第12章药物的稳定性..ppt

1、第十二章 药物的化学稳定性和药物的代谢反应,主要内容,掌握,熟悉,了解,影响药物稳定性变化的规律和影响因素、药物贮存保管的原则和方法,药物变质反应的类型和过程、二氧化碳对药物稳定性的影响、药物的物理性及化学性的配伍变化、影响药物变质的外界因素和药物代谢反应的类型,药物的其他变质反应类型及药物代谢反应对药物活性的影响,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,药物的化学稳定性和药物的代谢反应,学以致用,重点,难点,药物的水解性、还原性对药物稳定性的影响；药物储存的原则与方法,药物的物理性、化学性配伍变化,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,药物的化学稳定性和药物的

2、代谢反应,第一节,第二节,药物的化学稳定性,药物的物理性、化学性配伍变化,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,第三节,药物的贮存保管,第四节,药物的代谢反应,药物的化学稳定性和药物的代谢反应,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,药物的化学稳定性和药物的代谢反应,第一节,第二节,药物的化学稳定性,第三节,药物的贮存保管,第四节,药物的代谢反应,药物的物理性、化学性配伍变化,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,第一节,第二节,药物的化学稳定性小结,第三节,药物的贮存保管小结,第四节,药物的代谢反应小结,药物的物理性、化学性配伍

3、变化小结,药物的化学稳定性和药物的代谢反应,单选题,多选题,问答题,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,实例分析,药物的化学稳定性和药物的代谢反应,药物的化学稳定性,一、药物的水解性对药物稳定性的影响,易发生水解反应的药物在化学结构上一定含有易被水解的基团。 易发生水解的基团包括：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等。 其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。,1. 盐类药物的水解,一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶

4、解度时，则由溶液中析出。,强酸弱碱盐盐酸地巴唑在水溶液中受热水解后析出地巴唑沉淀。,2. 酯类药物的水解： 酯类药物包括无机酸酯类、有机酸酯类及内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。 一般情况下，酯类药物的水解反应为：,酯类药物水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下水解反应速度快，并能水解完全。,3. 酰胺类药物的水解： 酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代所生成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和氨或胺。 一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：,酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。,青霉素和头孢菌素类：这类

5、药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很容易水解开环，而失效。,巴比妥类：也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。,4. 苷类药物的水解： 苷类药物均易水解，水解产物为苷元和糖。 5. 其他类型药物的水解： 有机药物除了上述几种结构类型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活泼卤素结构、肟类、腙类、多糖以及多肽等易水解的基团。在一定条件下也可发生水解反应。,苷又称配糖体或甙，是由糖或糖的衍生物（如糖醛酸）的半缩醛羟基与另一非糖物质中的羟基以缩醛键（甙键）脱水缩合而成的环状缩醛衍生物。水解后能生成糖与非糖化

6、合物，非糖部分称为甙元，通常有酚类、蒽醌类、黄酮类等化合物。,课堂活动,苷类药物的结构组成？,影响药物水解的结构因素： 1.药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低，则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，则水解速度降低。 2.离去酸酸性越强的药物越易水解 在RCOA水解时，C-A键断裂，A-为离去基团，A-与H+形成H+A-，H+A-称为离去酸。 离去酸酸性越强的药物越易水解，反之，离去酸酸性越弱的药物越不易水解。,3.邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加

7、速。 如青霉素类药物的水解除-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。,4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。,影响药物水解的外界因素： 影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。,对于易水解的药物应该采取怎样的防范措施防止其水解呢？,影响药物水解的外因及防止药物水解的方法,药物的自动氧化过程： 药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。 具有自动氧

8、化反应的官能团类型： 1.碳碳双键 2.酚羟基 3.芳香第一胺 4.巯基 5.其他类 醛类、杂环结构等,二、药物的还原性对药物稳定性的影响,拓展链接,常见易氧化杂环,外界因素对药物自动氧化的影响 影响药物自动氧化的外界因素有氧、光、金属离子、温度和溶液酸碱性等。,药物的化学结构对自动氧化的影响 1.在不同的化学结构中，CH键的离解能不同。 2.含有酚羟基结构的药物易于形成苯氧负离子发生异裂自动氧化。 3.烯醇的自动氧化。 4.通常芳香胺比脂肪胺更易发生自动氧化。 5.含脂肪或芳香巯基的药物一般都具有还原性，均易发生自动氧化。,对于易氧化的药物应该采取怎样的防范措施防止其氧化呢？,1.将药物的盛

9、器充入惰性气体并尽量装满容器。 2.排除容器内残留的空气及溶剂中的氧（可用CO2饱和注射用水）。 3.加入抗氧剂。 4.控制适当的pH值和温度。 5.选择适宜的灭菌温度和时间。,拓展链接,易氧化的药物为避免其氧化常采用的办法,三、其他变质反应类型,（一）药物的异构化反应 （二）药物的聚合反应 （三）药物的脱羧反应,四、二氧化碳对药物稳定性的影响,（一）改变药物的酸碱度 （二）促使药物分解变质 （三）导致药物产生沉淀 （四）引起固体药物变质,1.药物的变质反应主要有水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等，其中以药物的水解反应和氧化反应最为常见。 2.药物变质反应是在药物的

10、生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节均会由于药物的化学稳定性受到外界因素的影响引起。变质反应的结果直接影响药物的疗效，甚至危及患者的生命。 3.,学习小结,二氧化碳对药物稳定性的影响,引起固体药物变质,导致药物产生沉淀,促使药物分解变质,改变药物的酸碱度,药物的物理性、化学性配伍变化,一、药物的物理性配伍变化 物理性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的物理性质的变化，比如潮解、液化、结块、分离、融化、分散、沉淀或分层、粒径的变化及盐析等改变。发生物理性配伍变化后，药物原来的物理性状不再存在，其疗效也会受到严重影响，甚至造成药物不符合质量标准的要求。 二、药物的化学性配伍变化 化学性配伍变

11、化是指不同的药物混合在一起而发生的化学性质的变化，如产生气体，浑浊或沉淀、变色、甚至燃烧和爆炸或外感无变化而产生其他的毒副反应而产生有毒有害物质使原药物疗效改变的现象。,注射液的物理化学配伍变化主要出现会混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯合物而产生沉淀；多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫色；与等渗氯化钠混合时则析出结晶状沉淀；头孢唑林在5葡萄糖注射液中与维生素C注射液配伍，24小时内含量下降8.9，因此联合使用时间不可超过6小时。,拓展链接,注射剂常见的物理化学配伍变化,1.物理性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的物理性质的变

12、化。 2.化学性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的化学性质的变化。,学习小结,药物的贮存保管,一、影响药物变质的外界因素 影响药物变质的外界因素很多，如空气、光线、温度、湿度、微生物和昆虫及时间等，这些因素对药物稳定性的影响往往是几种因素交叉进行，它们相互作用、相互促进，加速药物的变质失效。,光线,主要是紫外线，对药物发生的氧化或分解反应起激发和催化作用，可加速药物的变质失效 影响的药物主要有：吲哚美辛、维生素C、肾上腺素、利血平,防止措施： 遮光贮存,空气,氧气 许多具有还原性的药物可被空气中 的氧缓缓自动氧化而变质失效；氧 的浓度愈大，氧化反应愈易发生 影响的主要药物类型: 亚硝酸盐

13、、硫代硫酸盐、亚铁盐； 碘化物及含吩噻嗪环、肼基、巯基； 酚羟基、芳伯氨基、烯键等结构的药物 。,防止措施：防止氧气与药物接触或减少氧气的浓度,二氧化碳 1. 使某些金属离子的溶液形成碳酸盐沉淀 如：氢氧化钙、氯化钙、葡萄糖酸钙溶液遇二氧化碳产生碳酸钙沉淀,2. 使某些强碱弱酸盐溶液的PH下降析出游离难 溶的弱酸 如：磺胺类药物钠盐、巴比妥类药物钠盐、硫喷妥钠、氨茶碱等药物的溶液可吸收二氧化碳析出沉淀,温度,温度对药物稳定性影响极大，温度过高或过低都能引起某些药物变质 温度升高化学反应速度加快 如：温度升高可加速酚类药物的氧化、硝酸异山梨酯的分解、酯类药物的水解、四环素类药物的差向异构化及蛋白

14、质的变性,防止措施：选择适宜的温度,湿度,通常用相对湿度来衡量湿度的大小 概念：相对湿度是指空气中水蒸气的分压与该温度下水蒸气饱和蒸气压的百分比。 影响：使某些药物的潮解、液化、浓度降低；使某些药物发霉变质；使某些药物水解；能加速某些药物氧化 如：阿斯匹林的水解变质,防止措施：根据药物性质，调整药物贮存时的湿度或改变贮存方法,微生物,容易使一些营养性药物如葡萄糖、蛋白质类药物，以及制剂中含一些营养性辅料如淀粉、蔗糖等的药物发生霉变、腐败而变质。尤其是在多雨季节，贮存时应特别注意,时间,药典对药品都规定了有效期 有效期是指药品在一定贮存条件下，能够保持质量的期限 为确保药物使用的安全和有效性，药

15、物只能在其有效期内使用,查出糖尿病两年多来，王姨一直很认真按医生的嘱咐控制饮食、调整休息和用药。最近两个月，王姨开始用打胰岛素的办法来降血糖。可奇怪的是，许多糖尿病人用了都很见效的胰岛素，似乎在王姨身上作用不大。刚开始医生以为用量不足，可给她重新调整了注射剂量后，血糖还是照样升。医生也纳闷，让王姨查一查胰岛素的有效期，发现离失效还早着呢。这到底是怎么回事?终于有一次，王姨无意间透露了秘密：“最近天气太热，胰岛素从冷冻柜中取出来后，有时在外面放久了，会不会影响药效啊?” “胰岛素拿去冷冻?!”医生十分惊讶：“你可知道，这种药并非越冷越好。冻过头它就失去生物活性了。药虽没过期，可你没放好，拿出来的

16、已经变质失效了，打下去血糖当然照升啦!” 由于缺少药物贮存的常识，使王姨受了不少苦。,拓展链接,胰岛素放“冷冻”，打完血糖照样升！,药物的贮存原则： 任何一种药物都有可能在各种外界因素的影响下发生理化性质的改变及变质。所以根据药物的理化性质，选择适当的贮存条件，采取适当的措施，保证药品质量标准规定的贮存方法得以实施，使药物的质量得到保证即为药物的贮存原则。 药物贮存的常用方法： 1.密闭贮存 密闭贮存是指将盛装药品的容器密闭，防止尘土和异物进入药物的贮存方法。性质较为稳定和不易受外界因素影响而变质的药物可以采用本方法贮存。 2.密封贮存 密封贮存是指将盛装药品的容器密封，以防止风化、吸潮、挥发

17、或异物进入的贮存方法。凡是易风化、潮解、挥发、串味的药物可以采用本方法贮存。,二、药物贮存的原则和方法,3. 熔封或严封贮存 熔封或严封是指将容器熔封或用适当的材料严封，防止空气和水份及其它气体入侵，防止污染，必要时抽出空气或灌入惰性气体后熔封的贮存方法。凡是极易被空气中的氧气氧化或吸水后水解的药物以及一些生物制品采用本法贮存,如硫酸阿托品。 4避光贮存 避光贮存是指药物盛装于棕色玻璃瓶或黑纸包裹的无色容器或其它不透明的容器中，避免药物受光线的影响而变质的贮存方法。凡是见光易氧化、易分解或易变色的药物均采用本法贮存,如硝苯地平片。 。,5. 阴凉处、凉暗处及冷处贮存 阴凉处贮存是指将药物置于温

18、度不超过20的地方贮存的方法，凡是易升华、易挥发和熔点低的药物或温度升高易被氧化分解的药物采用本法贮存。 凉暗处贮存是指将药物置于避光并温度不超过20的地方贮存的方法，凡是遇温度较高时和遇氧、遇光氧易氧化分解的药物均采用本法贮存。 冷处贮存是指将药物置于210范围内的地方贮存的方法，主要适用于特定温度要求的药物的贮存，如某些生物制剂、维生素和抗肿瘤药物等, 如人血白蛋白注射液.,6.指定温度贮存 某些药物由于特殊性质的要求，需要在指定的温度条件下贮存。 7.干燥处贮存 干燥处贮存一般是指将药物置于相对湿度不超过40%（冬季）至70%（夏季）的地方贮存的方法，凡是易吸湿的药物或吸湿后引起潮解、稀

19、释、发霉、分解、氧化、滋生微生物等的药物采用本方法贮存。 8.特殊药品的贮存 危险品（易燃、易爆、腐蚀性强的药品）应按照其不同的特性特殊贮存；麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品和放射性药品为特殊管理药品，要专人专柜加锁或专库专人管理。,概念：是指需在冷处保存，但又防止冻结的贮存方法 。 对象：凡冰冻后可变性失效的药物如中性胰岛素注射液、破伤风联合疫苗等生物制品需采用此种方法贮存。,避免冻结或避免冰冻贮存,概念：是指可在正常温度条件下贮存，但在天气变冷时需要防冻的贮存方法。 对象：如甲醛溶液过冷可以聚合，某些液体药物制剂冻结后体积膨胀可使容器破裂等。,防冻贮存,危险品（易燃、易爆、腐蚀性强的药品

20、）应按照其不同的特性特殊贮存；麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品和放射性药品为特殊管理药品，要专人专柜加锁或专库专人管理。,特殊药品的贮存,一种药物往往受多种外界因素影响，因此需要同时采取几种贮存方法。 要确保药品的安全性和有效性，除严格遵照药品质量标准规定的贮存方法进行药物贮存外，还要定期对贮存药物进行质量检查，以判断是否变质。,1. 影响药物变质的外界因素有空气、光线、温度、湿度、微生物、时间等。 2. 药物贮存的方法：,学习小结,药物贮存的常用方法,阴凉处、凉暗处及冷处贮存,避光贮存,熔封或严封贮存,密封贮存,密闭贮存,指定温度贮存,干燥处贮存,特殊药品的贮存,一、药物的代谢反应类型 氧

21、化反应 氧化反应在药物的代谢反应过程中占有重要的地位。很多脂溶性药物通过酶系的作用，经过氧化反应增加水溶性后利于排泄。有些药物还可通过生物氧化使药物活性增强，更好地发挥药理疗效。 还原反应 虽然氧化反应是药物代谢的主要途径，但是还原过程对于药物代谢也相当重要。特别是含有羰基、硝基、偶氮基及卤代的药物在药物代谢过程中可以被还原成羟基、氨基等官能团及卤化物的还原脱卤，还原产物有利于进一步的生物转化，有的还具有药理作用或毒性。,水解反应 药物在体内与水和脂质等一起转运，所以水解反应成为常见的药物代谢反应。药物在体内的水解反应是在酶的作用下发生，且水解反应过程与体外的药物水解反应相似。一般情况下酯的水

22、解速度受结构的空间效应和电效应的影响较为明显；酰胺及酰肼的水解较相应的酯的水解速度要慢。 结合反应 药物在体内通过氧化、还原、水解等转化后，与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸盐、氨基酸或谷胱甘肽等结合，生成水溶性的、无药理作用的产物，从尿液或胆汁排出体外，这一过程称为结合反应。,酒精在体内的代谢过程，主要在肝脏中进行，少量酒精可在进入人体之后，马上随肺部呼吸或经汗腺排出体外，绝大部分酒精在肝脏中先与乙醇脱氢酶作用，氧化生成乙醛，乙醛对人体有害，但它很快会在乙醛脱氢酶的作用下转化成乙酸。乙酸是酒精进入人体后产生的唯一有营养价值的物质，它可以提供人体需要的热量。酒精在人体内的代谢速率是有限度的，如果饮酒过量，酒精就会在体内器官，特别是在肝脏和大脑中积蓄，积蓄至一定程度即出现酒精中毒症状。,拓展链接,喝酒过量为什么会导致“酒精”中毒？,二、药物代谢反应对药物活性的影响： 1.由活性药物转化成无活性代谢物 2.由无活性药物代谢转化成活性代谢物 3.由活性药物转化成仍有活性的代谢物 4.由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物 5.经生物转化改变药物的药理作用,1. 药物经不同的途径进入体内后，在各种酶系的催化作用下，药物的分子结构一般会发生改变，包括官能团的增减、变换和分子的结合或降解，这个过程称为药物的药物代谢。 2,学习小