致心律失常右室心肌病基础与临床简介

1、ARVC诊治简介,简介,50ARVC患者有家族史 室性心律失常和猝死 双心室受累（致心律失常性心肌病） 心肌细胞被纤维脂肪细胞所代替,ARVC的临床特征（DSP突变患者）,广东省心血病病研究所,常染色体遗传 12个独立的染色体位点,显性遗传：不同的表现型和不完全外显,隐性遗传：Naxos病及Carvajal综合征,遗传学研究发现,10个突变基因,桥粒基因：PG、DSP、PKP2、 DSG2 和DSC2,非桥粒基因：RYR2、TGF3、TMEM43、 DES和TTN,突变基因,ARVC是一种“桥粒性疾病”.,桥粒蛋白分类,桥粒粘附蛋白(desmoglein and desmocollin) 犰狳

2、蛋白(plakoglobin and plakophilin) 血小板溶素(desmoplakin),桥粒基因突变,Lancet 2009; 373: 12891300,桥粒胶蛋白(desmocollin，DSC2) 桥粒芯蛋白(desmoglein，DSG2) 盘状球蛋白(plakoglobin，PG) 斑菲素蛋白(plakophilin，PKP2) 桥粒斑蛋白(desmoplakin，DSP),桥粒基因突变的可能致病机制,桥粒结构的改变 信号通路的参与 缝隙连接的重塑 离子通道的作用,桥粒结构的改变,突变的桥粒蛋白不能有效地位于闰盘 突变的桥粒蛋白影响另一个基因是野生型的桥粒蛋白，使其也不

3、能有效地附着于闰盘 任何一种桥粒基因突变的患者都可能存在Plakoglobin蛋白的改变,信号通路的参与,Plakoglobin即是结构蛋白又是信号分子 Plakoglobin突变后可脱离桥粒成份进入细胞核与-catenin竞争，从而抑制Wnt/-caternin通路，刺激心肌脂肪纤维化和凋亡 机制未明,电镜下心肌细胞闰盘结构,Desmosome 桥粒 Adherens 粘附连接 GJ 缝隙连接,Heart Rhythm 2009;6:S62S65,缝隙连接重塑,缝隙连接结构的完整性是维持心肌细胞电传导稳定的基础 桥粒蛋白突变促进邻近的缝隙连接结构重塑 但在其它结构性心肌病也发现了缝隙连接重塑

4、，需要进一步的研究证实此种改变在发病机制中的作用,离子通道的作用,离子通道的紊乱参与了心脏的多种疾病，结构性心肌病也存在离子通道的改变 Nav1.5位于心肌闰盘，桥粒基因突变可能会影响其结构和功能 尚未发现其它离子通道异常参与了ARVC的发病,诊断标准,1994年的诊断标准,注重右室病变，左室无轻度受累 诊断出疾病的严重和晚期类型 特异性较高,敏感性较低,不易发现早期或无临床表现的病人 不易诊断出家族性ARVC患者,家族性ARVC的诊断标准,右胸导联V1V3 T波倒置,年龄14岁以上 晚电位阳性 左束支阻滞型室速 室性早搏(24h大于200个) 整体性右室轻度扩张或射血分数降低而左室正常；或右

5、室轻度节段性扩张或右室局部运动异常,符合以上条件之一,2010新的诊断标准,I.整体和/或局部运动障碍和结构改变 II.室壁组织学特征III.复极障碍IV.除极/传导异常 V.心律失常 VI.家族史,Circulation.2010;121:1533-1541,I.整体和/或局部运动障碍和结构改变 （主要条件 ）,二维超声: 右室局部无运动,运动障碍或室壁瘤 伴有以下表现之一: -右室流出道胸骨旁长轴(PLAXRVOT)32 mm -右室流出道胸骨旁短轴(PSAXRVOT)36 mm -或面积变化分数33% MRI: 右室局部无运动、运动障碍或右室收缩不协调 伴有以下表现之一: -右室舒张末容

6、积/BSA110mL/m2(男);100 mL/m2(女) -或右室射血分数(RVEF)40% 右室造影: 右室局部无运动、运动减低或室壁瘤,I.整体和/或局部运动障碍和结构改变 （次要条件 ）,二维超声: 右室局部无运动或运动障碍 伴有以下表现之一: -PLAXRVOT29 mm 至33%至40% MRI: 右室局部无运动、运动障碍或右室收缩不协调 伴有以下表现之一: -右室舒张末容积/BSA 100ml/m2至40% 至45%,II.室壁组织学特征,主要条件 至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60%(或估计 50%),伴有右室游离壁心肌组织被纤维组织取代,伴有或不 伴有脂肪组织取代

7、心肌组织 次要条件 至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60%-75%(或 估计50%-65%), 伴有右室游离壁心肌组织被纤维组织取代, 伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织,III.复极障碍,主要条件 右胸导联T波倒置(V1、V2、V3),或14岁以上(不伴右束支传导阻滞,QRS120ms) 次要条件 V1和V2导联T波倒置(14岁以上,不伴右束支传导阻滞),或V4、V5、或V6导联T波倒置 V1、V2、V3和V4导联T波倒置(14岁以上,伴有完全性右束支传导阻滞),IV.除极/ 传导异常,主要条件 右胸导联(V1V3)Epsilon波(在QRS综合波终末至T波之间 诱发出低电位信号)

8、次要条件 标准心电图无QRS波群增宽,QRS110ms情况下,信号平均 心电图至少1/3参数显示出晚电位: QRS滤过时程114 msec 40V QRS终末时程(低振幅信号时程) 38 msec 终末40 msec平方根电压20V QRS终末激动时间55 msec,测量V1或V2或V3导联 QRS最低点至QRS末端包括R波,无完全性RBBB,V.心律失常,主要条件 持续性或非持续性左束支传导阻滞型室性心动过速,伴 电轴向上 (II、III、avF QRS负向或不确定,avL正向) 次要条件 持续性或非持续性右室流出道型室性心动过速,LBBB 型室性心动过速,伴电轴向下(II、III、avF

9、QRS正 向,avL负向),或电轴不明确 Holter显示室性早搏24h大于500个,VI.家族史,主要条件 一级亲属中有符合专家组诊断标准的ARVC/D的患者 一级亲属中有尸检或手术病理确诊为ARVD/C的患者 明确患者具有ARVC/D致病基因的有意义的突变 次要条件 一级亲属中有可疑ARVC/D患者但无法证实患者是否符 合目前诊断标准 可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史(35岁) 二级亲属中有病理证实或符合目前专家组诊断标准的 ARVD/C患者,诊断指标,明确诊断：具备2项主要条件，或1项主要条件加2项次要条件，或4项次要条件 临界诊断：具备1项主要条件和1项次要条件，或3项次要条件 可

10、疑诊断：具备1项主要条件或2项次要条件,新的诊断方法,24小时的平均信号心电图,连续24小时测量晚电位的三个指标：fQRS, RMS(40)和LAS(40) 更能准确地检出ARVC患者，并与Brugada患者相区别，原因是后者24小时的晚电位存在动态改变,组织多普勒,精确评估右室的血流动力学特征 可测量右室的节段性运动速度、瓣膜返流和应变等指标 但重复性稍差,ARVC患者与正常对照三尖瓣环组织多普勒,正常对照,ARVC,广东省心血管病研究所,关于ARVC基因诊断的专家共识推荐,I类,先证者明确ACM/ARVC致病基因突变后，推荐对家庭成员和其他近亲进行特定突变基因的基因检测,IIa类,全面或者

11、针对特定致病基因（ASC2，DSG2，DSP,JUP,PKP2，TMEM43）的检测对符合ACM/ARVC诊断标准的患者可能有益,治疗,首要目的：预防猝死 治疗策略：根据危险因素选择治疗措施 治疗措施：受体阻滞剂 抗心律失常药物 植入ICD 射频消融,危险因素,年轻人 心脏骤停史 快速和多形性室速 晕厥 严重的右室功能不全 累及左室的心力衰竭 早发猝死的家族史,ARVC治疗策略,Clin Res Cardiol 2009;98:141158,ARVC合并室性心律失常,ARVC无室性心律失常,猝死未遂,持续性室速、晕厥和心悸,无家族史,有家族史,高危,低危,高危,低危,病变轻微,病变显著,电生理

12、检查,阴性,阳性,受体阻滞剂、抗心律失常药物和ICD植入,电生理检查,受体阻滞剂、随访,受体阻滞剂、抗心律失常药物、电生理检查和射频消融术,电生理检查,ICD,受体阻滞剂,无症状基因携带者可预防性给药 可能会减慢疾病进程和减少心律失常并发症，但需要进一步研究证实,抗心律失常药物,耐受性较好和非致命性室速的患者首选 索他洛尔和胺碘酮是最有效的药物，可单用或与受体阻滞剂合用 可用电生理检查来明确药物的疗效 尚未证明该类药物能降低猝死的发生,植入ICD,血流动力学不稳定的室速（I类）、伴随1个主要危险因素（IIa类）和有猝死家族史的ARVC患者（IIb类） 可改善患者的长期预后 但由于选择不恰当的患

13、者及并发症的出现降低了其有效率 无症状患者和基因携带者不主张预防性植入ICD,ARVC患者植入ICD作为一级预防,Age at presentation（yrs）31.911.9 3211.1 31.712.6 Male 39(46) 20(50) 19(43) Follow-up（yrs） 4.733.39 5.963.52 3.612.88,J Am Coll Cardiol 2011;58(14):1485-96,C,Clinical Variable Overall Population Appropriate ICD No Appropriate ICD (N = 84) (n = 40) (n = 44),射频消融,药物难治的持续性室速或ICD植入后频发的室速 即刻成功率在6090，由于疾病为进展性，室速复发率较高 联合心外膜消融可降低复发率 ARVC-VT射频消融作为辅助治疗手段,ARVC-RFCA,美国Johns Hopkins医院的研究结果,1992年2011年来自80个研究中心的87名ARVC室速患者共行射频消融175次 平均随访88.3 66 月 患者随访1、5和10年无室速再发总比例分别为47%、21%和15 心外膜消融患者随访1和5年无室速再发的比例分别为64%和45%,Circ Arrhythm Electrophysio