药品上市后安全性研究方法学进展

药品上市后安全性研究方法学进展5/9/20241药品上市后安全性研究方法学进展汇报提纲上市后监测方法从被动走向主动研究设计和分析方法针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展面临的挑战5/9/20242药品上市后安全性研究方法学进展上市前临床试验局限性观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童

罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现需要开展上市后风险评估5/9/20243药品上市后安全性研究方法学进展上市后监测方法:从被动到主动被动监测（passivesurveillance）基于自发报告的ADR监测主动监测（activesurveillance）重点药物/医院监测处方-事件监测专题调查安全警戒计划(Mini)SentinelInitiativeOMOP（ObservationalMedicalOutcomesPartnership）

5/9/20244药品上市后安全性研究方法学进展上市后监测方法被动监测5/9/20245药品上市后安全性研究方法学进展5/9/20246药品上市后安全性研究方法学进展生产企业药品重点监测工作指南

4.研究设计研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。5/9/20247药品上市后安全性研究方法学进展上市后监测方法主动监测专题调查:传统流行病学方法队列研究病例对照研究病例系列生态学研究ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲发现1,2,3例ADR需观察病例数

(95%把握度)5/9/20248药品上市后安全性研究方法学进展上市后监测方法主动监测大数据时代（Bigdata）哨点计划（SentinelInitiative）FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位30亿个处方记录、24亿个就医记录、4000万个急性住院记录、1300万人化验数据等5/9/20249药品上市后安全性研究方法学进展/5/9/202410药品上市后安全性研究方法学进展上市后监测方法主动监测大数据时代（Bigdata）迷你哨点计划（MiniSentinelInitiative）药物安全性研究应用实例：血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病戒烟药与心脏疾病口服降糖药与过敏反应治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风直接凝血酶抑制药/华法林和出血非典型抗精神病药物与过敏反应5/9/202411药品上市后安全性研究方法学进展上市后监测方法主动监测大数据时代（Bigdata）OMOP:FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合作项目,以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药品风险，改善上市后药品安全监测分布式网络研究伙伴：Humana,Regenstrief,SDIHealth,VAcenterforMedicineSafety,PartnersHealthCare数据结构统一和标准化：通用数据模型（CommonDataModel）5/9/202412药品上市后安全性研究方法学进展/OMOP5/9/202413药品上市后安全性研究方法学进展OMOPExtendedConsortiumOMOPResearchCoreDistributedNetworkHumana

HSRCPartners

HealthCareRegenstriefSDIHealthCentralizeddataGEResearchLabThomsonReutersVA上市后监测方法—OMOP5/9/202414药品上市后安全性研究方法学进展数据源1数据源2数据源3OMOP分析结果分析方法转换成OMOP通用数据模型通用数据模型在OMOP数据分析中的作用5/9/202415药品上市后安全性研究方法学进展OMOP学术研讨会时间:2013年10月22日下午1:30-5:00地点:北京大学医学部讲者:OMOPscientificleader,Dr.PaulStangOMOPtechnicalleader,Dr.PatrickRyanOMOPresearcher,Dr.XiaofenZhou欢迎各位参加5/9/202416药品上市后安全性研究方法学进展研究设计和分析方法信号识别与数据挖掘（signaldetection&datamining）比值失衡测量法(MeasuresofDisproportionality)预测模型法(PredictiveModeling)聚类分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)处方序列分析（prescriptionsequenceanalysis）MaxSPRT等方法5/9/202417药品上市后安全性研究方法学进展比值失衡测量法可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD报告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷兰比例报告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英国信息成分（informationcomponent,IC）贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）--WHO相对比值比(RelativeRate,RR)--FDA信号的挖掘5/9/202418药品上市后安全性研究方法学进展眼葡萄膜炎与利福布丁比例报告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000报告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000数据来源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相关眼葡萄膜炎所有其他事件合计利福布丁411455所有其他药物754591958592712信号的挖掘5/9/202419药品上市后安全性研究方法学进展处方序列分析（PSA）基于现有的、完备的处方记录数据库某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺序表现出特定的频率分布药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应不良反应需要药物B来治疗数据库中A、B两药的使用频率发生变化研究设计和分析方法—信号检验5/9/202420药品上市后安全性研究方法学进展处方序列对称分析（PPSA）通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联研究设计和分析方法—信号检验处方序列数据库提取出研究的队列人群（联合处方了指示药和标签药的个体）“causal”组（先处方指示药，后处方标签药）“non-causal”组（先处方标签药，后处方指示药）5/9/202421药品上市后安全性研究方法学进展处方序列分析研究设计和分析方法—信号检验5/9/202422药品上市后安全性研究方法学进展研究设计和分析方法信号检验队列研究（Cohortstudy）病例对照研究(Case-controlstudy)巢式病例对照（Nestedcase-control）病例-时间-对照（Case-time-control）病例交叉（Case-crossover）实验研究（RCT）5/9/202423药品上市后安全性研究方法学进展雌激素替代疗法(HRT)是否可以降低发生冠心病(CHD)的风险

结局

RCT

观察性研究结直肠癌 0.63(0.43-0.92) 0.66(0.59-0.74)股骨骨折 0.66(0.45-0.98) 0.75(0.68-0.84)脑卒中 1.41(1.07-1.85) 1.45(1.10-1.92)肺栓塞 2.13(1.39-3.25) 2.1(1.2-3.8)CHD 1.29(1.02-1.63) 0.61(0.45-0.82)NewEnglJMed2003;348:645研究设计和分析方法—RCTV.S.Cohort5/9/202424药品上市后安全性研究方法学进展WhatiswronginObs?“HighersocioeconomicstatusisassociatedwithlowerratesofcardiovasculardiseaseandhigherratesofHRT.”“Thus,ratherthanHRTkeepingwomenhealthy,healthywomenweretakingHRT.”

AnnInternMed2002;137;290NotadjustedforsocioeconomicstatusAdjustedforsocioeconomicstatusBMJ2004:329;869研究设计和分析方法—RCTV.S.Cohort5/9/202425药品上市后安全性研究方法学进展Dotheresultsofwell-designedobservationalstudiessystematicallydifferfromresultsofRCT?

Conclusion:“Contrarytoprevailingbeliefs,resultsfromwell-designedobservationalstudiesdidnotsystematicallyoverestimatethemagnitudeofassociationsbetweenexposureandoutcome,comparedwithrandomized,controlledtrials.”NewEnglJMed2000;342:1887研究设计和分析方法—信号检验5/9/202426药品上市后安全性研究方法学进展研究设计和分析方法—信号检验巢式病例对照研究5/9/202427药品上市后安全性研究方法学进展病例交叉设计1991年由MaclureM提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。研究设计和分析方法—信号检验5/9/202428药品上市后安全性研究方法学进展(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418–425)研究设计和分析方法—信号检验病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败5/9/202429药品上市后安全性研究方法学进展病例-时间-对照设计、研究设计和分析方法—信号检验5/9/202430药品上市后安全性研究方法学进展研究设计和分析方法控制混杂偏倚的分析方法分层分析（stratifiedanalysis）多因素模型（multipleregression）倾向评分（propensityscore）工具变量（instrumentvariable）5/9/202431药品上市后安全性研究方法学进展多因素模型Outcome结果变量的性质StatisticalModels

统计模型Continue,连续性指标血压下降，减少体重，胆固醇降低Multiplelinearregression多元线性模型Dichotomous,二分类指标有效率、治愈率、死亡率

MultiplelogisticregressionLogistic回归模型Time-to-even,生存时间开始治疗至治愈（死亡）的时间CoxproportionalhazardsmodelCox比例风险模型（FChen，2012）研究设计和分析方法5/9/202432药品上市后安全性研究方法学进展倾向评分（PPS）Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各对比组间各个特征变量的可比性。倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或暴露）因素的可能性。倾向评分是协变量的一个综合指标，但是不能校正未知的协变量。可以作为协变量调整可以作为匹配的因素也可以用于分层研究设计和分析方法5/9/202433药品上市后安全性研究方法学进展SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451

109%RiskIncrease(RR=2.