAM诊断D

14、IC有利于脓毒症患者早期接受治疗,Thromb Res. 2009 Mar;123(5):715-8,JAAM、ISTH评分对危重脓毒症患者DIC诊断价值的前瞻性研究,诊断标准与评分系统,一项多中心、前瞻性研究,纳入273例血小板异常危重病人（其中包括93例脓毒症患者），进行三种标准DIC评分与SOFA评分的相关性分析。结果显示JAAM、JMHW、ISTH评分与SOFA评分有显著相关性，相关系数分别为0.499、0.521、0.334，p0.01,多中心、前瞻性危重病人DIC评分与SOFA评分的相关性分析,Crit Care Med 2006 Vol. 34（3）625-631,诊断标准与评分

15、系统,三种诊断评分系统诊断及预后价值比较,结果 JAAM评分系统诊断急性显性DIC阳性率最高（70.5%），判断死亡的 敏感性为80%（但特异性为33.2%，OR值为1.99），三种标准诊断迟发性 DIC的阳性率无差异；三种评分系统对死亡预测无显著差异，一旦诊断为 DIC，死亡率超过30%；（迟发性DIC：入院时未诊断，一周后内诊断）,Thromb Haemost 105:40-44,2011,诊断标准与评分系统,诊断标准与评分系统,早期诊断ISTH非显性DIC评分,评价：5时则可能为“非显性”DIC(不肯定)，提倡早期诊断。但特异性差，30%以上未进展为DIC1。该评分系统对“非显性”DIC

16、诊断无低限，临床容易达到诊断标准，无法筛选需要早期治疗的患者，临床应用缺乏指导价值,Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Br J Haematol. 2009 Apr;145(1):24-33.,诊断标准与评分系统,早期诊断改良的非显性DIC评分（2010日本血栓与止血协会）,评价：在原非显性DIC评分基础上进一步量化，引用了分子标记物，增加了凝血检测变化率的指标，提高了非显性DIC的诊断敏感性。,Wada H, Hatada T, Okamoto K et al.; Am. J. Hematol.85(9), 691694 (2010),方法：纳入61

17、3例DIC高风险患者（感染患者219例，实体瘤142例，血液 系统肿瘤115例，动脉瘤29例，产科10例，创伤23例，肝病5例，其他70 例）。评估改良非显性DIC评分对Pre-DIC的诊断价值。,诊断标准与评分系统,Wada H, Hatada T, Okamoto K et al.; Am. J. Hematol.85(9), 691694 (2010),诊断标准与评分系统,结果：按ISTH显性DIC评分标准分为显性DIC组、晚发性DIC组（ Pre-DIC）和非DIC组，发生比例分别为29.5%,7.2%和63.3%。以改良非显性DIC评分标准诊断Pre-DIC的敏感性为97.7%（43

18、/44），特异度为83%（322/388）。,改良非显性DIC评分在Pre-DIC诊断中敏感性和特异性,Wada H, Hatada T, Okamoto K et al.; Am. J. Hematol.85(9), 691694 (2010),诊断标准与评分系统,结果：显性DIC、Pre-DIC及未合并DIC组的死亡率分别为37.6%、22.7% 和13.7%，两组间比较均有显著差异，提示改良非显性DIC评分对Pre-DIC 的早期诊断和预后判断有价值，抗凝治疗时机应该从Pre-DIC阶段开始。,改良非显性DIC评分对预后的预测价值,Wada H, Hatada T, Okamoto K

19、et al.; Am. J. Hematol.85(9), 691694 (2010),存在致DIC的基础疾病 如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等 下列二项以上临床表现 严重或多发性出血 不能用原发病解释的微循环障碍或休克 广泛性皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭 抗凝治疗有效,诊断标准与评分系统,第八届全国血栓与止血学术会议制订标准（2001年）,第八届全国血栓与止血学术会议制订标准（2001年） 一般实验诊断(同时有下列三项以上异常) PLT进行性下降20mg/L（肝病60mg/L），或D-D4倍以上 PT延长或缩短3s以上，AP

20、TT延长或缩短10s以上,诊断标准与评分系统,疑难或其他特殊患者，可考虑行AT、FVIII:C以及凝血、纤溶、血小板活化标记物测定 血浆纤溶酶原抗原（PGL：Ag）300mg/L； AT-:A60%（不适用于肝病）或蛋白C（PC）活性降低 血浆内皮素-1（ET-1）含量大于 8pg/ml 或凝血酶调节蛋白（TM）增高 血浆凝血酶碎片 1+2（F12） 、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽（FPA）水平增高 血浆可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）含量增高 血浆纤溶酶-纤溶酶抑制复合物（PIC）水平增高 血浆组织因子（TF）水平增高或组织因子途径抑制物（TFPI）水平下降,诊断标准与评分

21、系统,第八届全国血栓与止血学术会议制订标准（2001年）,肝病合并 DIC 的实验室诊断标准 血小板小于50109/L或呈进行性下降，或血小板活化，代谢产物升高 血浆纤维蛋白原含量小于1.0g/L 血浆因子:C活性小于50（必备） PT 延长5秒以上 3P 试验阳性或血浆FDP大于60mg/L 或D-二聚体水平升高（阳性） 白血病合并 DIC 实验室诊断标准 血小板小于50109/L 或呈进行性下降，或血小板活化，代谢产物升高 血浆纤维蛋白原含量小于1.8g/L PT 延长 5 秒以上或进行性延长 3P 试验阳性或血浆 FDP 大于60mg/L 或D-二聚体水平升高（阳性）,诊断标准与评分系统

22、,第八届全国血栓与止血学术会议制订标准（2001年）,基层医疗单位 DIC 实验诊断参考标准（3项以上异常） 血小板小于100109/L或呈进行性下降 血浆纤维蛋白原含量小于1.5g/L 或进行性下降 3P 试验阳性或血浆FDP大于20mg/L PT 缩短或延长3秒以上或呈动态性变化 外周血破碎红细胞大于10 血沉低于10mm/h,第八届全国血栓与止血学术会议制订标准（2001年）,诊断标准与评分系统,评价：列举的临床表现偏晚期；部分指标临床无法开展；对于病程监测及预后判断需进一步研究；早期诊断敏感性及特异性低。,国内标准的比较,诊断标准与评分系统,早期诊断Pre-DIC（DIC临床前期,前D

23、IC） 指在DIC基础疾病存在的前提下，体内与凝血、纤溶过程 有关各系统或血液流变学方面等发生了一系列病理变化，但 尚未出现DIC典型临床症状及体征，或尚未达到DIC确诊标准 的一种亚临床状态,出处,诊断标准与评分系统,全国第七届血栓与止血会议Pre-DIC诊断参考标准（1999年） 存在易致DIC的基础疾病 有下列一项以上临床表现 皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成 原发病不易解释的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及发绀等 不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍 抗凝治疗有效 有下列三项以上实验指标异常 正常操作条件下，采集血标本易凝固，或PT缩短3s，APTT缩短5s以上

24、血浆血小板活化分子标志物含量增加：-TG；PF4；TXB2；P-选择素 凝血激活分子标志物含量增高：F12；TAT；FPA；SFM 抗凝活性降低：AT-活性降低；PC活性降低 血管内皮细胞受损伤分子标志物增高：ET-1；TM,诊断标准与评分系统,Pre-DIC诊断评价 优点 目的是为了实现早期诊断 选择实验室指标包含分子标记物 缺点 无量化评分，欠精确 分子标记物检测在临床无法推广应用 全血功能检测仪可能是未来方向，敏感性和特异性需研究支持,诊断标准与评分系统,实验室分子标记物,凝血激活 凝血酶一抗凝血酶复合物(TAT)、凝血酶原碎片1+2(F1+2) 、纤维 蛋白肽 A(FPA)等，反映早期

25、凝血激活 抗凝活性 抗凝血酶(AT)、组织因子途径抑制物(TFPI）、蛋白C(PC） 纤溶活性 组织型纤溶酶原激活物(tPA) 、纤溶酶原激活物抑制物(PAI1),1、Tang H. Am J Pathol 2007;171:1066-77 2、Mesters RMCrit Care Med，2000，28：2209- 2216,内皮激活标记 血管性假血友病因子(Vwf)、可溶性血栓调节素(sTM )、可溶性黏附分子(-选择素、细胞间黏附分子-和血管细胞黏附分子-1）、内皮素(ET)等，可作为内皮细胞损伤的特异性细胞因子，与脓毒症预后密切相关 循环内皮细胞(CEC)、循环内皮祖细胞(cEPCS

26、)和内皮细胞微粒（EMP) ，能特异性地反映内皮细胞的脱落性损伤,Knoebl P.Wien Med Wochenschr.2010 Mar;160(5-6):129-38,实验室分子标记物,炎症介质 IL-6和TNF-：提示脓毒症的炎症和凝血激活 蛋白酶激活受体(PARs)：是蛋白偶联的血管受体，对提示脓毒症凝血激活有重要价值。脓毒症时，PARI被凝血酶激活，内皮细胞产生与细胞黏附和跨内皮细胞迁移相关的介质，使 TF和 vWF表达上调，进一步促进凝血,上述各种分子标志物对Pre-DIC的诊断具有更重要价值，但检测尚局限于大型的凝血监测中心，有待进一步应用于临床,Storck J. Throm

27、b Res 1995;77(3):249-258. Bartha K. J Biol Chem 1993; 268(1):421-429,实验室分子标记物,实验室分子标记物,D-Dimer、SF、AT 和TM对脓毒症DIC更加敏感， TAT、 PPIC和D-D对血液系统肿 瘤患者的DIC诊断更敏感，而分子标记物在实体瘤DIC和非DIC患者间无显著差异,Thromb. Res.128(2), 186190 (2011).,全血凝血功能监测,包括Sienco凝血及血小板分析仪、血栓弹性扫描仪（TEG) 快速、敏感地监测全血凝血的动态过程，反映凝血因子激活、纤维蛋白形成、血块退缩、血块溶解的全部过程

28、 准确判断DIC的临床过程及指导治疗 各有优缺点，TEG强于纤容亢进的检测；Sienco强于血小板功能检测及凝血全过程的分析（DIC关键步骤）,Sienco凝血及血小板分析仪 特点 在纤维素形成早期即可检测到血液粘滞度改变，而不是在凝血块形 成后才检测到血块强度变化，受血液稀释的影响小,敏感度高 能对血小板功能准确定量检测，灵敏度高 参数 ACT(激活凝血时间)：血液标本保持液态时间，反映凝血因子功能 CR（纤维蛋白形成速率)：间接反映纤维蛋白原的水平，较临床上纤维蛋白原数量监测更准确（定性，需结合D-er） PF(血小板功能), 能对血小板功能准确定量的检测,全血凝血功能监测,ACT 反映凝

29、血因子相互作用,CR 反 映 纤维 蛋白 形成 速率,PF 反映血小板功能,全血凝血功能监测,Sienco凝血及血小板分析仪 重要临床意义 可监测、评估临床进程，结果与教科书描述的非常接近 不但能监测到某一个环节干预后的变化，还能同时反映该过程对整体变化影响 使复杂的抗凝治疗从经验性使用变得更加 精确、合理，控制了并发症的发生,全血凝血功能监测,TEG技术 TEG技术近年已广泛用于止血机能异常的诊断 Spiel等用TEG监测到健康志愿者注射内毒素后短暂的高凝状况，同时伴有血浆凝血激活标志物F1+2的显著升高 但Daudel等研究结果并未发现TEG在严重脓毒症及脓毒性休克患者早期高凝状态监测中具

30、有高敏感性 TEG对DIC患者早期诊断的敏感性和特异性以及其对治疗的指导价值尚需进一步研究,1、Luddington RJ.Clin Labaematol,2005;27(2):81-90. 2、 Craft RM. J Lab Clin Med,2005;145 (6):309-315. 3、 Miller BE Anesth Analg,2004;99(5):1341-1346,全血凝血功能监测,临床应用评价,分子标记物：提示早期凝血激活，提高早期诊断的敏感性和特异性；随着检测试剂的开发，将成为新的诊断指标和诊断手段的参考金标准。,结果：纳入498例患者，创伤98例，脓毒症55例，重症中暑

31、45例，平均年龄54.520.6岁，总体死亡率为20.9%。其中，符合显性DIC标准占 115例（47.59%，男64例，女51例）。,诊断价值比较：一般资料,我们的研究：Sonoclot-DIC诊断与治疗,Int J Hematol (2014) 100:125-131,诊断价值比较：入科6小时内指标,结果1：早期（6小时内），与传统的凝血指标比较，ACT、ACT联合CR在ROC曲线下面积分别为0.891和0.959，与传统的凝血指标（APTT、PT、PLT、FIB)比较，均有统计学意义（P0.01）。ACT单项指标诊断DIC特异性为96.2%，敏感性为76.7%，而ACT联合CR，敏感性上

32、升至93.3%，特异性为86.8%。,Sonoclot-DIC诊断与治疗,Int J Hematol (2014) 100:125-131,结果2： 6-12小时内，ACT联合CR诊断DIC的AUC值0.831，而传统的指标PT及INR均为0.911， ACT联合CR诊断的特异性最高达87.5%,诊断价值比较：入科6-12小时内指标,Sonoclot-DIC诊断与治疗,Int J Hematol (2014) 100:125-131,结论： SIENCO全血凝血功能分析仪的指标ACT可以作为危重病人DIC早期诊断的有效指标，联合CR可以提高早期（6h内）诊断的敏感性。ACT联合CR在 6-12小时内诊断DIC的特异性最高。12小时后ACT联合CR与常规指标的诊断敏感性和特异性无差异。,Sonoclot-DIC诊断与治疗,Int J Hematol (2014) 100:125-131,我们的研究,治疗前一般资料的比较,结果：符合纳入标准患者中行替代及（或）抗凝治疗患者共237例，对照组（采用传统凝血指标指导替代和抗凝治疗）121例，sonoclot组（采用SIENCO分析仪指导替代和抗凝治疗）116例。两组患者治疗前年龄、性别、APAC