注射用缓释微球及产业化

注射用缓释微球及产业化孙考祥绿叶制药集团有限公司1注射用缓释微球及产业化5/9/2024目录注射用缓释微球及制备技术绿叶制药公司长效缓释微球技术平台LY03003项目产业化2注射用缓释微球及产业化5/9/2024注射用长效缓释微球3注射用缓释微球及产业化5/9/2024国外已上市的注射用长效缓释产品商品名药物上市公司给药途径与释药周期治疗领域销售额（全球/中国，亿$/亿￥2010）公司年报/IMSLurponDepot

抑那通亮丙瑞林武田制药肌注，1或3或4或6个月前列腺癌；乳腺癌12.4/1.2NutropinDepot

生长激素Gentech公司肌注，1个月生长激素缺乏因疗效问题已退市Zoladex

诺雷德戈舍瑞林Astra-Zeneca制药皮下埋植，1至3个月前列腺癌；乳腺癌11.4/3.4国内增长45.5%PlenaxisTMAbarelix,Praecis生物技术公司肌注，1个月前列腺癌非上市公司，没有公开年报SandotatinLAR

善龙奥曲肽Novartis制药肌注，1个月肢端肥大；子宫内膜异位症；神经内分泌肿瘤等12.0/6140万国内增长21%Decapeptyl

达菲林/达必佳曲普瑞林Ipsen，Watson等肌注，1或三个月前列腺癌；子宫内膜异位症；子宫肌瘤7.2/4.32国内增长42%Depo-Provera醋酸甲羟孕酮与雌二醇Pfizer制药肌注，3个月避孕2.6/-Viadur亮丙瑞林J&J制药皮下埋植，12个月前列腺癌6.2/-Suprefact_Depot布舍瑞林Sanofi-Aventis制药皮下埋植，1个月前列腺癌；乳腺癌7.8/-Risperdal_Consta恒德利培酮J&J制药肌注，两周精神分裂症15/2400万国内增长58%Vivitrol纳曲酮Cephalon制药肌注，1个月酗酒，戒毒4.3/-BydureonTM艾塞那肽Lilly肌注，1周II型糖尿病2011年4月欧盟上市4注射用缓释微球及产业化5/9/2024在研的注射用缓释微球艾塞那肽缓释微球，1个月给药一次，治疗二型糖尿病，ALKEMES公司。伊哌立酮缓释微球，1个月给药一次，治疗精神病，诺华公司。阿立哌唑缓释微球，1个月给药一次，治疗精神病，ALKEMES、大冢制药。………5注射用缓释微球及产业化5/9/2024Macro- Micro-Nano- Anstron>mm >um >nm

口服缓控释制剂植入体凝胶制剂透皮制剂…微球微针透皮脂质体自凝胶…学术界1950-1980 1970-2000 1980- 1990-工业界1960- 1980- 1990- 尚无纳米脂质体胶束…温敏胶束高分子药物…新DDS从实验室到产业化6注射用缓释微球及产业化5/9/20241.生物类产品 多肽和蛋白质2.专利药寿命周期管理3.慢性疾病;精神障碍;退化性疾病

4.靶向性和局部治疗

长效缓释微球的对象7注射用缓释微球及产业化5/9/2024长效缓释储库类给药系统8注射用缓释微球及产业化5/9/2024剂量与给药途径间的关系鼻腔给药 1200µg/d(x56days) 67.2mg

注射 500µg/d(x56days) 28.0mg

微粒3600µg(2injections) 7.2mgLH-RH激动剂:抑制睾酮8周9注射用缓释微球及产业化5/9/2024长效缓释给药系统的优势提高药效降低副作用和/或毒性提高病人耐受性优化整体治疗的费用10注射用缓释微球及产业化5/9/2024各种微球形态11注射用缓释微球及产业化5/9/2024注射用缓释微球活性物质技术聚合物影响剂型性能的因素缓释技术工艺背景资料12注射用缓释微球及产业化5/9/2024微包封技术13注射用缓释微球及产业化5/9/2024常规喷雾干燥工艺热气流喷嘴雾化干燥抽气微球收集高分子-二氯甲烷溶液药物在高分子溶液中悬浮喷雾干燥无菌操作14注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾干燥设备实验室设备 中试设备15注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾干燥法制备的长效溴隐亭

（Parlodel）微球

16注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾干燥法-聚合物种类对微球形态的影响17注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾干燥法-聚合物浓度对粒径与形态的影响18注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾干燥法-进口温度对微球形态的影响19注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾干燥法-出口温度20注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾干燥法-粘度与分子量对颗粒形态的影响21注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾干燥法-乳酸与乙醇酸之比对颗粒形状的影响22注射用缓释微球及产业化5/9/2024D.Mohr,May99喷雾-低温固化法ExtractionSolventNozzletoFreezeDryerPumpliquidNitrogenFrozenMicroparticlesatomizedDropletsProteinSuspensionExample:Nutropin23注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾-低温固化法24注射用缓释微球及产业化5/9/2024喷雾-低温固化法-生长激素微球25注射用缓释微球及产业化5/9/2024乳化溶剂蒸发法举例:LupronRisperdalCONSTA

O/WorW/O/WorS/O/W水中加乳化剂聚合物+药物溶解在有机溶剂中乳化/溶剂蒸发或提取冻干机收集微球26注射用缓释微球及产业化5/9/2024乳化溶剂蒸发法-Lupron27注射用缓释微球及产业化5/9/2024相分离法举例SandostatinLar

Exnatide28注射用缓释微球及产业化5/9/2024相分离法-Bydureon29注射用缓释微球及产业化5/9/2024微球的释药机理30注射用缓释微球及产业化5/9/2024上市微球(1984-2005)Decapapetyl-Depot曲普瑞林微球;PLGA50:50

FERRINGEnantoneDepot

亮丙瑞林微球；PLGA75:25

TAKEDA/ABBOTTRisperdalCONSTA

药物储库式系统中首例非典型抗精神病药物31注射用缓释微球及产业化5/9/2024EnantoneLuprolide亮丙瑞林醋酸;九肽;释放激素激动剂PLGA75:25;Mw15000WOW双乳化过程

（无菌条件下）

适应症：前列腺癌，子宫内膜异位症垂体受体促性腺激素释放激素的“下调”

TAKEDA/ABBOTTHypothalamusHypophysenVL32注射用缓释微球及产业化5/9/2024亮丙瑞林体内外(大鼠)释放曲线InVitroRelease(residual)InVivoRelease(residual)PlasmalevelsSerum-testosteroneaftermultipleinjections33注射用缓释微球及产业化5/9/2024患者

34注射用缓释微球及产业化5/9/2024RisperdalCONSTA长效缓控释给药传递系统中首例非典型抗精神病药物剂量：每两周肌注25-50mg=75-150mg治疗并预防精神分裂症JANSEN-CILAG优点:

良好地改善症状.灵敏度更高良好的耐受性，减少锥体外系反应(-肌肉运动症状。)复发率低35注射用缓释微球及产业化5/9/2024技术PLGA75:2575,0利培酮50,0苯甲醇

275,0醋酸乙酯

900,0

水8910,0聚乙烯醇

90,0

W/O乳化技术:

药物在高分子溶解的油相里.“静态混合器”。

微球是凝聚产生的乳化液滴.凝聚是由溶剂挥发和油相稀释产生的。36注射用缓释微球及产业化5/9/2024RisperdalCONSTA37注射用缓释微球及产业化5/9/2024RisperdalCONSTA38注射用缓释微球及产业化5/9/2024释放特征39注射用缓释微球及产业化5/9/2024长效奥曲肽奥曲肽=生长激素抑制素

相似物;循环八肽适应症：

肢端肥大症（生长激素生产过剩）;生长激素依赖性肿瘤高分子：PLGA-葡萄糖技术:相分离(硅油);无菌条件NOVARTIS40注射用缓释微球及产业化5/9/2024释放特征InvitroreleaseprofileInvivoplasmalevelsvolunteersEfficacypatients41注射用缓释微球及产业化5/9/2024SandostatinLARPlasmaslevelsinPatients42注射用缓释微球及产业化5/9/2024目录注射用缓释微球及制备技术绿叶制药公司长效缓释微球技术平台LY03003项目产业化43注射用缓释微球及产业化5/9/2024成立于1994年6月18日，国家创新型企业专注于天然药物、创新制剂和生物技术药物的研究、开发、生产和销售2000年开始建设微球制剂研究平台，进行长效微球技术研究.2010年科技部批准公司建设“长效和靶

向制剂国家重点实验室”2011年实现销售收入42.5亿元.每年投入总收入的10％用于研究开发绿叶制药公司概况44注射用缓释微球及产业化5/9/2024治疗领域

45注射用缓释微球及产业化5/9/2024天然药物及中药的研发从天然植物以及传统中药为资源，开发成具有自主知识产权的新药长效缓释微球技术药物以溶解或分散的形式包含于生物可降解聚合物基质微粒中，经皮下或肌肉注射，药物可在2周，4周，8周或更长时间缓慢释放，达到长效、稳定的药物释放，充分提高疗效，降低副作用脂质体技术靶向给药系统：选择性靶向作用，提高用药量及药效，减少药物毒副作用，延长药物在血液中的半衰期生物技术（单克隆抗体）及生物技术药给药系统以新型转基因技术及抗体生产中试技术为基础，开发新型全人源单克隆抗体及Biosimilars研发技术平台46注射用缓释微球及产业化5/9/2024

长效缓释微球技术平台47注射用缓释微球及产业化5/9/2024微球连续动态制备技术高载药量低突释微球制备技术微球产业化制备技术及设备全程无菌控制技术及设备长效缓释制剂体内外释放相关性评价微球关键技术48注射用缓释微球及产业化5/9/2024目录注射用缓释微球及制备技术绿叶制药公司长效缓释微球技术平台LY03003项目产业化49注射用缓释微球及产业化5/9/2024LY03003-首个治疗帕金森病的长效制剂帕金森病(PD)患者应用多巴或多巴胺受体激动剂后会出现药效波动现象，如“剂末现象”和“开关现象”。对脑内多巴胺受体维持长期一定程度的刺激状态，可改善帕金森症状。但是由于制剂的限制，目前国际上还没有成熟的方法将持续多巴胺能刺激实际应用于治疗PD50注射用缓释微球及产业化5/9/2024LY03003-首个治疗帕金森病的长效制剂非麦角类多巴胺受体激动剂，通过激动D3/D2/D1而产生抗帕金森作用。在体内存在首过效应，口服生物利用度很差（大鼠口服生物利用度仅为0.5%）。透皮贴剂（Neupro®）分别在2006年和2007年获得欧洲EMEA和美国FDA批准上市，用于治疗帕金森病。51注射用缓释微球及产业化5/9/2024临床应用过程发现由于透皮吸收存在个体差异，使不同患者的血药浓度波动范围过宽换片时有一个四小时的时滞，药效下降由于贴剂出现结晶，降低可供释放的药物量而改变疗效，目前在美国已撤市。欧洲为了解决结晶问题，该药需采用冷链贮存和配送（温度2～8℃），而且每次处方不超过1个月。部分人群可能出现皮肤过敏现象，引起红肿，瘙痒，以及接触性皮炎等，降低了患者的依从性。研究开发背景52注射用缓释微球及产业化5/9/2024研究开发背景注射用罗替戈汀缓释微球是以乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）为辅料制成的长效缓释微球，2周1次肌肉注射，无首过效应，维持稳态的血药水平，持续刺激多巴胺受体，避免了脉冲式刺激；将会减少服用左旋多巴等药物引起的运动症状波动和运动障碍等，减少患者用药次数，增加患者依从性，利于护理。拟定规格28mg、56mg和84mg，适应症为早期原发性帕金森病。专利产品53注射用缓释微球及产业化5/9/2024PK和PD54注射用缓释微球及产业化5/9/2024LY03003主要药效研究55注射用缓释微球及产业化5/9/2024LY03003主要药效研究56注射用缓释微球及产业化5/9/2024LY03003药代动力学研究-大鼠57注射用缓释微球及产业化5/9/2024LY03003药代动力学研究-食蟹猴58注射用缓释微球及产业化5/9/2024LY03003药代动力学研究-大鼠组织分布59注射用缓释微球及产业化5/9/2024

罗替戈汀是D3／D2／D1受体激动剂，治疗PD的疗效和作用机制明确；单次肌注罗替戈汀微球，在帕金森模型大鼠，药效可维持13~14天，且第0天和第8天连续观察24h，药效较平稳。食蟹猴一般药理学显示，食蟹猴血压、心电、呼吸频率等指标均未见有明显异常改变，只有QT间期出现一过性的、可恢复的延长。罗替戈汀微球无溶血性，无致敏性，肌肉注射引起可恢复性的慢性炎症反应；长期毒性试验显示较高剂量组动物出现可恢复的胃损伤（大鼠），肾上腺、胸腺和脾脏等病变（食蟹猴），治疗剂量时未显示明显的毒性反应。罗替戈汀无明显致突变作用，所观察到的生殖毒性和致癌毒性均被认为与催乳素水平降低有关。

注射用罗替戈汀缓释微球具有确切的有效性和较高的安全性。LY03003药理毒理60注射用缓释微球及产业化5/9/2024已获中美I期临床批件，正同步进行美国和中国I期临床研究，预计到2015年将完成国际多中心II期临床研究。有可能首次在国际上实现持续多巴胺能刺激治疗帕金森病，解决临床治疗帕金森病悬而未决的问题。已获中美I期临床批件61注射用缓释微球及产业化5/9/2024微球从实验室到产业化—瓶颈国内缺少不同规格符合药用质量标准的生物可降解聚合物；缺少不同类型和不同规模的微球制备装置。工艺放大过程重现性差；从实验室技术，发展到产业化规模，期间要逾越很多障碍，即有许多需要解决的关键技术。进入机体后行为上不全面深入了解，体内外相关性差。各国药品评审机构尚未出台微球专门审评要求。62注射用缓释微球及产业化5/9/2024注射用微球开发的关键技术探讨原辅材料注射用微球的生产工艺放大。专用溶媒质量控制标准体内外评价安全性评价63注射用缓释微球及产业化5/9/2024原辅材料原料药：注射要求。辅料：

国内尚无不同规格药用PLGA。对策：采用国外进口。

自行合成申报。64注射用缓释微球及产业化5/9/2024注射用微球的生产工艺放大从小到大、逐级放大。

体内、外同时评价。

不断调整工艺参数。

逐步附加自动化控制系统。

最终设计并制造了250升中试规模的微球制备釜及其配套设备，具备计算机全自动控制系统、自动清洗系统和无菌控制系统，满足5000支微球制剂规模的生产。65注射用缓释微球及产业化5/9/2024A级B级C级一般原料PLGA溶剂PVAWFIWFI溶液1溶液2制球收集洗球冻干分散混合微球制备釜蒸汽灭菌甘露醇注射液冻干机蒸汽灭菌器具湿热灭菌湿热灭菌收集器除菌过滤除菌过滤除菌过滤塞盖分装加塞轧盖检查成品洗瓶灭菌胶塞灭菌铝盖灭菌瓶注射用微球的生产工艺放大66注射用缓释微球及产业化5/9/2024注射用微球的生产工艺放大67注射用缓释微球及产业化5/9/2024专用溶媒CMC-Na除菌68注射用缓释微球及产业化5/9/2024

质量控制标准形态粒度分布混悬与抽针试验药物残留试验：细菌内毒素检查无菌检查：有机溶剂残留载药量及含量均匀度：

69注射用缓释微球及产业化5/9/2024质量控制标准形态70注射用缓释微球及产业化5/9/2024质量控制标准粒度分布：粒径及粒径分布为微球注射剂必须控制的检查项目，它对微球的释药模式、释放速率、含量均匀度、通针性等指标具有很大影响。

71注射用缓释微球及产业化5/9/2024质量控制标准混悬与抽针试验：

取本品1瓶用8号针头将溶剂注入样品瓶中，强力振摇至少10秒钟，应形成均匀的混悬液。抽出混悬液至注射器中，排出汽泡后将溶液排出，应能顺利通过，不得阻塞。药物残留试验：

微球混悬液在注射时在注射器及西林瓶会有一定的残留（10%左右）。72注射用缓释微球及产业化5/9/2024质量控制标准分子量分布测定

凝胶色谱法。采用四氢呋喃为溶剂及流动相，示差折光检测器检测。批号MwMnMpD200906045331933117693541.61200906095499335424707781.55200907015402933454700611.62XXX微球分子量测定结果73注射用缓释微球及产业化5/9/2024质量控制标准聚合物的玻璃化转变温度与晶型批号Onset（℃）Midpoint（℃