可携带放射粒子食道支架.ppt

1、可携带放射粒子食道支架,项目背景：我国是食道癌高发区,发生率：中国的年新增病例占全球50 死亡率: 排恶性肿瘤中国第四，全球第六,Enzinger PC, et al. N Engl J Med 2003;349:2241-2252 He J, et al. N Engl J Med 2005; 353:1124-34 Parkin DM, et al. Eur. J Cancer 2001;37:S4-66,Esophageal Cancer in China,项目背景：传统的治疗方式,规范的综合治疗方案为： 一：对因治疗 手术：0、I、II期； 放化疗：期； 化学治疗、中医治疗、免疫治疗：

2、期；,项目背景：传统的治疗方式,二：对症治疗 全身支持，免疫调节，缓解梗阻，提高生活质量等； 支架治疗对于晚期失去手术机会的食道癌患者以及术后再狭窄的患者起到提高生活质量的目的。,项目背景：治疗方式的结合,缓解梗阻的同时对肿瘤部位进行放疗？！ 粒子+支架？！,南京微创医学科技有限公司,东南大学介入放射研究所,东南大学影像科学与技术实验室,参与项目的单位与分工,负责食道同位素支架的设计和制作,包括放射粒子装填系统的设计和制作,参与支架的设计; 负责动物实验; 负责临床试验,负责同位素支架治疗计化系统的研制,一、技术创新性,国内外首次研制设计可携带125I粒子食道支架及释放系统； 首次将食道支架的

3、腔道重建作用与125I粒子的内放疗作用结合起来。,运用创新：125I粒子+食道支架,实用新型专利号：ZL.03221951.2 发明专利申请号：200710024797.9 发明人：南京微创公司、滕皋军，郭金和等,+,=,产品,二、市场,目标市场： 本项目产品的目标人群是失去手术机会的晚期食道癌患者和手术后复发的病人。 我国年增食道癌患者近20万人，其中约有3万人需要接受支架介入治疗。 竞争优势： 普通食道支架仅仅是一种改善病人生存质量的姑息治疗手段，结合125I放疗 粒子后就成为一种积极的治疗手段，具有抑制肿瘤的作用，有望替代大部分普通支架。,三、影响力,为临床提供新的手段： 本产品对晚期食

4、道癌的治疗提供了一种新的方法。 可扩大运用范围： 本项目还可以延伸到气管、胆道、肠道支架。 可带动行业升级： 如果能普及剂量计算方法并解决快速装填问题，将带动支架行业向具有治疗作用的支架转型。,四、产品的有效性和安全性回顾,产品的安全性； 产品的有效性； 产品的临床应用反馈；,236 wks,Histopathology：食道 、肺、气管、主动脉 大体病理 光镜（H.E.） 电镜 形态学变化 量化：增生厚度,GI,CT,ECT,Follow-up,A,B,C,D,1、安全性确认：动物实验,动物实验方案,动物实验：大体病理,术后2周,术后8周,术后4周,术后8周,Eur. J Radiol, 2

5、006; 2007;61:356-361 中华放射学杂志 2006; 40:550-555,表1 实验兔内放疗后食道内径及管壁厚度变化（mm，xs） group number 2 weeks 4 weeks 8 weeks 管壁厚度 管腔内径 管壁厚度 管腔内径 管壁厚度 管腔内径 A组（0.3） 3 1.70.2 7.80.3 1.90.3 6.70.2 4.20.3 5.70.2 B组（0.6） 3 1.80.2 7.60.3 1.90.2 6.50.2 4.30.3 5.60.3 C组（0.9） 3 1.80.2 7.80.2 2.00.1 6.70.3 4.50.3 5.60.3 D组

6、 (contr) 3 1.70.1 7.70.3 1.60.1 6.70.2 3.10.1 5.60.2,: Thickness of esophageal wall at 8-week : F=19.582, P0.05,动物实验：大体病理,Eur. J Radiol, 2006; 2007;61:356-361 中华放射学杂志 2006; 40:550-555,125I粒子支架植入后毗邻组织：光学显微镜观察,Eur. J Radiol, 2006; 2007;61:356-361 中华放射学杂志 2006; 40:550-555,肺，8wks HEx100,气管,8wks HEx100,胸

7、主A, 8Wks HEx100,食道,8wks,HEx100,肺泡II型上皮细胞稀疏、脱落，C组,8W,气管黏膜上皮纤毛，A组,8w,食管壁上皮桥粒张力丝,C组,8W,食管黏膜下浸润炎，C组,8w,肺间隔cap充血,B组,8W,气管黏膜上皮胞浆空泡,C组,8W,Eur. J Radiol, 2006; 2007;61:356-361 中华放射学杂志 2006; 40:550-555,125I粒子支架植入后毗邻组织：电镜观察,内照射支架的影像检查 支架平片 支架CT扫描 食道造影,动物实验：影像,Guo JH, Teng GJ, et al. Eur. J Radiol, 2006; 2007;

8、61:356-361 郭金和，滕皋军，等.中华放射学杂志 2006; 40:550-555,动物实验：食道及周围组织吸收剂量,表2 距离放射源不同距离组织吸收剂量与放射源剂量及衰变时间关系 组别 （mCi） 10mm处不同时间吸收剂量（Gy） 20mm处不同时间吸收剂量（Gy） 2周剂量 4周剂量 8周剂量 2周剂量 4周剂量 8周剂量 A组（0.3） 1.72 3.17 5.40 0.22 0.40 0.67 B组（0.6） 3.44 6.33 10.80 0.43 0.79 1.35 C组（0.9） 5.17 9.50 16.20 0.65 1.19 2.02,实验兔组织吸收剂量计算方法

9、D= 34.6（ii）C0Teff1-e-（0.693/Teff）t （rad） D= 34.60.0087402C0Teff1-e-（0.693/Teff）t （rad） C0为t0时组织内核素的浓度（Ci/g），用单个125I种子源的活度除以测量点为半径的组织质量，组织质量等于以测量点为半径的球体体积再乘以组织的密度（查表密度为1.2g/cm3），所得C0单位为Ci/g或mCi/kg；,Eur. J Radiol, 2006; 2007;61:356-361 中华放射学杂志 2006; 40:550-555,食道内照射支架对食道周围正常组织的损伤评价: 肺、气管及大血管肉眼及光镜观察结果同

10、对照组无明显区别，而仅在用高活度粒子（0.6、0.9mCi ）时表现为超微结构水平上的轻度损伤。,食道内照射支架对正常食道组织的损伤评价 24周：实验组及对照组食道管壁平滑肌层变化不明显、粘膜增生； 8周：实验组粒子附近食道管壁增厚，但与粒子的活度无明显关系。,总体评价：食道内照射支架对食道及周围正常组织的损伤是轻微可逆；装配与植入技术可行。,安全性研究(动物实验)：结论,Eur. J Radiol, 2006; 2007;61:356-361 中华放射学杂志 2006; 40:550-555,临床试验（60例，男女不限，30例/组 ）,A组（同位素支架）,B组（对照组，普通支架）,并发症,吞

11、咽困难（Stooler分级）,影像学疗效评估,生存时间,ECT检测粒子分布,2、安全性、有效性确认：临床试验,临床实验方案,粒子剂量计算,治疗计划系统（TPS系统） 传统的Halaris公式 病灶的(长+宽+高) 53 mci mci每颗粒子mci数=术中所需粒子数,临床试验：患者基本情况,Student t Test for age, and Fishers Exact Test for rest items.,Radiology 2008；247：574-581,中华放射学杂志 2007; 41:1120-1123,入组患者术前的基本情况 年龄 性别 吞咽困难 病理类型 狭窄部位 转移 X

12、SD 男 女 级 级 腺癌 鳞癌 上 中 下 有 无 不明 实验组 72.198.71 19 8 21 6 5 22 4 16 7 5 13 9 (27例) 对照组 69.548.68 20 6 23 3 6 20 3 14 9 4 14 8 (26例),P值 0.2732* 0.7570 0.4672 0.7445 0.7971 1.0000,并发症/副反应 发 烧 胸痛 食管瘘形成 肺炎 出血 移位 再狭窄 对照组 3 7 0 2 7 3 6 (26例) 实验组 1 8 1 1 9 2 8 (27例) P值 0.3507 1.0000 1.0000 0.6104 0.7664 0.6687

13、 0.7570,临床试验结果：并发症/副反应,Radiology 2008；247：574-581,中华放射学杂志 2007; 41:1120-1123,再狭窄发生时间比较 平均时间(mos) 中位时间 (min,max) 实验组 4.752.55 4.5 (2,8) (8例) 对照组 2.000.63 2.0 (1,3) (6例),T=28.00, p=0.0437， Wilcoxon秩和检验,临床试验结果：再狭窄,Radiology 2008；247：574581 中华放射学杂志 2007; 41:1120-1123,临床试验结果: 无放射性泄漏,术后3 M,术后12h,郭金和，滕皋军，等

14、.中华放射学杂志 2004；38：916-920 郭金和，滕皋军，等.介入放射学杂志 2005; 14:613-617,临床试验结果: 无粒子脱落,郭金和，滕皋军，等.中华放射学杂志 2004；38：916-920 郭金和，滕皋军，等.介入放射学杂志 2005; 14:613-617,临床试验结果: 狭窄消除,Mar 13, 2003,郭金和，滕皋军，等.中华放射学杂志 2004；38：916-920 郭金和，滕皋军，等.介入放射学杂志 2005; 14:613-617,临床试验结果: 肿瘤抑制,Mar 14, 2003,Aug 14, 2003,May 12, 2003,Aug 14, 20

15、03,郭金和，滕皋军，等.中华放射学杂志 2004；38：916-920 郭金和，滕皋军，等.介入放射学杂志 2005; 14:613-617,临床试验结果: 肿瘤抑制,支架术后第2天,支架术后3m,支架术前活检查,术后3m活检,郭金和，滕皋军，等.中华放射学杂志 2004；38：916-920 郭金和，滕皋军，等.介入放射学杂志 2005; 14:613-617,鳞状细胞癌,纤维及肉芽增生，血管扩张,吞咽困难缓解指数随访结果,临床试验结果：疗效随机对照,实验组: 中位生存期7个月, 95% CI:5.0，10.0） 平均生存期8.3个月, 95% CI:6.3585，10.2123） 对照组

16、: 中位生存期4个月, 95% CI:2.0，4.0） 平均生存期3.5个月, 95% CI：2.7160，4.1644) P0.01,累计生存时间随访结果,Radiology 2008；247：574-581,中华放射学杂志 2007; 41:1120-1123,临床试验总结,内照射支架对食管周围正常组织损伤轻微，利用内照射支架治疗晚期食管癌是安全的； 食管内照射支架能有效抑制局部肿瘤生长，能有效缓解晚期食管癌患者的吞咽困难症状、延长患者的生存期；,注册时提供的临床研究报告汇总表：,3、型式试验：支架对粒子射线屏蔽30%-35%,装填管会屏蔽掉35%的射线 经国家药监局北京医疗器械质量监督检

17、测中心测试，125I装入装填管后放射强度被屏蔽掉30-35% 镍钛合金支架对辐照剂量的影响不大 在内放疗时，支架在放射粒子的内侧，不存在阻隔射线的问题，因此理论上只会阻挡射线射向食道对侧，如对侧为正常组织，这种影响反而是积极的；如果对侧是肿瘤，医生会在紧贴肿瘤的支架外表面直接装填放射粒子进行照射 马大海等研究显示：外放射治疗中镍钛合金支架引起的剂量变化非常微小，也不会对动物模型中肿瘤对放疗的反应性产生影响，所以对今后进一步进行外放疗治疗没有影响,4、技术报告：放射粒子对支架性能的影响极小,有关射线辐照对硅橡胶的机械性能的影响的报道 辐照对硅橡胶的性能影响与辐照剂量密切相关，一般来讲，低剂量对其

18、性能几乎没有影响，随着剂量增加，能提高其机械性能，当剂量增加到一定值，将导致硅橡胶的降解，强度降低。 方月娥等发现辐射剂量达到30kGy左右，硅橡胶交联分数达到最高值，杨明成研究发现硅橡胶的拉伸强度、撕裂强度和扯断伸长率随辐射总剂量的增大而逐渐提高，但辐射总剂量达到30kGy时硅橡胶的综合物理性能最好，随着辐射总剂量的进一步增大，其强度反而降低。 结论： 125I粒子对硅橡胶的机械性能产生影响极小 125I粒子的剂量只是在40Gy60Gy，剂量相当低，所以对支架上被覆的硅橡胶的机械性能影响极小。,5、本产品注册经过的程序,1、文件评审 涵盖本产品的质量体系考核证明 型式试验报告 临床评价报告

19、风险分析、技术报告等其他资料,2、专家评审-答辩会,3、发给注册证,通过,6、2007年2月获得注册批准,五、临床应用情况,自2007年2月获得注册证以来，已累计销售内放疗支架892套； 其中，检索到文献报道的病例280例； 文献显示，本产品能够有效缓解患者吞咽困难，抑制肿瘤生长，提高患者生存质量，延长生存期。,六、需要解决的问题,学术推广和继续 开展远期临床研究,适用于空腔脏器的 放射治疗计划系统,125I粒子快速装填装置,装填费时费力,剂量计算复杂,TPS系统: 北京飞天兆业科技有限公司,适用于实体肿瘤 勾画每个CT层面上的肿瘤轮廓，在三维坐标系下，重建肿瘤的三维立体图像，算出肿瘤体积。,

20、多粒子剂量合成计算问题： 计算速度，因计算量很大； 影响计算精度的因素有待分析； 支架膨胀导致的不确定性。,放疗粒子支架的推广,总体方案,国家科技部XX项目和XXX计划结合，联合中国医师协会，东南大学附属中大医院，原子能研究所，北京飞天兆业科技有限公司，XX公司等，采用临床试验基地和学习班的方式，进行粒子支架的原理、粒子的计算、粒子装填的方法、防护、支架的放置、疗效和副作用的追踪以及远期效果的临床总结等的培训(这里的合作方式还不是很清楚，请完善一下),培训的目标,通过各地区学习班的方式，让参会学员学习和掌握粒子支架使用，放疗剂量的计算，粒子的装填，防护的注意等事项。让与会学员能够在当地医疗机构独立开展或协助开展放疗支架的使用。,培训的计划,中国医师协会为发起单位，南京微创为承办方。 中国医师协会、南京微创、同位素粒子供应商、放疗软件开发商的授课专家共同商定培训的具体流程和内容。 依托临床试验基地和以已经开展放疗支架的单位的专家作为授课老师，依托重点地区及有条件的医院进行巡回培训授课。每次会议召集附近区域大约50名学员代表，利用周末时间进行。,培训的进度,共同商定开始的时间，1次/月。一次做好全年的计划。提前一个月准备组织下一次的培训。以1.5年的时间计算，大约开展15次培