IgG4相关性疾病.ppt

1、一种新的容易被误诊自身免疫病IgG4相关性疾病,杨景林,IgG4相关性疾病21世纪被发现的新的疾病体,定义,又称为lgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征是一种与lgG4相关，累及多器官或组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病特征：一个或多个器官弥漫性肿大；血清高lgG4血症；组织中淋巴细胞和lgG4+浆细胞浸润、伴随纤维化、硬化改变。,IgG4,IgG是血清中免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。其中4050%分布于血清中，其余分布在组织中。IgG：IgG16070%IgG21520%IgG3510%IgG417%,认识历史,1995年由Yoshida(吉田)提出自身免疫性胰腺炎，并

2、认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。2001年首次介绍AIP与IgG4+浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，活检标本显示：大量IgG4阳性淋巴细胞浸润。2003年Kamisawa(卡米萨瓦)等首次引入IgG4相关性疾病的概念，又称为IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征。2010年在(自身免疫综述)AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。,TakahashiH，YamamotoM，SuzukiC，etal.Thebirthdayofanewsyndrome:IgG4-relateddiseasesconstituteaclinicalentityJ.Autoim

3、munRev，2010，9:591-594.,该病临床谱很广，包括胰腺（自身免疫性胰腺炎）唾液腺和泪腺（米库利次病）肺（间质性肺炎）腹膜后间隙（腹膜后纤维化）肾（间质性肾炎）蛛网膜（硬脑膜炎）垂体（垂体机能减退综合症）等、同时在眼眶肺和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤.,临床表现,中老年易患，男性多见发热、CRP升高较隐匿临床谱广泛，包括多种疾病症状因受累器官不同而异，伴器官肿大多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等泪腺、唾液腺、胰腺最常见多个器官受累常常不是同时出现,相关疾病谱,该病临床谱很广，由于其独特的临床及病理

4、学表现，IgG4相关性疾病逐渐得到了国际社会的关注和重视.,诊断标准,1.一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现2.血清IgG4升高浓度135mg/dl3.组织病理学检查（1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（2）IgG4+浆细胞浸润：IgG4+/IgG+40%，且IgG4+浆细胞10个/HPF1+2+3确定诊断1+3很可能诊断1+2可能诊断,一.MD（米库利次病）,1888年，米库利次(Mikulicz)报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。长期以来，MD被认为是干燥综合征的1种；发现MD

5、仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理学(纤维化和硬化的IgG4+细胞百分比)及治疗方面与SS有很大差异,MD与SS比较,(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性；(2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；(4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低；(5)血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总IgG、IgG1、IgG2、IgE均较ss显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著

6、降低；(6)组织具有典型纤维化和硬化；(7)对糖皮质激素治疗反应敏感。,目前的研究多认为，MD是IgG4相关性疾病,二.自身免疫性胰腺炎,自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis，AIP)是一种以梗阻性黄疸、腹部不适等为主要临床表现的特殊类型的胰腺炎。AIP由自身免疫介导，主要特征：影像学表现胰腺肿大和胰管不规则狭窄、胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、血清IgG4水平升高、类固醇激素疗效显著。,AlP（自身免疫性胰腺炎）,慢性炎症性疾病；胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄；多见于老年男性；轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食；部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，

7、压迫远端越管导致狭窄所致）；,AlP（自身免疫性胰腺炎）,IgG4相关性胰腺病变组织学特征：(1)胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状；(2)累及门静脉导致闭塞性静脉炎；(3)胰腺腺泡萎缩；(4)胰腺组织炎症细胞浸润；(5)IgG4相关性AIP对激素治疗反应良好。,AIPCT检查表现,局限性肿大（多见于胰头部），胰管不扩张胰腺弥漫性肿大，胰管不扩张常有胆总管狭窄（尤其是胰头部受累时），管壁增厚，管腔鸟嘴样狭窄，多发生于胰头部胆总管，少数也可见于胆总管上段或胆囊,AIP血清学检查,IgG4水平升高具有很高的敏感性（95%）和特异性（97%），但仅血清IgG4水平升高并不能确诊IgG4相关性疾病，因为在原

8、发性胆管炎、胰腺癌、急性胰腺炎患者，甚至普通健康人中也有3%10%血清IgG4增高,与胰腺癌鉴别,IgG4相关性胰腺病变有其典型的组织学特征：（1）胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状；（2）累及门静脉导致闭塞性静脉炎；（3）胰腺腺泡萎缩；（4）胰腺组织炎症细胞浸润,自身免疫性胰腺炎1例临床肝胆病杂志作者：吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科李婉玉齐月吴娜时宇蔡艳俊2014-08-25,图1患者入院时MRCPa：胰头饱满，信号欠均匀；b：胆总管扩张；c：胰管略扩张,图2激素治疗过程中患者临床指标的变化a：肝功能的变化；b：胰腺酶学的变化；c：肿瘤标志物的变化；d：IgG4的变化,图3治疗后复查胰腺CT肝内

9、胆管未见扩张，胆总管未见扩张。胰腺形态尚可，实质内未见异常密度影，胰管未见扩张。a：冠状位；b：矢状位,T2WIA图非脂肪抑制相，B图脂肪抑制相：胆总管末端狭窄，但仍可见管腔,胆囊体积增大，胆囊壁轻度增厚。,脂肪抑制相平扫：胰腺头部均未见异常信号改变。,脂肪抑制相增强扫描轴位：所见胰腺颈体部实质强化程度较为均匀一致，胰管未见扩张。,三.腹膜后组织（腹膜后纤维化.RPF）,1905年由法国学者Albarran提出；多见于老年男性，早期无明显表现，表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。压迫肾、输尿管，可导致肾盂积水，引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。压迫肠管，导

10、致不完全或完全肠梗阻；压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；,腹膜后纤维化(RPF),IgG4相关性疾病累及腹膜后组织多导致腹膜后纤维化（retroperitonealfibrosis，RPF），是一种以腹膜后纤维组织增生，特别是显著增多的高密度淋巴细胞浸润为特征的疾病,RPF,病理组织学：IgG4+淋巴细胞广泛浸润；多中心淋巴滤泡形成；组织硬化和纤维化。血清学检查有IgG4淋巴细胞显著增高。CT可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。B超显示肾积水。腹膜后纤维化患者多合并有AIP或MD并且多对激素治疗反应良好。,四.IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-relatedsclerosingcholangiti

11、s,IgG4-SC),概念及临床特征：IgG4-SC是以胆管壁IgG4阳性浆细胞浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性胆管炎，其中约90%的患者同时合并1型AIP。,IgG4-SC多累及大胆管，临床主要表现为梗阻性黄疸，胆管造影可见局灶性或多发性胆管狭窄，与原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）、壶腹周围癌或胆管癌相似。但超声内镜检查可见弥漫性、对称性胆管壁环形增厚，其内外壁光滑且回声均匀，同时非狭窄节段（近端扩张胆管或胆管造影无异常节段）胆管壁也有增厚(大于0.8mm)，此与胆管癌明显不同。且IgG4-SC应用激素治疗有效。,关于IAC的诊断标准,

12、在2012年推出了以下4条标准的诊断原则:(1)特征性胆管影像学表现:肝内和(或)肝外胆管壁增厚、弥漫或节段擞窄;(2)升高的血清IgG4水平(1.35g/L)(3)同时并存有AIP、IgG4相关的泪腺、涎腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化;(4)组织病理学特征性表现:标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化;IgG0阳性的浆细胞的浸润(每高倍视野中IgG0阳性浆细胞10个);轮辐状纤维化,闭塞性静脉炎。需要注意的是,尽管血清IgG0升高是IAC的特征,但单独血清IgG4水平升高不能作出IAC的诊断。,对于合并AIP或其他IgG4-RD的患者，如有硬化性胆管炎影像学表现及血清IgG4升高，即可诊断Ig

13、G4-SC；若临床表现不典型，可考虑行组织学检查。若无胰腺或其他器官病变，则必须通过组织学检查才可明确诊断。,组织学检查,组织学检查可选择十二指肠壶腹部、胆管或肝脏。壶腹部活检造成的组织学损伤最小；内镜下经乳头胆管活检可协助除外胆管癌；肝活检对存在肝内胆管狭窄者有一定意义。,一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高,并伴有IgG4阳性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中,血清IgG4水平亦升高。因此,尽管血清IgG4是诊断IAC的敏感标志,但不是诊断IAC的金标准。,五.IgG4相关肝病,IgG4-RD累及肝脏所导致的非胆管病变，统称为IgG4相关

14、肝病。主要表现为炎性肿块或汇管区炎症，前者以淋巴浆细胞型炎性假瘤为主，几乎均伴有硬化性胆管炎，需与其他肝脏良恶性肿瘤相鉴别；后者与自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)的临床及病理表现均相似。,IgG4相关肝病,近期日本学者发现3.3%的1型AIH患者血清及组织中IgG4升高，且汇管区IgG4阳性浆细胞数5个/HPF的AIH患者对激素应答更快且维持缓解更久，因此认为这是一类特殊的AIH，即IgG4相关AIH。但目前报道的IgG4相关AIH病例缺乏其他IgG4-RD的主要影像学及组织学特点，仍需进一步研究才能确定此类疾病是否属于IgC4-RD的范畴。,六.垂体（IgG4

15、相关性垂体炎）,IgG4相关性垂体炎；典型特征：垂体组织弥漫性肿大，其间有大量IgG4阳性淋巴细胞浸润；多见于老年人，男性、女性均有发病；垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；临床表现无特异性，多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食，且可有不明原因的尿崩症；,垂体,合并其他自身免疫性疾病，如AIP、MD、DM等；急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；垂体激素不同程度降低，激发试验减低、混乱；血清学：血浆IgG4+淋巴细胞显著增高；CT/MRI示垂体弥漫性肿大，垂体柄增厚变大；淋巴结活检：大量IgG4+淋巴细胞组织浸润；激素治疗后肿胀显著减小，血浆IgG4水平降低；,垂体,垂体肿大也见于淋巴细

16、胞性垂体炎（LYH）但LYH多见于年轻女性炎，尤其是产后或怀孕时期垂体活检IgG4阳性细胞进行鉴别诊断。,HaraguchiA，EraA，YasuiJ，etal.PutativeIgG4-relatedpituitarydiseasewithhypopituitarismand/ordiabetesinsipidusaccompaniedwithelevatedserumlevelsofIgG4J.EndocrJ，2010，57:719-725.,可发生于垂体,且部分患者表现为孤立性鞍区肿物和(或)垂体柄增粗,由于缺乏特征性影像学表现,若无血清IgG4水平异常之证据,术前明确诊断困难且易误诊为

17、垂体腺瘤,七.IgG4相关性肺病,1炎性假瘤型：CT表现单发或多发性结节状实变影，边界不清，常疑肿瘤。病理表现以较多浆细胞浸润及纤维组织增生。2间质性肺炎型:CT为双肺弥漫性磨玻璃影或条索阴影，可伴有支气管血管束增粗、小叶间隔增厚及蜂窝肺。病理组织主要表现非特异性间质性肺炎，部分为机化性肺炎。,3小气道分布型：CT表现沿支气管血管束分布的多发小实变影，可伴小囊腔。病理组织为小气道及其周围组织淋巴细胞、浆细胞浸润及间质纤维组织增生，可有局部肺泡腔激化。,八.IgG4相关性肾脏疾病,IgG4相关性疾病肾脏损害临床上多表现为蛋白尿、急性或慢性肾功能不全，影像学上可见肾实质受累，组织病理为TIN，以间

18、质大量IgG4+浆细胞浸润为主要特征。分类间质性肾炎膜性肾病等肾小球疾病腹膜后纤维化硬化性肾盂炎,临床表现,急性或慢性肾功能不全及蛋白尿(大部分尿蛋白定量1g/24h，少数尿蛋白定量1g/24h者可能合并肾小球损害)。累及腹膜后，导致腹膜后纤维化，出现非特异的畏寒、发热、疲劳和体重减轻等系统性症状，背部疼痛、侧腹或下腹部疼痛最常见。腹膜后纤维化包块可压迫输尿管致输尿管梗阻和肾积水(伴或不伴肾脏间质损害),85%患者存在肾脏影像异常，主要累及肾脏实质，少数累及肾周组织、肾窦及肾盂。肾实质受累的影像学表现:(1)外周皮质的小结节状改变，多靠近肾脏包膜;(2)边界清楚或不清楚的圆形损害;(3)边界规

19、则的楔形损害;(4)肾实质弥漫斑片状受累。部分患者表现为肾脏肿块，类似肿瘤样，突出于肾脏轮廓外,IgG4-RD的诊断,诊断重要指标血清IgG4水平增高、肺组织内免疫组织化学染色IgG4阳性浆细胞数值及IgG4阳性浆细胞数/IgG阳性细胞数增高。目前诊断阈值尚不统一。考虑IgG4病应检查：1有较多浆细胞浸润的肺部病变；2纤维化性肺病；3血管壁有淋巴细胞、浆细胞浸润，但缺乏纤维性坏死及肉芽肿的血管炎；4血免疫指标轻度升高，但不足以诊断已知胶原血管性疾病。日本标准：1.临床检查发现单或多个器官出现弥漫性或局限性肿胀、团块；2.血清IgG4浓度大于1.35g/L;3.组织病理学检查显示明显淋巴细胞、浆

20、细胞浸润及纤维化，IgG4+浆细胞大于每高倍视野10个，IgG4+浆细胞占IgG+浆细胞比例大于40%。3条为确诊，1及3疑诊，1和2可能诊断。,诊断,诊断,诊断标准,1.一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现2.血清IgG4升高浓度135mg/dl3.组织病理学检查（1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（2）IgG4+浆细胞浸润：IgG4+/IgG+40%，且IgG4+浆细胞10个/HPF1+2+3确定诊断1+3很可能诊断1+2可能诊断,IgG4疾病病理表现共识2012年国际病理学界,诊断IgG4-RD主要依赖其组织病理学特征，其次标准是其组织内的IgG4+细胞计数及IgG4

21、+/IgG+细胞比例。IgG4组织病理学特征大量淋巴浆细胞浸润；纤维化，特征性的形态为席纹状；闭塞性静脉炎。注IgG4+细胞计数的阳性界点：IgG4+/IgG+大于40%是IgG4-RD诊断的必要条件，但不能作为充分条件。,鉴别诊断,1.血清IgG4升高的疾病：查格-施特劳斯综合征(ChurgStrausssyndrome(CSS)或过敏性肉芽肿”.IgG4升高也可见于其它疾病，如过敏性皮炎、天疱疮、哮喘、多中心Castleman病），因此不是IgG4-RD特异性指标.通过加做免疫组化加以鉴别。2.器官肿大疾病结节病、wegener(韦格纳)肉芽肿、淋巴瘤、Castlemans(巨淋巴结增生症

22、)等.3.病理相似的疾病.,IgG4相关性疾病的治疗,糖皮质激素，大部分有效.血清IgG4的水平能反应疗效、监测是否复发.硬化纤维化难治、不可逆.甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、MMF/CD20单抗.,病例报道一,64例IgG4相关性疾病：25例以唾液腺、泪腺肿胀为主要表现的患者的泼尼松的起始剂量为1030mg/d，13例有多个器官组织并发症患者的起始剂量为4060mg/d，另有26例或因症状轻微或拒绝激素治疗而未进行激素治疗。经激素治疗后临床症状和体征都有了显著改善，泪腺肿胀明显减轻。但有15例患者由于糖皮质激素早期减量或不能维持治疗而导致病情复发。在38例使用激素治疗的患者中37例使用2.510mg/

23、d维持剂量的糖皮质激素,病例报道二,53例IgG4相关性硬化性胆管炎病例激素治疗30例，平均随访29.5个月；手术18例，平均随访58个月；保守治疗5例，平均随访35个月；53%停用激素后复发，44%手术后复发.,病例报道三,急性垂体功能减退患者在急性期使用氢化可的松10mg/d，急性减压术后用200mg/d，其后用地塞米松0.5mg/d进行维持治疗。治疗后可见垂体及垂体柄肿胀明显减轻，血清IgG4阳性细胞比例下降。,IgG4诊断共识及建议,表1IgG4+米库利奇病诊断标准（日本干燥综合症社团，2008）,1.双侧泪腺、腮腺、颌下腺对称性持续肿胀大于3个月，并且2.血清IgG4水平升高(135

24、mg/dl);或者3.免疫组化包括淋巴细胞和IgG4+浆细胞浸润（IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞50%，伴随特征性的组织纤维化及硬化。注意同其它疾病的鉴别诊断，包括结节病、Castleman病、Wegener肉芽肿、淋巴瘤、癌，尽管SS中有一些病人是IgG4+的米库利奇病，但是二者的临床病理是不同的。,表2日本自身免疫性胰腺炎临床诊断标准(2006),1.弥漫或部分主胰管的不规则狭窄，运用腹部彩超、CT、MRI，发现胰腺形态弥漫或局限性的肿大.2.血清高F球蛋、IgG或者IgG4，或者出现自身抗体，包括抗核抗体及类风湿因子.3.小叶间隙纤维化，胰管周围淋巴细胞及浆细胞浸润，有时伴淋巴滤泡增生

25、.诊断,条件1必备，以及2或者3.注意,必须与恶性肿瘤相鉴别，比如胰腺癌和胆管癌.,表4IgG4相关性疾病综合诊断标准,(2011),1.查体：单个/多脏器呈弥漫/局限性肿胀或肿大为特征.2.血清IgG4升高（=135mg/dl）.3.组织病理检查：淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化.浸润的IgG4阳性浆细胞：IgG4+/IgG+比率40%，并且10个IgG4+浆细胞/HPF备注：,血液学检查：,1.多克隆血清r球蛋白，IgG，IgE常常升高,以及低补体血症.2.IgG4升高也可见于其它疾病，如过敏性皮炎、天疱疮、哮喘、多中心Castleman病），因此不是IgG4-RD特异性指标.3.在极少情况下

26、，恶性肿瘤血清IgG4可能会升高，但是对于IgG4高于270mg/dl患者就不太可能是胰腺癌了.4.对于单个器官受累患者，血清IgG4浓度低于135mg/dl时，IgG4+/IgG+比率会有助于诊断。,免疫组化：,1.轮辐状纤维变或者闭塞性静脉炎是IgG4-RD重要性诊断特点2.嗜酸性浸润，伴随IgG4+细胞浸润3.反应性的IgG4+细胞和纤维化表现，可以在胰腺癌组织的边缘发生,鉴别诊断,1.累及器官的恶性肿瘤，必须通过组织病理学检查.2.相似疾病(SS、原发硬化性胆管炎、Castleman病(CD.属原因未明的反应性淋巴结病之一)、继发腹膜后纤维化、Wegener9(韦格纳肉芽肿)、ChurgStrauss综合征(AGPA），又称嗜酸性肉芽肿性血管炎.要运用诊断标准一一加以鉴别.3.即使满足IgG4-RD诊断标准，多中心型Castleman病不属于IgG4-RD，而是一种高IL-6综合征.,类固醇激素,1.恶性淋巴瘤患者或者癌旁病灶可能经类固醇激素使用而改善，因此，类固醇激素尝试性的使用应该严格避免.2.应该努力收集获取组织样本进行诊断