糖尿病的药物治疗

糖尿病的口服降糖药物治疗5/9/20241糖尿病的药物治疗内容提要糖尿病的诊断积极的治疗与传统的治疗？达标的现状及障碍口服药物的使用胰岛素的应用中国指南与ADA2007指南简介5/9/20242糖尿病的药物治疗糖尿病诊断标准是什么？正常人糖尿病空腹血糖受损IFG糖尿病糖耐量受损IGT空腹＋糖耐量受损糖尿病空腹血糖FPG餐后2小时血糖PG2h7.06.17.811.1(mmol/L)(mmol/L)低血糖3.33.3换算单位：1mmol=18mg/dl5/9/20243糖尿病的药物治疗糖尿病的诊断积极的治疗与传统的治疗？达标的现状及障碍口服药物的使用胰岛素的应用中国指南与ADA2007指南简介5/9/20244糖尿病的药物治疗7698HbA1c(%)10OAD单药饮食OAD联合OAD+基础胰岛素传统逐步增药方法使高血糖不能控制OAD单药增量糖尿病病程

OAD

+每日多次注射胰岛素5/9/20245糖尿病的药物治疗OAD+基础胰岛素OAD+每日多次胰岛素注射治疗DietOAD单药治疗OAD联合治疗OADs增量糖尿病病程7698HbA1c(%)10积极的血糖控制：

尽早药物治疗、尽早联合/强化治疗5/9/20246糖尿病的药物治疗糖尿病的诊断积极的治疗与传统的治疗？达标的现状及障碍口服药物的使用胰岛素的应用中国指南与ADA2007指南简介5/9/20247糖尿病的药物治疗在一项针对中国30家三甲医院专科糖尿病中心的研究中，选取了连续治疗一年以下的糖尿病患者采集指血后在中心实验室检测HbA1C，有88.5%的患者没有达标所有患者的合并症从高至低依次为：37%患者有白内障；29%患者有神经病变；18%的患者有视网膜病变。中国：88.5%的糖尿病患者没有达标SectionEndocrinolForeignMedSci,May2005,Vol25,(3):174-85/9/20248糖尿病的药物治疗低血糖：血糖控制无法达标的首要原因如果HbA1c<8%，药物导致的血糖波动的低谷不会触及低血糖水平当HbA1c达到7%时，发生严重低血糖反应增加3倍(DCCT)但如果控制目标继续降低，触及低血糖水平的可能性就越大HbA1C=8%HbA1C=7%时间血糖值早餐中餐晚餐低血糖SectionEndocrinalForeignMedSci.July2004,Vol24,No.45/9/20249糖尿病的药物治疗关于2型糖尿病病程UKPDS显示:

无论是常规治疗组，还是强化治疗组，达标率在不断地下降，B细胞功能在不断地恶化AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.9876正常范围上限6.2%00369随机化分组后的年数1218传统治疗组强化治疗组7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位数(%)5/9/202410糖尿病的药物治疗糖尿病的诊断积极的治疗与传统的治疗？达标的现状及障碍口服药物的使用胰岛素的应用中国指南与ADA2007指南简介5/9/202411糖尿病的药物治疗

在糖尿病患者中，2型DM约占90%以上，对2型DM患者，90%以上需要口服降糖药物治疗。降血糖药—磺脲类是降血糖药，可引起低血糖反应。抗高血糖药—双胍类和α-糖苷酶抑制剂是抗高血糖药，只降低异常升高的血糖，而不引起低血糖。5/9/202412糖尿病的药物治疗一．磺脲类降糖药㈠作用机制1.刺激胰岛素的释放，不刺激胰岛素的合成。2.增加胰岛β细胞对刺激物的敏感性。3.外周作用⑴使肝糖元合成增多，分解减少。⑵使周围组织对胰岛素的敏感性增强，对葡萄糖的摄取增强。5/9/202413糖尿病的药物治疗㈡种类及特点第一代：D860和氯磺丙脲第二代：优降糖=格列苯脲美吡达=格列吡嗪糖适平=格列喹酮达美康=格列齐特新一代：格列美脲降糖强度：D860＜达美康、糖适平、克糖利＜美吡达＜优降糖低血糖的危险：优降糖、达美康、D860＞糖适平、美吡达。糖适平经肝胆排泄，轻度肾功减退病人可用。其他药物均经肾脏排泄，轻度肝功能减退病人可用。5/9/202414糖尿病的药物治疗㈢适应症非肥胖的2型DM患者。㈣禁忌症1．1型DM。2．单纯饮食治疗控制满意者。3．肥胖病人应首选双胍类，无效时才可考虑使用。4．妊娠或哺乳妇女。5．严重并发症或应急情况下。6．肝肾功能衰竭者。5/9/202415糖尿病的药物治疗㈤副作用1、低血糖症2、消化道反应3、体重增加4、皮肤过敏反应5、致胎儿畸形6、血细胞减少，偶见7、神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等。㈥磺脲药的失效问题

1、原发性失效：严格控制饮食和运动疗法下，足量用药1个月以上，空腹血糖≥11.1mmol/L

2、继发性失效：每年发生率5—15%，空腹血糖≥11.1mmol/L＞3个月。原因：①胰岛β细胞功能衰竭②INS抵抗③磺脲类药物抗体产生④合用升糖药5/9/202416糖尿病的药物治疗㈦影响药效的因素

1．增强降糖的药物：大量饮酒，解热去痛药（阿斯匹林）抗菌药物（雷米封、磺胺、青霉素）β受体阻滞剂及降压药（心得安、利血平等）、其它（痢特灵、氨茶碱、他巴唑、别嘌呤醇等）.

2．减弱降糖药物：升糖激素（糖皮质激素、甲状腺素、肾上腺素等）、雌激素、利尿剂（噻嗪类、速尿）中枢抑制剂及抗癫痫药（苯巴比妥、苯妥英钠等）5/9/202417糖尿病的药物治疗二．双胍类药物㈠作用机制1.抑制肠壁对葡萄糖的吸收，抑制食欲。2.加强外周组织摄取葡萄糖，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解。3.抑制肝和肾的糖异生作用。4.不刺激胰岛素的分泌，但能增强胰岛素与其受体的结合及作用。5.降脂作用。㈡种类1.二甲双胍：降糖片美迪康迪化糖锭格华止2.苯乙双胍：降糖灵5/9/202418糖尿病的药物治疗㈢适应症2型DM。单纯饮食控制不满意者，尤其是肥胖者。对磺脲类药物，发生原发或继发失效者。对胰岛素有抗药性的病人。㈣禁忌症

1.有严重并发症者

2.肾功能损害者

3.有严重急慢性并发症或应激情况。

4.妊娠及哺乳妇女。

5.酗酒者。5/9/202419糖尿病的药物治疗㈤副作用

1.乳酸性酸中毒2.消化道反应三α-糖苷酶抑制剂㈠作用机制竞争性抑制小肠刷状缘内的α-糖苷酶，延长蔗糖、麦芽糖、糊精等分解为单糖，从而延缓肠内碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖，并可减轻β细胞的负荷及胰岛素抵抗，不抑制蛋白质和脂肪的吸收，一般剂量不会引起营养物质的吸收障碍。5/9/202420糖尿病的药物治疗㈡种类阿卡波糖-拜糖平50mg3/日与第一口饭同时服优格列波糖-倍欣0.2mg3/日与第一口饭同时服㈢副作用

1.胃肠道反应：腹胀、腹痛、轻度腹泻。2.已有胃肠疾病和妊娠患者不宜使用。5/9/202421糖尿病的药物治疗四．胰岛素增敏剂㈠作用机制：通过作用于PPARr（过氧化物酶增殖体激活受体γ）增加靶组织（肝脏、肌肉、脂肪）对胰岛素的敏感性，具有抗胰岛素抵抗的作用，同时可降血脂。㈡种类罗格列酮—文迪雅4—8mg1/日吡格列酮—爱汀15—30mg1/日㈢副作用消化道症状、头痛、头晕。5/9/202422糖尿病的药物治疗

五.餐时血糖调节剂

瑞格列奈（诺和龙）

不进入β细胞，作用于β细胞膜，快进快出，促进胰岛素的快速分泌和释放,模拟生理性胰岛素分泌.起效—半小时,达峰—1小时,半衰期—1小时,即能控制餐后高血糖，又不易发生低血糖。进餐服药，不进餐不服药。92%经粪胆途经排出，不损伤肝肾功能。副作用很少，偶有胃肠道反应。5/9/202423糖尿病的药物治疗2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常FPG<8mmol/lFPG8-12mmol/lFPG12–15mmol/lFPG>18mmol/l正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度(nmol/l)0.200–300306090120150180210240时间(分钟)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿患者血糖高峰和胰岛素高峰在时间上不匹配，导致餐后出现急性高血糖及随后出现的高胰岛素血症和低血糖等。5/9/202424糖尿病的药物治疗那格列奈——胰岛素分泌模式调节剂恢复胰岛素正常的分泌模式，改善高胰岛素血症强效降低餐时血糖，从而控制整体血糖水平使胰岛素在最佳时机发挥最大的作用，且不对胰岛β细胞过度刺激安全性：低血糖发生率低对KATP通道有高度选择性，不影响心血管系统耐受性良好对肝肾功能不全的患者有较好的安全性较少的药物间相互作用5/9/202425糖尿病的药物治疗联合用药原则1.磺脲类+双胍类2.磺脲类+胰岛素3.双胍类+胰岛素4.糖苷酶抑制剂+任何一种口服降糖药。5.胰岛素增效剂+任何一种口服降糖药6.不同种类之间小剂量联合用药，可避免单独用药的副作用。7.不提倡同时使用磺脲类或双胍类。5/9/202426糖尿病的药物治疗糖尿病的诊断积极的治疗与传统的治疗？达标的现状及障碍口服药物的使用胰岛素的应用中国指南与ADA2007指南简介5/9/202427糖尿病的药物治疗历史上第一位

接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁LeonardThompson5/9/202428糖尿病的药物治疗5/9/202429糖尿病的药物治疗常用胰岛素制剂及作用特点胰岛素制剂起效时间(h)峰值时间(h)有效作用时间(h)药效持续时间(h)超短效胰岛素(IA)类似物（门冬Aspart诺和锐、赖脯Lispro优泌乐）0.25~0.50.5~1.53~44~6短效胰岛素(RI)0.5~12~33~66~8中效胰岛素(NPH)2~46~1010~1614~18长效胰岛素(PZI)4~610~1618~2020~24甘精胰岛素(Glargine)1~2无2424预混胰岛素70/30(70%NPH30%RI)0.5~1双峰10~1614~18预混胰岛素50/50(50%NPH50%RI)0.5~1双峰10~1614~18摘自中国糖尿病防治指南P185附录65/9/202430糖尿病的药物治疗生理性的胰岛素分泌朱禧星.现代糖尿病学第一版PolonskyKSetal,NEnglJMed1996胰岛素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时间正常游离胰岛素(平均)进餐进餐进餐5/9/202431糖尿病的药物治疗糖尿病的胰岛素治疗胰岛素的作用１．促进糖原合成，抑制糖原分解。２．促进血中葡萄糖进入组织细胞内，并加速其氧化。３．

促进葡萄糖转变为脂肪，促进脂肪合成。４．

抑制糖原的异生作用。５．

促进蛋白质合成，刺激人体生长。胰岛素的类型猪，牛，人，（１）通过酶改变猪胰岛素（２）重组ＤＮＡ技术（３）酵母菌生物合成5/9/202432糖尿病的药物治疗胰岛素制剂短效类：起效０.５―１小时、高峰２—

４小时、持续６—８小时。中效类：

①诺和灵N起效2—4小时、高峰6—12时、持续24小时。

②预混胰岛素诺和灵30R诺和灵50R

起效0.5小时高峰2—8小时持续24小时长效类：起效3—4小时高峰14—20小时持续28—36小时5/9/202433糖尿病的药物治疗每小时均值皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点

葡萄糖输注率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus

(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30

012345602010来得时(n=20)NPH(n=20)

有效降低A1c，治疗达标<7%

低血糖发生率更低平稳吸收，无峰值一天注射一次，24小时有效注射时间灵活、方便注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，模拟生理性基础胰岛素的分泌来得时－－唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素5/9/202434糖尿病的药物治疗NPH胰岛素的问题

——黎明现象和苏木杰现象5/9/202435糖尿病的药物治疗来得时®和预混门冬胰岛素血浆胰岛素（M）LuzioS,etal,Diabetologia.2006Jun;49(6):1163-8400300200100004812162024来得时®门冬胰岛素30葡萄糖钳夹试验(24h)平稳吸收，无峰值一天注射一次，24小时有效安全,低血糖风险少N=12注射时间(h)5/9/202436糖尿病的药物治疗#为了减少低血糖的风险*需配合OAD或餐时胰岛素控制餐后血糖Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.甘精胰岛素起始剂量推荐原先口服降糖药起始剂量10IU/天原先NPHQd起始剂量10IU/天起始剂量同原先使用的NPH#原先NPHBid起始剂量10IU/天起始剂量即原先NPH每日总量减少20-30%*预混胰岛素剂量按其中NPH的剂量及注射次数换算5/9/202437糖尿病的药物治疗简单的阶梯式剂量调整方案，

使患者更易达标A1C<7%Yki-Jarvinenetal.DiabetesCare24No.4,20015/9/202438糖尿病的药物治疗胰岛素的联合用药补充治疗：基础胰岛素+口服降糖药替代治疗：每天预混多次注射强化治疗：基础胰岛素+速效/短效（1+3）例如：来得时+唐力/诺和龙/拜糖苹等例如：诺和30R/50R/锐30/优泌林等例如：来得时+诺和锐/R/优泌乐5/9/202439糖尿病的药物治疗胰岛素治疗的适应症1、1型DM2、2型DM患者，经饮食、运动及口服降糖药治疗失效者，尤其是消瘦者。3、2型DM合并急性并发症。4、2型DM合并严重慢性并发症。5、在应激情况下。6、妊娠DM或DM合并妊娠者。7、各种继发性DM。5/9/202440糖尿病的药物治疗胰岛素治疗的不良反应1.低血糖反应。2.过敏反应。3.胰岛素性水肿。4.皮下脂肪萎缩。5.屈光失常。6.胰岛素抗药性。5/