致动脉粥样硬化性脂蛋白与剩留心血管风险

致动脉粥样硬化性脂蛋白与剩留心血管风险2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)立场报告：

全球血脂异常管理建议第2页,共67页，2024年2月25日，星期天2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)立场报告：

全球血脂异常管理建议LDL：主要的致动脉粥样硬化性脂蛋白VLDL：同样具有致动脉粥样硬化性的脂蛋白LDL-C：传统的临床干预主要靶点非HDL-C：临床干预的恰当靶点非HDL=LDL+VLDLExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers.AnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:Globalrecommendationsforthemanagementofdyslipidemia-Fullreport.JClinLipidol,2014,8(1):29-60.第3页,共67页，2024年2月25日，星期天为什么非HDL-C较LDL-C具有更强的风险预测作用？NCEPATPIIINationalCholesterolEducationPanel.ThirdreportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII):finalreport.Circulation,2002,106:3143–421.IDLVLDLLDLHDLCM非HDL非HDL-C=TC-HDL-C同时包含LDL-C和其他致动脉粥样硬化性胆固醇第4页,共67页，2024年2月25日，星期天研究显示，预测冠心病风险Non-HDL-C优于LDL-CCHD相对风险在同一Non-HDL-C水平，LDL-C和冠心病风险无相关性相反，在每一LDL-C水平，Non-HDL-C水平与CHD风险强相关Non-HDL-C较LDL-C预测冠心病风险的能力更强使用Framingham心脏研究的患者数据（2,693例男性，3,101例女性），这些患者基线时均无冠心病（CHD），评估不同LDL-C和non-HDL-C水平时的CHD风险。LiuJ,SemposCT,DonahueRP,etal.Non-high-densitylipoproteinandvery-low-densitylipoproteincholesterolandtheirriskpredictivevaluesincoronaryheartdisease.AmJCardiol,2006,98(10):1363-8.第5页,共67页，2024年2月25日，星期天每1%的非HDL-C下降伴随着约1%的CHD相对风险下降荟萃分析RobinsonJG,WangS,SmithBJ,JacobsonTA.Meta-analysisoftherelationshipbetweennon-high-densitylipoproteincholesterolreductionandcoronaryheartdiseaserisk.JAmCollCardiol,2009,53(4):316-22.非HDL-C降低(%)CHD相对风险降低(%)荟萃分析第6页,共67页，2024年2月25日，星期天非HDL-C与主要心血管事件的关联较LDL-C更强荟萃分析BoekholdtSM,ArsenaultBJ,MoraSetal,AssociationofLDLcholesterol,non-HDLcholesterol,andapolipoproteinBlevelswithriskofcardiovasculareventsamongpatientstreatedwithstatins:ameta-analysis.JAMA,2012,28;307(12):1302-9.共纳入8项大型RCT研究中的38153名他汀治疗患者数据每1标准差升高对比最低四分位组风险升高p<0.05第7页,共67页，2024年2月25日，星期天致动脉动脉粥样硬化性脂蛋白与残粒胆固醇第8页,共67页，2024年2月25日，星期天残粒胆固醇（ResidualCholesterol,RC）

的概念与临床意义荟萃分析VarboA,BennM,NordestgaardBG,etal.Remnantcholesterolasacauseofischemicheartdisease:Evidence,definition,measurement,atherogenicity,highriskpatients,andpresentandfuturetreatment.PharmacolTher,2014,141(3):358-67残粒胆固醇定义残粒胆固醇：富含甘油三酯脂蛋白（TGrichlipoprotein,TRL，包括CM，VLDL和IDL）残粒（remnant）中的胆固醇成分。残粒胆固醇计算方法：RC=TC−HDL-C−LDL-C非HDL-C第9页,共67页，2024年2月25日，星期天遗传学方法证实残粒胆固醇是缺血性心脏病的致病性危险因素荟萃分析VarboA,BennM,Tybjærg-HansenA,etal.Remnantcholesterolasacausalriskfactorforischemicheartdisease.JAmCollCardiol,2013,61(4):427-36.哥本哈根心脏研究&缺血性心肌病研究&总人群研究遗传性的残粒胆固醇浓度升高1mmol/LIHD风险180%（观察性的残粒胆固醇升高1mmol/L,IHD风险升高40%）共纳入73513名患者，11984个IHD病例第10页,共67页，2024年2月25日，星期天非空腹高TG和残粒胆固醇是心梗的致病性危险因素荟萃分析JørgensenAB,Frikke-SchmidtR,WestAS,etal.Geneticallyelevatednon-fastingtriglyceridesandcalculatedremnantcholesterolascausalriskfactorsformyocardialinfarction.EurHeartJ,2013,34(24):1826-33.哥本哈根心脏研究&缺血性心肌病研究&总人群研究基因性的TG浓度或残粒胆固醇浓度升高1倍心梗风险分别

94%和123%共纳入5705个心梗病例，54408名对照第11页,共67页，2024年2月25日，星期天非空腹残粒胆固醇升高可以导致伴有低度炎症反应的缺血性心脏病荟萃分析VarboA,BennM,Tybjærg-HansenA,,etal.Elevatedremnantcholesterolcausesbothlow-gradeinflammationandischemicheartdisease,whereaselevatedlow-densitylipoproteincholesterolcausesischemicheartdiseasewithoutinflammation..Circulation,2013,128(12):1298-309哥本哈根心脏研究&缺血性心肌病研究&总人群研究残粒胆固醇每增加1mmol/L共纳入60608例患者，10668个IHD病例IHD风险2.3倍第12页,共67页，2024年2月25日，星期天遗传学方法显示，残粒胆固醇与低级别炎症和IHD均相关，而LDL-C仅与IHD相关荟萃分析VarboA,BennM,Tybjærg-HansenA,,etal.Elevatedremnantcholesterolcausesbothlow-gradeinflammationandischemicheartdisease,whereaselevatedlow-densitylipoproteincholesterolcausesischemicheartdiseasewithoutinflammation..Circulation,2013,128(12):1298-309.哥本哈根心脏研究&缺血性心肌病研究&总人群研究残粒胆固醇与低级别炎症和IHD均相关LDL-C仅与IHD相关第13页,共67页，2024年2月25日，星期天残粒胆固醇与甘油三酯呈线性相关荟萃分析VarboA,BennM,NordestgaardBG,etal.Remnantcholesterolasacauseofischemicheartdisease:Evidence,definition,measurement,atherogenicity,highriskpatients,andpresentandfuturetreatment.PharmacolTher,2014,141(3):358-67Varbo等研究TG水平(mmol/L)患者数14,90628,04110,7223,8261,418982残粒胆固醇与TG相关性：r2=0.96第14页,共67页，2024年2月25日，星期天甘油三酯与心血管剩留风险第15页,共67页，2024年2月25日，星期天APOC3功能失活突变与血清TG水平及心血管疾病风险-

2014年6月18号同时在线发表于NEJM的两篇论文荟萃分析NEJM新英格兰医学杂志第16页,共67页，2024年2月25日，星期天Loss-of-FunctionMutationsinAPOC3andRiskofIschemicVascularDisease荟萃分析研究背景LDL-C是研发用于预防心血管疾病的调脂药物的主要靶点然而，即使在LDL-C已经显著降低的患者中，仍持续存在剩留心血管风险近期采用孟德尔随机化方法进行的遗传学研究显示，非空腹TG升高与缺血性心血管疾病风险升高具有因果关系，并不依赖于HDL-C水平血浆TG水平是富含TG脂蛋白（TRL）的marker，包括VLDL、IDL和非空腹状态下的乳糜微粒及其残粒APOC3是TRL的组成成分，可通过抑制脂蛋白脂酶对TRL的降解、减少肝脏对TRL残粒的摄取而升高血浆TG水平研究发现APOC3基因功能缺失突变与TG和残粒胆固醇水平显著下降相关，并与冠脉钙化积分下降相关因此，APOC3可作为潜在的降低心血管剩留风险的新靶点JørgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第17页,共67页，2024年2月25日，星期天Loss-of-FunctionMutationsinAPOC3andRiskofIschemicVascularDisease荟萃分析研究方法2项类似的前瞻性研究中的人群，哥本哈根心脏研究（CCHS）和哥本哈根总人群研究(CGPS)共纳入75725名受试者，随访时间中位数34年，10797例发生缺血性血管疾病，其中7557例发生缺血性心脏病所有受试者均有DNA样本，超过98%有血脂数值缺血性血管疾病(IVD)包括缺血性心脏病(IHD)或缺血性脑血管疾病评估非空腹TG与缺血性血管疾病或心脏病风险之间的相关性对CCHS中10333例受试者APOC3编码区进行测序，分析突变情况，在CGPS研究人群中进行突变基因型检测，找出相应的突变基因携带者本研究由欧盟及其他机构资助JørgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第18页,共67页，2024年2月25日，星期天非空腹TG水平越低，IVD/IHD风险越低荟萃分析研究结果-TG与IVD/IHD的相关性JørgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第19页,共67页，2024年2月25日，星期天携带APOC3突变基因杂合子人群，

非空腹TG水平显著下降荟萃分析研究结果-APOC3基因型与非空腹TG水平与非携带者相比，APOC3罕见的功能缺失突变基因杂合子携带者非空腹TG水平下降44%，HDL-C水平升高24%JørgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第20页,共67页，2024年2月25日，星期天携带APOC3突变基因杂合子人群，

IVD/IHD风险降低荟萃分析研究结果-APOC3基因型与IVD/IHD相关性非携带者所有杂合子所有杂合子非携带者JørgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.第21页,共67页，2024年2月25日，星期天基因突变所致低TG人群，IVD/IHD风险降低荟萃分析研究结果-APOC3基因突变所致低TG与IVD/IHDJørgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,

etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemicvasculardisease.NEnglJMed,2014,371(1):32-41.与非携带者相比，APOC3罕见的功能缺失突变基因杂合子携带所致低TG人群，IVD风险下降23%，IHD风险下降26%第22页,共67页，2024年2月25日，星期天研究结论该研究发现3种APOC3的功能缺失突变与显著的非空腹TG降低相关在一般人群中，这些突变也相应地与缺血性血管疾病和心脏病风险降低相关12第23页,共67页，2024年2月25日，星期天Loss-of-functionmutationsinAPOC3,

triglycerides,andcoronarydisease荟萃分析研究背景流行病学研究发现，血浆TG水平与冠心病风险相关，而遗传因素对TG水平的影响超过50%全基因组研究发现，超过150个基因位点的DNA序列突变与血脂水平相关，并提示血浆富含TG的脂蛋白（TRL）水平直接影响冠心病的风险2个问题亟待回答：人群中，罕见的DNA序列尤其是蛋白质编码区的突变，会对血浆TG水平和冠心病风险造成多大影响？是否有某种基因突变可能降低TG水平并降低冠心病风险？TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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al.

Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第24页,共67页，2024年2月25日，星期天Loss-of-functionmutationsinAPOC3,

triglycerides,andcoronarydisease荟萃分析研究方法该研究是美国国家心、肺和血液研究所外显子组测序项目的一部分，由TG和HDL工作组设计对美国3734名受试者（2082名欧洲血统，1652名非洲血统）进行外显子测序，识别突变，检验突变与血浆TG水平的相关性，并研究该突变是否与临床冠心病风险相关研究对象来自于7项人群队列研究和早发心梗研究在种族特异性和多种族模型中使用线性回归法检验血浆TG水平与识别出的DNA序列突变之间的相关性结局变量是TG水平的自然对数，主要的自变量是突变等位基因的拷贝数。TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第25页,共67页，2024年2月25日，星期天Loss-of-functionmutationsinAPOC3,

triglycerides,andcoronarydisease荟萃分析研究方法(续)初步研究发现与TG水平相关性最强的基因突变是编码载脂蛋白C3(APOC3)的基因进而在41671名受试者中复核了该突变与TG水平的相关性在Framingham心脏研究子代队列的受试者中检验3238名受试者的APOC3水平与冠心病发病率之间的相关性在血管造影证实的冠心病患者中，评估血浆APOC3水平与总死亡和心血管死亡之间的相关性TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第26页,共67页，2024年2月25日，星期天Loss-of-functionmutationsinAPOC3,

triglycerides,andcoronarydisease荟萃分析研究结果获得了18666个基因的256,143个外显子区的序列数据与低TG相关性最强的一组罕见基因突变（4种突变）编码的是APOC3这些APOC3基因突变多为功能缺失突变，在研究人群中的发生率约为1/150进一步在41471名受试者中复核的结果显示，与非携带者相比，APOC3功能缺失突变基因携带者的血浆TG水平下降39%TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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al.

Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第27页,共67页，2024年2月25日，星期天APOC3罕见突变与TG水平降低相关荟萃分析研究结果TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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al.

Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.4种基因突变分别为：无义突变(R19X)和2种剪切点突变(IVS2+1G→AandIVS3+1G→T)以及错义突变(A43T)非携带者的平均水平和前一篇论文中的APOC3突变位点一致第28页,共67页，2024年2月25日，星期天与非携带者相比，携带APOC3突变基因的血浆TG水平降低39%，HDL-C升高22%荟萃分析研究结果TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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al.

Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.第29页,共67页，2024年2月25日，星期天与非携带者相比，APOC3功能缺失突变携带者的冠心病风险降低了40%荟萃分析研究结果TGandHDLWorkingGroupoftheExomeSequencingProject,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,CrosbyJ,PelosoGM,

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al.

Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.

NEnglJMed,2014,371(1):22-31.110,970名研究受试者中，34002名冠心病，76968名对照，其中498名是至少携带一种APOC3突变基因的杂合子与非携带者相比，APOC3功能缺失突变携带者的冠心病风险降低了40%（OR0.60，95%CI:0.47-0.75）Framingham心脏研究的人群中发现，APOC3功能缺失突变基因携带者的APOC3水平较非携带者降低46%第30页,共67页，2024年2月25日，星期天研究结论研究发现APOC3的罕见DNA序列变异与终生的血浆TG和APOC3水平下降相关，且这些突变可产生冠心病保护作用和研究发现编码PCSK9基因的功能缺失突变会引起LDL-C降低和冠心病风险降低，进而促使PCSK9单抗的研发一样，本研究进一步提示自然发生的功能缺失突变在指导治疗靶点选择方面的作用12第31页,共67页，2024年2月25日，星期天富含TG脂蛋白可直接致ASMillerM,StoneNJ,BallantyneC,etal.Triglyceridesandcardiovasculardisease:ascientificstatementfromtheAmericanHeartAssociation.Circulation,2011,123(20):2292-333.第32页,共67页，2024年2月25日，星期天富含TG脂蛋白可间接致ASMillerM,StoneNJ,BallantyneC,etal.Triglyceridesandcardiovasculardisease:ascientificstatementfromtheAmericanHeartAssociation.Circulation,2011,123(20):2292-333.第33页,共67页，2024年2月25日，星期天大量他汀单药治疗的2型糖尿病患者TG和HDL-C未达标他汀单药治疗的糖尿病患者血脂未达标情况在使用他汀治疗的2型糖尿病患者中，仍有超过40%患者血脂指标未达标使用他汀治疗的2型糖尿病患者血脂未达标比例

FeherM,GreenerM,MunroN.Persistenthypertriglyceridemiainstatin-treatedpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesMetabSyndrObes,2013,6:11-5.第34页,共67页，2024年2月25日，星期天即使高剂量他汀强化治疗已经使LDL-C达标，但仍有较高的心血管风险PROVEITTIMI-22，IDEAL，TNT研究1.CannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1495-15042.PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-24453.LaRosaJCetalNEnglJMed2005;352:1425-1435发生主要CVD事件的患者百分比%2.51.62.72.02.62.0LDL-C(mmol/L)第35页,共67页，2024年2月25日，星期天高TG与心血管死亡风险显著相关61项前瞻性研究荟萃分析及系统综述LiuJ,ZengFF,LiuZM,etal.Effectsofbloodtriglyceridesoncardiovascularandall-causemortality:asystematicreviewandmeta-analysisof61prospectivestudies.LipidsHealthDis,2013,12(1):159.TG水平每升高1mmol/L，CVD死亡风险13%第36页,共67页，2024年2月25日，星期天非空腹TG水平与缺血性心脏病风险显著相关非空腹TG与缺血性心脏病风险研究NordestgaardBG,BennM,SchnohrP,etal.Nonfastingtriglyceridesandriskofmyocardialinfarction,ischemicheartdisease,anddeathinmenandwomen.JAMA,2007,298(3):299-308.TG水平(mmol/L)病例数事件数经年龄校正后的缺血性心脏病风险比女性男性p<0.001p<0.001第37页,共67页，2024年2月25日，星期天在LDL-C不高的人群中，高TG与冠心病风险显著相关中国多省份15年随访队列研究LiuJ,WangW,WangM,etal.Impactofdiabetes,hightriglyceridesandlowHDLcholesterolonriskforischemiccardiovasculardiseasevariesbyLDLcholesterollevel:a15-yearfollow-upoftheChineseMulti-provincialCohortStudy.DiabetesResClinPract,2012,96(2):217-24.当LDL-C<3.4mmol/L时，TG≥1.7mmol/L对比TG<1.7mmol/LCHD风险74%第38页,共67页，2024年2月25日，星期天高TG和低HDL-C的糖尿病患者的心血管风险显著高于其他患者ACCORD研究他汀+安慰剂组患者LDL-C=2.06mmol/L+70%*主要心血管事件定义为心血管疾病死亡，非致死性心肌梗塞及非致死性中风(主要治疗指标)平均随访5年，主要心血管事件的发生率（%）05101520TG≥2.3mmol/L和HDL-C≤0.88mmol/L（n=456）所有其他患者（n=2,284）10.117.3ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.第39页,共67页，2024年2月25日，星期天减少心血管剩留风险的治疗方案第40页,共67页，2024年2月25日，星期天减少心血管剩留风险的现有治疗方案高心血管风险患者使用他汀保持理想的LDL-C水平进一步降低LDL-C大剂量他汀治疗改善TG和HDL-C他汀+烟酸他汀+贝特类第41页,共67页，2024年2月25日，星期天减少心血管剩留风险的治疗方案：强化他汀治疗高心血管风险患者使用他汀保持理想的LDL-C水平进一步降低LDL-C大剂量他汀治疗改善TG和HDL-C他汀+烟酸他汀+贝特类第42页,共67页，2024年2月25日，星期天患者的比例(%)5.3%7.2%5.8%8.1%p<0.001p<0.001他汀强化治疗进一步降低心血管风险程度有限，且不良事件发生率明显增加TNT研究：强化他汀作用及不良反应主要心血管事件(%)*主要心血管事件定义为冠心病死亡，非致死性非操纵相关性心梗，心脏骤停后复苏或中风10mg80mg051010.9%8.7%仅减少2.2%绝对危险80%相对剩留风险低剂量和高剂量阿托伐他汀对主要心血管事件的作用*(总研究人群)治疗相关不良事件和由于治疗相关不良事件停止研究的发生率阿托伐他汀10mg

(n=5,006)阿托伐他汀80mg(n=4,995)LaRosaJC,GrundySM,WatersDD,etal.Intensivelipidloweringwithatorvastatininpatientswithstablecoronarydisease.NEnglJMed,2005,352(14):1425-35.第43页,共67页，2024年2月25日，星期天仅使用他汀无法解决高TG带来的心血管风险CARE和LIPID研究N=13,173尽管使用他汀可以降低心血管风险，但当TG水平升高时，其心血管事件风险仍会显著升高。SacksFM,TonkinAM,ShepherdJ,etal.Effectofpravastatinoncoronarydiseaseeventsinsubgroupsdefinedbycoronaryriskfactors:theProspectivePravastatinPoolingProject.Circulation,2000,102(16):1893-900.<1.11.1-1.41.4-1.81.8-2.3>2.3第44页,共67页，2024年2月25日，星期天高心血管风险患者使用他汀保持理想的LDL-C水平进一步降低LDL-C大剂量他汀治疗改善TG和HDL-C他汀+烟酸减少心血管剩留风险的治疗方案：他汀联合烟酸第45页,共67页，2024年2月25日，星期天烟酸确实可以改善血脂水平，但是否能达到预期的心血管风险的减少？AIM-HIGH研究AIM-HIGHInvestigators,BodenWE,ProbstfieldJL,etal.NiacininpatientswithlowHDLcholesterollevelsreceivingintensivestatintherapy.

NEnglJMed,2011,365(24):2255-67.治疗2年后，自基线改变(%)基线水平：LDL-C=1.91mmol/L,HDL-C=0.91mmol/L,TG=1.85mmol/L第46页,共67页，2024年2月25日，星期天对于LDL-C达标的低HDL-C患者，他汀联合烟酸治疗并未显示出获益*第一次心血管风险事件发生,同时记录需要再住院的不稳定型心绞痛,血运重建与PCI或冠状动脉移植术平均随访3年事件率(%)AIMHIGH研究：主要终点*结果血脂基线(mmol/L)LDL-CHDL-CTG他汀+安慰剂1.860.91.84他汀+烟酸1.880.91.89p=0.80(NS)AIM-HIGHInvestigators,BodenWE,ProbstfieldJL,etal.NiacininpatientswithlowHDLcholesterollevelsreceivingintensivestatintherapy.

NEnglJMed,2011,365(24):2255-67.第47页,共67页，2024年2月25日，星期天对于经他汀治疗LDL-C已达标的患者，联合烟酸治疗并未显示出获益*主要心血管事件定义为任一匹配项目：非致命MI或冠心病死亡、非致命或致命脑卒中、冠心病或非冠状动脉手术或血管成形术（包括截肢）平均随访4年事件率(%)HPS2THRIVE研究：主要终点*结论p=0.29(NS)血脂基线(mmol/L)LDL-CHDL-CTG1.641.141.43PresentedattheACC2013,JaneArmitage代表HPS2-THRIVE研究协作组第48页,共67页，2024年2月25日，星期天他汀联合烟酸治疗与他汀单药治疗相比，

显著地增加严重不良事件的发生率HPS2THRIVE研究：联用组对比单用组HPS2-THRIVECollaborativeGroup.HPS2-THRIVErandomizedplacebo-controlledtrialin25673high-riskpatientsofERniacin/laropiprant:trialdesign,pre-specifiedmuscleandliveroutcomes,andreasonsforstoppingstudytreatment.EurHeartJ,2013,34(17):1279-91.联用组：辛伐他汀40mg+缓释烟酸2g/拉罗皮兰40mg单用组：辛伐他汀40mg+安慰剂第49页,共67页，2024年2月25日，星期天高心血管风险患者使用他汀保持理想的LDL-C水平进一步降低LDL-C大剂量他汀治疗改善TG和HDL-C他汀+贝特类减少心血管剩留风险的治疗方案：他汀联合贝特类第50页,共67页，2024年2月25日，星期天贝特类能有效地降低TG，升高HDL-C贝特类对TG与HDL-C的疗效LDL-CHDL-CTG贝特类20%5-20%25-50%1.中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.血脂相关性心血管剩留风险控制的中国专家共识.中华心血管病杂志,2012,40(7):547-5532.CatapanoAL,ReinerZ,DeBackerG,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanAtherosclerosisSociety(EAS).Atherosclerosis,2011,217(1):3-46.2011ESC/EAS血脂指南：贝特类药物是严重高TG血症的一线药物第51页,共67页，2024年2月25日，星期天Farnier等研究-非HDL-C达标率患者非HDL-C达标率%291名患者进入随机化，药物治疗12周非诺贝特联合他汀治疗比单用他汀能够更好地使患者的非HDL-C达标*†*：与他汀单用组相比p=0.001†：与他汀单用组相比p<0.05FarnierM,SteinmetzA,RetterstølK,etal.Fixed-dosecombinationfenofibrate/pravastatin160/40mgversussimvastatin20mgmonotherapyinadultswithtype2diabetesandmixedhyperlipidemiauncontrolledwithsimvastatin20mg:adouble-blind,randomizedcomparativestudy.ClinTher,2011,33(1):1-12第52页,共67页，2024年2月25日，星期天Roth等研究*-非HDL-C达标率患者非HDL-C达标率%*：

瑞舒伐他汀剂量5-20mg/d，非诺贝特酸剂量145mg/d（生物等效于非诺贝特200mg）在中高风险患者中，非诺贝特酸联合他汀治疗比单用他汀能够更好地使非HDL-C达标RothEM,RosensonRS,JonesPH,etal.Attainmentofgoal/desirablelipidlevelsinpatientswithmixeddyslipidemiaafter12weeksoftreatmentwithfenofibricacidandrosuvastatincombinationtherapy:apooledanalysisofcontrolledstudies.JClinLipidol,2012,6(6):534-44.p=0.006p=0.016第53页,共67页，2024年2月25日，星期天他汀联用非诺贝特比他汀单药更好地改善餐后TG和ApoB水平辛伐他汀20-40mg(n=73)辛伐他汀20-40mg+非诺贝特160mg(n=66)小时TG水平(mg/dl)0 5 10350300250200150100500小时ApoB48(ug/ml)0 5 10350300250200150100500ACCORD研究Reyes-SofferG,NgaiCI,LovatoL,etal.EffectofcombinationtherapywithfenofibrateandsimvastatinonpostprandiallipemiaintheACCORDlipidtrial.DiabetesCare,2013,36:422–28.第54页,共67页，2024年2月25日，星期天12周治疗后达到理想血脂水平患者的比例在他汀基础上加用非诺贝特酸，可以非常显著地提升达到理想血脂目标的患者比例事后分析：2型糖尿病患者达到理想血脂水平的比例随机入组2715名混合型血脂异常患者LDL-C≥3.4mmol/LTG≥1.7mmol/LHDL-C<1.0mmol/L(男性)HDL-C<1.3mmol/L(女性)7倍JonesPH,DavidsonMH,GoldbergAC,etal.Efficacyandsafetyoffenofibricacidincombinationwithastatininpatientswithmixeddyslipidemia:Pooledanalysisofthreephase3,12-weekrandomized,controlledstudies.JClinLipidol,2009,3:125-137.*非诺贝特酸是非诺贝特在体内代谢的活性产物。非诺贝特酸145mg与非诺贝特200mg生物等效第55页,共67页，2024年2月25日，星期天非诺贝特联用他汀可以更好地改善LDL颗粒亚型基线12周后基线12周后辛伐他汀20mg/d辛伐他汀20mg/d+非诺贝特160mg/d*:联用组与单药组比较p<0.001**SAFARI研究GrundySM,VegaGL,YuanZ,etal.Effectivenessandtolerabilityofsimvastatinplusfenofibrateforcombinedhyperlipidemia(theSAFARItrial).AmJCardiol.2005,95(4):462-468.第56页,共67页，2024年2月25日，星期天非诺贝特联合他汀治疗高TG/低HDL-C的患者，可以显著地降低心血管风险ACCORD研究：亚组分析TG≥2.3mmol/LHDL-C≤0.88mmol/L治疗5年预防1例事件的需治疗人数（NNT）=2031%相对风险*:p<0.05*ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.随访5年，主要心血管事件发生率(%l)第57页,共67页，2024年2月25日，星期天力平之®

-他汀联用IV期临床研究（本研究由雅培公司赞助开展）第58页,共67页，2024年2月25日，星期天力平之®

-他汀联用IV期临床研究试验类型：开放、多中心、干预性IV期临床试验试验目的：评价非诺贝特-他汀联合治疗在中国血脂异常患者中的疗效和安全性研究类型及目的第59页,共67页，2024年2月25日，星期天力平之®

-他汀联用IV期临床研究研究对象：使用他汀治疗超过2个月后，TG≥1.7mmol/L的冠心病患者或冠心病等危症患者研究方法：在他汀基础上加用力平之®（非诺贝特）200mgqd，观察治疗8周前后血脂指标、肝肾功能、肌酶和hsCRP指标变化入组人数：500人研究中心：28个主要研究者：中南大学湘雅二医院赵水平教授方案简介第60页,共67页，2024年2月25日，星期天力平之®

-他汀联用IV期临床研究主要疗效评价指标：8周联合治疗前后TG下降的百分比次要疗效评价指标：治疗前和治疗4周和8周后TG、TC，LDL-C，HDL-C，非HDL-C，apoA1，apoB和apoB/apoA1的改变值以及治疗前和治疗8周后hsCRP的改变值。根据患者性别（男性和女性），基线TG和HDL-C水平，糖尿病史和他汀类药物种类进行亚组分析观察指标：疗效评价指标第61页,共67页，2024年2月25日，星期天力平之®

-他汀联用IV期临床研究不良事件/严重不良事件的发生率；治疗前后CK、ALT、AST、BUN和Cr的改变；有临床意义的异常（ALT或者AST＞3ULN，或CK＞10ULN或BUN＞1.5ULN，或Cr＞1.5ULN）观察指标：安全性指标第62页,共67页，2024年2月25日，星期天力平