微粒化非诺贝特.ppt

1、微粒化非诺贝特,氯贝特,标准非诺贝特 300mg,苯扎贝特 600 mg,吉非贝齐900 mg,缓释非诺贝特 250 mg,微粒化非诺贝特 200mg,1975,1983,1991,微粒化非诺贝特 ： 第三代非诺贝特产品,非诺贝特为什么没有制成长效制剂?,黄仲义主任；上海市静安区中心医院药剂科,采用适当方法，延长药物在人体 中的吸收、分布、代谢和排除过 程而达延长药物作用目的的制剂 称长效制剂,长效制剂定义,长 效 制 剂 种 类,缓释制剂 控释制剂,缓 释 制 剂,定义 通常指药物从某种释放系统释放的速度被减缓，药物在体内的达峰时间被推迟，有效药物浓度时间也被延长。,控 释 制 剂,定义不仅

2、包含缓释作用的概念，还包含药物从释药系统释放的速率控制在某一定值，因此控释系统的释动力学比缓释系统更有预见性和重观性。,不宜制成长效制剂的药物,生物半衰期(t1/2)很短或很长的药物，因 t1/2 很短，需要很大剂量才能制成一个长效制剂，结果不能吞服或注射都不方便； t1/2 太长，如12小时以上，因药物本身的作用已够长，而不适宜制成长效制剂，否则很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用 一次剂量（普通剂量）很大的药物 药效激烈的药物 溶解度小，吸收无规律或吸收差，或吸收易受食物和机体生理条件影响的药物,非诺贝特的药动学特点,- 峰值时间Tmax = 5小时 - 稳态浓度Css = 15

3、g/ml (300 mg/dl时) - 能与血浆白蛋白结合 - 半衰期T1/2 = 20 小时 - 主要经肾脏排泄 ( 88%) - 连续用药无蓄积效应 - 非诺贝特水溶性低,Atherosclerosis 1994;110:S45-48,为什么采用微粒化工艺？,胶囊吸收原理 （示意图）,K1,K2,K3,吸收 K1,溶解 K2,崩解 K3,只有溶解步骤 可进一步改变!,肠屏障,血浆水平,高科技微粒化工艺,标准非诺贝特颗粒,极小的微粒化 非诺贝特颗粒,在 900公里/小时的 气流冲击下,微 粒 化 工 艺 的 过 程,1. 药 物 的 粉 未 在 一 个 封 闭 的 多 沟 容 器 中, 被

4、速 度 为900km/h 的 气 流 反 射 出 来 2. 粒子 之 间 的 相 撞, 与 容 器 壁 和 沟 槽 之 间 的 撞 击, 使 粒 子 本 身 变 成 平 均 规 格 为510 m 的 微 粒 3. 粒 子 规 格 的 缩 小 使 得 药 物 同 胃 肠 液 的 接 触 面 扩 大 4. 基 于 以 上 原 理, 微 粒 化 后 的 吸 收 平 均 增 加30%,微粒化非诺贝特颗粒更小，更均匀,平均大小: 150m,平均大小 15 m,微粒化剂型 标准剂型,颗 粒 大 小,分布,微粒化技术提高了 非诺贝特溶解度,Atherosclerosis 1994;110:S45-48,微粒

5、化非诺贝特 标准化非诺贝特,溶解非诺贝特,时间（分）,180,160,40,140,120,100,80,60,20,微粒化非诺贝特吸收受食物中脂肪成份影响减小,(Munoz et al, Atherosclerosis, 1994),300mg 标准剂型 200mg微粒化剂型,微粒化工艺降低了患者间变异性,(Study K1788902KH8902),变 异 系 数 ,标准非诺贝特300mg,微粒化非诺贝特200mg,缓释非诺贝特与微粒化非诺贝特的 药代动力学特性比较, 两种产品的 Tmax相同 缓释非诺贝特250mg的C max只有微粒化力平之的18 缓释非诺贝特250mg的吸收只有微粒化

6、力平之的25 两种产品的清除半衰期均为23小时.,- 微粒化剂型可使 : * 生物利用度提高30% * 药动学特点更稳定 * 吸收受食物影响更小 - 这种药代动力学特点能够: * 降低每日用量 （标准300mg/日 微粒化200mg/日） * 使处方剂量简单化 * 提高患者的依从性,结 论,非诺贝特调节血脂的作用机制,非诺贝特 通过 PPARa 调节在脂代谢中起主要作用的基因的表达,apo C III (及 VLDL apo C III 浓度 )产生减少,小而密-LDL 降低,线粒体中 b-氧化增加,TG 分泌 减少,LPL 产生增加,富含 TG的脂蛋白 降解增加,apo A I 和 apo

7、A II 产生增加,HDL升高,微粒化非诺贝特 临床疗效介绍,N=1194,N=777,N=966,N=3724,微粒化非诺贝特 降低TG疗效显著,Mrz et al, Mnch Med Wschr 1994, , , , , , p 0.0001,N= 254,N= 862,N= 2078,N= 3535,N= 4711,微粒化非诺贝特 可使大多数患者HDLC达标,德国药物监测研究,Poulter: BJC (1999) 6: 682-685,100,110,120,130,140,150,160,170,180mg/dL,170mg/dL,160mg/dL,150mg/dL,140mg/d

8、L,Mean Baseline LDL,Mean LDL Feno 200M at Week 12,LDL-C mg/dL,n=7500 patients,微粒化非诺贝特 可有效降低轻中升高LDLC,德国药物监测研究,微粒化非诺贝特对纤维蛋白原的作用（1）,使用非诺贝特4月后对纤维蛋白原达到了最佳降低的效果,(1) Branchi A, et al. Thromb. Heamostasis 1993;70(2);241-243,非诺贝特对血尿酸的影响,Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 20

9、01; 357(9260):905-910,主要目的,通过定量冠状动脉造影观察应用微粒化力平之 纠正血脂异常是否可改变2型糖尿病患者 的CHD进程,Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910,微粒化力平之可减缓糖尿病冠心病进程,最小腔径,-40%,% Change,狭窄百分比,0,2,4,4.00,2.00,0.00,p = 0.020,-42%,平均腔径,-25%,Diabetes Atherosclerosis Intervention Study

10、 Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910,0,5,15,安慰剂,微粒化非诺贝特,50,38,事件率 (%),微粒化力平之可降低临床事件发生率,25,20,10,-23% , DAIS研究的设计和患者数目（418）不足以分析临床事件，但仍观察到事件下降的趋势,Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910,* 至少有一次临床终点的患者数： 死亡，中风，MI，CABG， PTCA及因心绞痛住院,微粒化

11、力平之 长期使用，耐受性良好,事件微粒化力平之 (n = 207) 安慰剂(n = 211) n (%)n (%) 癌症9(4.35) 13(6.16) 胆囊症状10(4.83)9(4.27) 腹痛 27(13.04) 21(9.95) 恶心2(0.97)6(2.84) 腹泻15(7.25)12(5.69) 嗳气8(3.86)9(4.27) 头痛11(5.31)13(6.16) 眩晕12(5.80)12(5.69) 肌痛，肌无力1(0.48)4(1.90) 骨关节痛13(6.28)13(6.16),DAIS,Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. The Lancet 2001; 357(9260):905-910,治疗前2235 名患者 SGPT40 113 5.0% 60 10 0.4% 80 9 0.4% 100 6 0.3%,微粒化力平之治疗前后SGPT变化轻微,诸骏仁等.