肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍

尼妥珠单抗

人源化的抗-EGFR单克隆抗体

肿瘤靶向治疗的新突破

古巴分子免疫中心

2008.8.291肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024提纲

尼妥珠单抗的介绍和其靶点EGFR尼妥珠单抗的基础研究尼妥珠单抗的全球战略EGF（生长因子）疫苗2肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024EGFR是HER家族的一个成员尼妥珠单抗的靶向分子－EGFRErbB-1HER1EGFRErbB-2HER2neuErbB-3HER3ErbB-4HER4EGFTGF-αEpiregulinBetacellulinHB-EGFHeregulinsNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinTKTKTK3肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024尼妥珠单抗的靶向分子－EGFRC胞外配体结合区TK激酶区跨膜区NTK－EGFR：－癌基因c-erbB1的表达产物－I型受体酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，分子量170KDEGFR广泛的存在于哺乳动物正常上皮细胞表面，除了造血系统细胞，几乎所有组织的细胞都有EGFR表达。大约每个细胞有50,000到100,000个EGFR，EGFR和其配体在细胞周期，血管发生，细胞增殖，分化和存活方面起了极其重要的作用。放射性配体结合分析证明许多种肿瘤细胞过表达EGFR，如结直肠癌，头颈部癌，非小细胞肺癌等，其EGFR数量多达1,000,000到3,000,000。EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因子，其过表达意味着不良的预后4肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/20245肺癌(NSCLC)结直肠癌头颈部肿瘤

(SCCHN)肿瘤类型%结直肠癌72–89头颈部癌95–100肺癌(NSCLC)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70肾癌50–90EGFr在实体瘤中的表达EGFR在多种实体肿瘤中都有表达Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283).5肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024肿瘤治疗的单克隆抗体药物靶点抗体种类批准的适应症年份Rituximab美罗华(Rituxan)CD20Chimeric,unconjugatedNon-Hodgkin’slymphoma,RheumatoidArthritis1997Trastuzumab赫赛汀(Herceptin)HER2/neuHumanized,unconjugatedBreastcancerwithHER2/neuOverexpression(1998)1998Gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)吉姆单抗CD33Humanized,toxinconjugate(calicheamicin)Acutemyeloidleukemia2000Alemtuzumab(Campath)阿仑单抗CD52Humanized,unconjugatedChroniclymphocyticleukemia200190Y-Ibritumomabtiuxetan(Zevalin)CD20Murine,radioisotopeConjugate(yttrium-90)Non-Hodgkin’slymphoma2002131I-Tositumomab(Bexxar)托西莫单抗CD20Murine,radioisotopeConjugate(iodine-131)Non-Hodgkin’slymphoma2003Bevacizumab贝伐单抗(Avastin)VEGFHumanized,unconjugatedColorectalcancer,Non-SmallCellLungBreastcancer200420062008Cetuximab西妥昔单抗(Erbitux)EGFRChimeric,unconjugatedColorectal,HeadandNeck20042006Nimotuzumab尼妥珠单抗(CIMAher)EGFRHumanized,unconjugatedHeadandNeckGlioma20052007Panitumumab(Vectibix)EGFRHuman,unconjugatedColorectal20066肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024尼妥珠单抗是针对EGFR的单克隆抗体，它能同EGFR的细胞外片段的3A抗原表位相结合，竞争性的阻断配体同EGFR的结合，抑制胞内部分的EGFR酪氨酸激酶的活性

IgG1型，分子量150KD高度人源化：95％激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞比内源性配体更高的亲和力(Kd=10-9)Nimotuzumab－泰欣生是中国生产的第一个人源化单克隆抗体Nimotuzumab（尼妥珠单抗）－泰欣生®7肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024尼

妥珠单

抗

的

机

理Nimotuzumab8肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024免疫原性/HAMA鼠源性抗体人源化的单克隆抗体

5%/95%嵌合性的单克隆抗体30%/70%

人类的抗体High

Low第一个特性：高度的人源化9肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024尼妥珠单抗有相对中等度的亲和力，和肿瘤组织具有较高的选择性尼妥珠单抗和EGFR间的解离常数是10-9M，处于有利于抗体结合肿瘤组织的窗口范围，使用更低的剂量能获得同其他单抗相同的治疗作用，同时很少导致皮肤毒性反应如痤疮样皮疹和结膜炎等JOURNALOFCLINICALONCOLOGY(2004)22:1646-1654第二个特性：高度的选择性10肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024第三个特性：长的半衰期人血清尼妥珠单抗的半数清除时间(T1/2β)

11肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024尼妥珠单抗的体外试验抑制肿瘤细胞增生的研究抑制肿瘤细胞血管生成

抑制细胞周期：G1期12肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024Int.JournalOfCancer101:567-575,2002单抗浓度（

g/ml）尼妥珠单抗的体外试验％抑制肿瘤细胞增生的研究48小时内对A431细胞株增生的抑制（%）单抗的浓度(

g/mL)h-R3C22510040.32±1.17439.585±0.44513肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024抑制肿瘤细胞的血管生成尼妥珠单抗处理后，A431细胞株中VEGF蛋白受抑制尼妥珠单抗下调A431细胞株VEGF表达Int.JournalOfCancer101:567-575,2002尼妥珠单抗的体内研究14肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024

抑制细胞周期：G1期ControlNimotuzumab流式细胞仪分析显示尼妥珠单抗处理A431细胞株后，S期细胞下降，并有G1期阻滞Int.JournalOfCancer101:567-575,2002尼妥珠单抗的体外研究15肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024尼妥珠单抗的体内试验EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验h-R3，m-R3和C225抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验增加肿瘤细胞凋亡16肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024EGFR抗体对A431荷瘤鼠肿瘤的抑制效应小鼠在用A431细胞造模(5×106细胞/每鼠)后10天进行分组、处理，剂量为每48小时1mg，总共4次。肿瘤体积（mm3）天Int.JournalOfCancer101:567-575,2002EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验17肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024h-R3，m-R3和C225对A431荷瘤SCID鼠肿瘤的长期抑制效应:小鼠在用A431细胞造模后8天进行分组、处理，剂量为每48小时1mg或0.25mg，总共8次。肿瘤体积（mm3）天Int.JournalOfCancer101:567-575,2002EGFR抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验的抑制效应18肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/20248次注射后，小鼠的肿瘤已消失，因此给药终止治疗组中给药最后2周仍有肿瘤的小鼠，肿瘤体积持续缩小就每只小鼠而言，高剂量能产生更好的抗肿瘤效果接受1mg的h-R3,m-R3或C-225治疗的小鼠在首次注射的22天内肿瘤基本消失.3个低剂量治疗组，5只小鼠中有4只在8次注射后肿瘤基本消失，每组都有1只还带有小的肿瘤19肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024提高了肿瘤细胞的凋亡抗体治疗组凋亡指数大约是对照组的5倍治疗组凋亡指数对照（PBS）1.9

0.4h-R39

0.4C2259.3

1.0抗EGFR抗体治疗后凋亡的体内研究20肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024CIM-BPL国际合作网络日本ClinicaltrialsAntiEGFRAntibody加拿大ClinicaltrialsantiEGFRAntibodyPreclinicalresearchHER-vaccine瑞典和挪威MolecularstructuresAntibodies英国UCL:ViralvectorsOxford:N-glycolylatedgangliosides德国ClinicaltrialsAntiEGFRAntibodyIL-2andTreg法国和瑞士NaturalAntibodiesCelldeathmechanisms意大利MieloidSuppressorCellsIdiotypicnetworks葡萄牙和荷兰MathematicalMoldels马来西亚ClinicaltrialsofEGFvaccine印度ClinicalTrialsAnti-EGFRantibodyAntiCD6AntibodyEGFvaccines阿根廷GangliosidevaccinesAIDSExperimentaltherapeuticcombinations巴西NewfermentationtechnologiesandculturemediaClinicaltrialsantiRGFAntibodyandGangliosideVaccines韩国ClinicalTrialsAntiEGFRAntibody印尼ClinicalTrialsantiEGFRAntibodyAndGangliosideVaccines21肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024尼妥珠单抗:

全球临床战略脑肿瘤:在欧洲已进入适应症在欧洲和北美正进行临床试验胰腺癌在欧洲正进行临床试验头颈部肿瘤在印尼和新加坡正进行临床试验肺癌在印度正进行临床试验消化道肿瘤一线治疗食道癌：巴西正进行临床试验古巴已出初步结果在日本由Daiichi公司申报了首个适应症前列腺癌在古巴进行临床试验22肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024将晚期肿瘤转变为一个慢性疾病?肿瘤疫苗?单克隆抗体被诊断的水平肿瘤负荷终末期肿瘤复发复发诊断DFI肿瘤进展完全或部分缓解Attacktreatment1stlinetreatmentoftheadvanceddisease23肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024CIMAvax-EGF24肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024EGFEGFR无信号我们的肿瘤疫苗是如何起作用的？EGF疫苗抗EGF的免疫反应使肿瘤生长停止[EGF血清浓度][抗EGF抗体]25肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024在临床方面我们已经取得的成果….(1995-2008)在古巴完成了5个1－2期的临床试验在古巴、加拿大和英国完成了两个2期临床试验一项III期临床试验正在古巴进行一项2－3期的临床试验正在马来西亚进行超过500例晚期肿瘤病人接受了EGF疫苗治疗建立起免疫反应安全延长患者生存时间良好的生活质量26肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍5/9/2024对所有EGF疫苗治疗进展期非小细胞肺癌患者的I-II期临床试验资料的汇总分析所有疫苗治疗的病人较同期历史对照存活时间显著为长疫苗治疗组（n＝83）平均：9.83月中位：8月同期对照（n＝163）平均：6.2月中位：4.1月Logrank检验：p＝0.0001G