慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件

慢性粒细胞白血病分子靶向治疗

TKI的选择

安徽医科大学第一附属医院曾庆曙2015年9月·安庆

5/8/20241慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件5/8/20242慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件

Sokal评分分期与预后早慢性期、晚慢性期初诊病人突变分析PH染色体以外的附加克隆异常5/8/20243慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件CML的预后相关因素通过Sokal预后积分公式评估：

Sokal积分=exp[0.0116(年龄-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)血小板计数（×109／L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数

Sokal积分临床意义低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.25/8/20244慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件更高的突变频率更快的增殖速度更重的疾病负荷BCR-ABL突变率（%）

加速期世界卫生组织（WHO）标准外周血WBCs和/或骨髓细胞中原始细胞占10~19%外周血中嗜碱性粒细胞≥20%与治疗不相关的持续血小板减少（<100×109/L）或增高（>1000×109/L）进行性脾增大，与治疗不相关的WBC计数增高克隆演变

急变期世界卫生组织（WHO）标准外周血WBCs和/或骨髓细胞中原始细胞占≥20%髓外原始细胞增殖骨髓活检显示原始细胞集聚SwerdlowSH,etal.IARCPress:Lyon2008.SoveriniS,

etal.ClinCancerRes.2006;12:7374-7379.27%52%75%83%进展期CML的疾病特征55/8/20245慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件5/8/20246慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件无进展生存率总生存率3个月时BCR-ABL转录水平≤10%>10%P≤10%>10%P伊马替尼

ENESTnd,4年1

97%

84%

0.0001

99%

85%<0.0001

DASISION2,3年

96%

75%

0.0001

96%

88%

0.036-GERMANCMLSTUDYIV,5年3

94%

87%

0.037

96%

87%

0.012

HAMMERSMITH,8年4

93%

57%

<0.001

93%

57%

<0.001达沙替尼

DASISION,3年2

96%

68%

0.0003

96%

86%

0.034尼洛替尼-ENESTnd,4年1

96%

83%

0.01

98%

87%

NA三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值1.2012ASH,Abstract167；2.SaglioG，etal.ASH2012Abstract1675；3.HanfsteinB,etal.Leukemia.2012;26,2096–2102;4.MarinD,etal.JClinOncol.2012Jan20;30(3):232-8.5/8/20247慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件NCCNv2014指南时间反应疗效理想疗效次优治疗失败里程碑3个月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR6个月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR12个月CCyRPCyR<PCyR或细胞遗传学复发18个月CCyR—PCyR或细胞遗传学复发建议的行动评估a否是是突变分析—考虑执行治疗变化b否可能c是d5/8/20248慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件2013年ELN发布的CML指南Blood2013;122:872-884Optimal：最佳长期疗效，与正常人寿命近似Warning：更密切监测，一旦失败即改变治疗Failure：需要更换治疗以降低进展及死亡风险5/8/20249慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件1.中华医学会血液学分会.中国血液学杂志.2011;32(6):426-4322.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗反应评价治疗时间2011年指南12013年指南2治疗有效治疗失败

最佳反应次佳反应失败3个月获得CHR未获得CHR达到CHR基础上-至少达到minorCyR

(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%达到CHR基础上-未达到minorCyR

(Ph+66%-95%)-BCR-ABLIS

>10%-无任何CyR(Ph+>95%)6个月至少获得MCyR

（Ph+≤90%）未获得任何CyR

（Ph+﹥90%）-至少达到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%-达到minorCyR但未达到PCyR

(Ph+36%-65%)-BCR-ABLIS>10%-未达到minorCyR

(Ph+>65%)12个月至少获得PCyR

（Ph+≤35%）未获得PCyR

（Ph+﹥35%）-达到CCyR（Ph+0%）-BCR-ABLIS≤1%-BCR-ABLIS>1%-未达到CCyR

(Ph+>0)18个月至少获得CCyR

（Ph+0%）未获得CCyR

（Ph+＞0%）-获得MMR-未获得MMR-未达到CCyR

(Ph+>0)任何时间随访-血液学复发-丧失CyR-发生突变

-出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常-稳定或达到MMR-丧失MMR-无伊马替尼耐药性BCR-

ABL激酶区突变-丧失CHR-丧失CCyR-出现伊马替尼或其他

TKI耐药性突变-出现Ph染色体基础上其

他克隆性染色体异常5/8/202410慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件TKI/伊马替尼用于CML慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应”指标2013中国指南1ELN20132NCCN20143ESMO201243个月-达到CHR基础上-至少达到MinorCyR

(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABLIS≤10%和/或Ph+≤35%-至少达到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤95%-或-BCR-ABLIS<10%6个月-至少达到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABL<1%和/或Ph+0-至少达到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤35%-或-BCR-ABL﹤10%12个月-达到CCyR-BCR-ABLIS≤1%BCR-ABL≤0.1%（MMR）-达到CCyR（Ph+0%）-Ph+0%-或BCR-ABL≤1%18个月获得MMR(BCR-ABLIS≤0.1%)BCR-ABL≤0.1%-达到CCyR（Ph+0%）——任何时间-稳定或达到MMR————1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.BaccaraniM,etal.

Blood.2013June;26;doi:10.11821/blood-2013-05-5015693.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version2.2014）4.BaccaraniM,etal.

AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii72-7.4四大指南一致推荐最早在3个月时

根据BCR-ABL<10%确定最佳疗效5/8/202411慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件TKI/伊马替尼用于CML慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应”指标2013中国指南1ELN20132NCCN20143ESMO201243个月-达到CHR基础上-至少达到MinorCyR

(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABLIS≤10%和/或Ph+≤35%-至少达到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤95%-或-BCR-ABLIS<10%6个月-至少达到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABL<1%和/或

Ph+0-至少达到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤35%-或-BCR-ABL﹤10%12个月-达到CCyR-BCR-ABLIS≤1%BCR-ABL≤0.1%（MMR）-达到CCyR（Ph+0%）-Ph+0%-或BCR-ABL≤1%18个月获得MMR(BCR-ABLIS≤0.1%)BCR-ABL≤0.1%-达到CCyR（Ph+0%）——任何时间-稳定或达到MMR————1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2..BaccaraniM,etal.

Blood.2013June;26;doi:10.11821/blood-2013-05-5015693.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version2.2014）4.BaccaraniM,etal.

AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii72-7.4四大指南一致推荐12个月时必须

达到CCyR是治疗底线5/8/202412慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件5/8/202413慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件伊马替尼治疗后约有一半患者中断治疗*Patientsmayhavecontinuedimatiniboffstudy.DeiningerM,etal.ASH2009;PosterPresentation1126.*8年随访数据随机伊马替尼治疗

(n=553;100%)终止伊马替尼治疗*

(n=249;45%)仍接受伊马替尼治疗

(n=304;55%)因安全性

(n=30;5.4%)因有效性(n=77;13.9%)其它(n=142;26%)有45%的患者不再服用伊马替尼，原因包括：不良反应、疗效不佳（其中包括对药物出现耐药）、换用其他药物和死亡。5/8/202414慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件5/8/202415慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件基于3个月时BCR-ABL水平患者的OSNilotinib300mgBIDImatinib400mgQDP=.4871P=.0007OSby5YearsaBCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%CensoredObservationsPts Evt Cen145 6 13989 2 8724 5 1910090807060504030201000123456

PatientsAlive,%TimeSinceRandomization,CalendarYears10090807060504030201000123456TimeSinceRandomization,CalendarYearsOSby5YearsaP<.0001P=.087399.2%95.3%BCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%CensoredObservationsPts Evt Cen43 2 41133 1 1328816 72Cen,censored;EMR,earlymolecularresponse;Evt,events;Pts,patients.aOSratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.丧失早期分子学反应(BCR-ABL>10%，3个月时)患者，5年OS明显更差与伊马替尼相比，尼洛替尼300mgBID组患者早期分子学反应失败率更低79.5%95.7%97.6%81.9%

PatientsAlive,%EMRFailure:9%ofptsEMRFailure:33%ofpts16SaglioG,etal.Blood.2013:[abstract92].5/8/202416慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件基于3个月时不同BCR-ABL水平

患者获得MR4.5的比例58%28%4%P=.0001P=.013570%52%8%P=.0046P=.0001MR4.5by4YearsaMR4.5by5YearsaBCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%Pts144 89 24 10090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsMR4.5by4YearsaMR4.5by5Yearsa65%24%5%P<.0001P=.000167%34%15%P=.0001P=.0016BCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%Pts43 133 88 10090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsaCumulativeresponseratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.BCR-ABLIS≤1%:16%ofptsBCR-ABLIS≤1%:56%ofptsNilotinib300mgBIDImatinib400mgQD3个月时BCR-ABL≤1%的患者在治疗第5年获得MR4.5几率明显更高

与伊马替尼相比，尼洛替尼300mgBID组患者更易获得MR4.517SaglioG,etal.Blood.2013:[abstract92].5/8/202417慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件ENESTnd：3个月BCR-ABL水平*CalculatedfromtotalnumberofevaluablepatientswithPCR

assessmentsat3months.BCR-ABL≤10%Patients,%BCR-ABLLevelat3Monthsn 176 2348824BCR-ABL>10%9167933>1-≤10%

Nilotinib300mgBID(n=258)Imatinib(n=264)>1-≤10%≤1%18SaglioG,etal.Blood.2013:[abstract92].≤1%5/8/202418慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件Adelaide：根据三个月BCR-ABL值获得稳定的UMRD4.5

开始伊马替尼治疗后的时间（年）累积发生率%P<0.001P<0.00188%59%31%16%≤0.1%IS,n=38>0.1-1.0%IS,n=147>1-10%IS,n=144>10%IS,n=820204060801001030507090012345678Branfords,etal.Blood,2012;120:165[oral].5/8/202419慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件ENESTnd

不同Sokal评分患者3个月BCR-ABL≤10%的比例n=1029792917070ENESTnd4-year:LandmarkAnalysisHughesTP,etal.Blood,Feb2014;123:1353-1360.5/8/202420慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件2101试验：48个月随访结果PFS达57%未进展至AP或BC的患者，%自治疗开始的时间（月）10090807003024181260484236605040302010(3)基线未获得CHR的患者删失观察(1)所有患者(2)基线获得CHR的患者114207患者3212676事件10288131删失219基线获得完全血液学反应（CHR）的患者PFS率显著高于基线未获得CHR的患者，分别为71%、49%（P=0.001）AP：晚期；BC：急变期；CHR：完全血液学反应leCoutrePD,etal.Blood.2011;118(21):1610[abstract3770].215/8/202421慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件DasatinibmakedeeperMRandCyRat3MonthsinDASISION84%64%%ofpatients≤10%BCR-ABLat3Monthsn//N198/235154/239 171/210 148/221>1-10%≤1%>1-10%≤1%P<0.0001CCyRCCyRPCyRPCyRPCyR/CCyRat3Months81%67%P<0.0001Dasatinib100mgQDImatinib400mgQDBCR-ABLof<10%and≤1%arenotfullyconcordantwith≥PCyRandCCyR,respectively96%and83%ofdasatinibandimatinibptswith≥PCyRhad<10%BCR-ABL,respectively68%and26%ofdasatinibandimatinibptswithCCyRhad≤1%BCR-ABL,respectivelyAbstractO1106,EHA20125/8/202422慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件ReaD,VellengaE,JunghanssC,etal.201217thEHAAnnualCongress,Abstract1430二线施达赛治疗能获得58%的

早期分子学缓解二线施达赛治疗后3个月患者数耐药不耐受<10%325（57.7%）222103>10%238（42.3%）20226与3个月时BCR-ABL水平相关的总生存率（所有患者）与3个月时BCR-ABL水平相关的无进展生存率（所有患者）BCR-ABL水平≤10%（n=325）BCR-ABL水平＞10%（n=325）BCR-ABL水平≤10%（n=325）BCR-ABL水平＞10%（n=325）BCR-ABL<10%(n=325)BCR-ABL>10%(n=238)BCR-ABL<10%(n=325)BCR-ABL>10%(n=238)5/8/202423慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件

达沙替尼治疗前，有1例患者退出研究达沙替尼治疗11例患者在3个月时BCR-ABL1IS＞1%，在12个月时未获得MMR，或由于疗效不佳而停药；未观察到有患者进展至急变期在伊马替尼更换为达沙替尼治疗时，有5例患者发生突变，达沙替尼治疗对之均有效，达沙替尼治疗期间未观察到有新的突变发生MuraiK,etal.ASH2013PosterAbstract4027.达沙替尼治疗后时间（天）累计治疗反应率（%）12个月MR4.518.0%12个月MMR63.4%CCyRMMRMR4.0MR4.5对于接受二线治疗患者采用严格的ELN2013疗效评估标准进行评估施达赛二线治疗1年时仍有63%患者达到MMR，CCyR近90%5/8/202424慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件施达赛拥有二代TKI中最长的二线长期随访数据随访7年：OS达65%，PFS达42%CA180-034：国际多中心、开放性、随机对照临床III期剂量优化研究，达沙替尼100mgQD、50mgBID、140mgQD、70mgBID治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML慢性期患者，随访7年的结果各剂量组长期生存类似，且100mgQD二线治疗7年OS仍达65%，PFS达42%ShahNPetal.EHA2014.255/8/202425慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件CA180-160施达赛中国注册临床研究：单臂、多中心随访4年数据显示：在CML-CP患者中，达沙替尼获得CCyR的中位时间为12周，4年PFS保持在86%HuangXJ,etal.EHA2014.Abstract54229KantarjianHM,etal.Blood.

2011;117(4):1141-5GilesFJ,etal.Leukemia

(5

July

2012)|

doi:10.1038/leu.2012.181获得MCyR的比例66%达到MCyR的中位时间12周CA180-160研究

4年无进展生存率86%CA180-034全球研究4年无进展生存率63%中国患者接受施达赛100mgQD

治疗4年PFS86%尼洛替尼A2101研究中4年随访后PFS仅为57%265/8/202426慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件4752323343386668NEL/CHRPCyR/CCyRKantarjian,Hetal.Blood.2009;113:6322-9.SaglioG,etal.Cancer2010;116:3852-61.施达赛140mg/日治疗使AP患者快速达到缓解施达赛70mgBID是中国获批的进展期治疗的适应症275/8/202427慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件MaHRMCyR（中位到达时间：2.0-3.0个月）（中位到达时间：1.6-1.9个月）30282925髓样急变淋巴样急变40423250MaHRMCyR（中位到达时间：2.0个月）

（中位到达时间：1.4个月）Kantarjian,Hetal.Blood.2009;113:6322-9.SaglioG,etal.Cancer2010;116:3852-61.施达赛140mg/日治疗使BP患者快速达到缓解施达赛70mgBID是中国获批的进展期治疗的适应症28NEL/CHRPCyR/CCyRNEL/CHRPCyR/CCyR5/8/202428慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件二代TKI的优势不同的作用机制克服伊马替尼耐药作用强度强于伊马替尼更早更深的达到分子学反应对于高危慢性期患者、进展期患者更具有优势副作用无交叉不耐受5/8/202429慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件5/8/202430慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件2013年中国CML指南-CML慢性期患者初始诊疗1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).5/8/202431慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件2013年中国CML指南-CML进展期治疗

强调应根据患者病情选择合适TKI，而非直接选择伊马替尼CML加速期1.继续TKI治疗2.干细胞移植（如可行）参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择合适的TKI病情回复至慢性期干细胞移植（存在T3151突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早）新药临床研究（如可行）CML急变期新药临床研究（如可行）尽快行干细胞移植参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择合适的TKI单药或联合化疗缓解后1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).

2.中华医学会血液学分会.中国血液学杂志.2011;32(6):426-4325/8/202432慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件2013ELN一线：伊马替尼，或尼洛替尼，或达沙替尼

仅在有基线警告因素（高危，主要路径CCA/Ph+）患者中进行患者和同胞供者HLA配型5/8/202433慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件一线：伊马替尼，或尼洛替尼，或达沙替尼目前数据支持Sokal或Hasford评分为中高危的患者从二代TKI中获益更多5/8/202434慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件5/8/202435慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件治疗方法的选择一线治疗：伊马替尼400mg-600mg/天鉴于国外指南二代TKI早用于一线治疗，下面一些情况下可考虑直接选用二代TKI进展期的患者Sokal评分为高危或有其他高危因素的患者晚慢性期的患者经济状况好，追求目标高，能充分理解病情及治疗方法的患者5/8/202436慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件5/8/202437慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).

2.中华医学会血液学分会.中国血液学杂志.2011;32(6):426-4322013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗后调整

强调了疗效不佳时应及时更换二代TKI治疗反应评估治疗方案调整2013年版指南1最佳治疗反应继续400mg/天伊马替尼次佳治疗反应1.评价患者依从性2.评价药物相互作用3.BCR-ABL激酶突变分析1.更换二代TKI2.继续400mg/天伊马替尼治疗失败1.评价患者依从性2.评价药物相互作用3.BCR-ABL激酶突变分析1.更换二代TKI2.SCT评估3.临床试验不耐受1.更换二代TKI2.SCT评估3.临床试验2011年版指南2治疗有效继续400mg/天伊马替尼治疗治疗失败1.评价患者依从性2.评价药物相互作用3.BCR-ABL激酶突变分析1.更换二代TKI2.SCT评估3.临床试验5/8/202438慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TK